Прочие ингредиенты: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Прочие ингредиенты: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Прочие ингредиенты: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Прочие ингредиенты: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Прочие ингредиенты: натрия гидроксид, вода для инъекций.

№  UA/6058/01/01 от 27.04.2017По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Флуороурацил (5-фторурацил) — противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Как антагонист пиримидина нарушает синтез ДНК и таким образом ингибирует деление клеток. Сам по себе флуороурацил не обладает антинеопластической активностью, его противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментной трансформации флуороурацила в фосфорилированные формы — 5-фторуридин и 5-фтордезоксиуридин.
Фармакокинетика. Наблюдается значительная межиндивидуальная и индивидуальная вариабельность показателей абсорбции флуороурацила из ЖКТ после перорального приема. Флуороурацил также подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень. Биодоступность флуороурацила составляет 0–80%.
Возможно только в/в и в/а введение флуороурацила. После в/в введения флуороурацил распределяется в организме, особенно в быстропролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка ЖКТ и новообразования. Флуороурацил проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. Объем распределения флуороурацила составляет 0,12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 10%.
Метаболизм флуороурацила осуществляется в печени и аналогичен метаболизму урацила. Происходит быстрая ферментная трансформация флуороурацила в активный метаболит дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно больше периода полувыведения флуороурацила. При метаболизации также образуются нетоксические соединения — диоксид углерода и мочевина.
Средний период полувыведения флуороурацила из плазмы крови составляет 10–20 мин и зависит от дозы. Через 3 ч после в/в введения неизмененный флуороурацил в плазме крови не определяется.
Флуороурацил выводится преимущественно через легкие в виде диоксида углерода (60–80%). Также флуороурацил выводится через почки в виде неизмененного исходного соединения (7–20%), приблизительно 90% на протяжении первого часа. Почечный клиренс флуороурацила составляет приблизительно 170–180 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек флуороурацил выводится медленнее.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение рака молочной железы и колоректального рака (в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами).
Лечение рака желудка, головы и шеи, поджелудочной железы.

ПРИМЕНЕНИЕ:

доза и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется 5-Фторурацил «Эбеве» в виде монотерапии или сочетанно с другими видами лечения.
Начинать лечение 5-Фторурацилом «Эбеве» необходимо в условиях стационара. Общая суточная доза для взрослых не должна превышать 1 г.
Обычно дозу для взрослых определяют из расчета на 1 кг реальной массы тела пациента, однако больным со значительным ожирением, отеками, асцитом и другими формами аномальной задержки жидкости в организме дозу определяют из расчета на 1 кг идеальной массы тела.
5-Фторурацил «Эбеве» вводят путем в/в инъекций, в/в инфузии или в/а инфузии.
Ниже приведены ориентировочные рекомендации относительно дозирования препарата.
Лечение колоректального рака
Во время начального курса терапии препарат можно вводить путем инфузий или инъекций. Введение посредством инфузии предпочтительнее, поскольку при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов.
В/в инфузии. Суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м² поверхности тела), но не более 1 г на инфузию, разводят 300–500 мл 5% р-ра глюкозы или 0,9% р-ра натрия хлорида. Р-р для инфузий вводят в/в на протяжении 4 ч. В следующие дни препарат вводят в той же дозе, пока не проявятся токсические эффекты или общая доза не достигнет 12–15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г флуороурацила по 1 г/сут (максимальная суточная доза). При появлении побочных эффектов со стороны системы кроветворения или ЖКТ следующее введение препарата откладывают до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсических эффектов. Альтернативно 5-Фторурацил «Эбеве» можно вводить путем непрерывной 24-часовой инфузии.
В/в инъекции. По 12 мг/кг массы тела (480 мг/м² поверхности тела) вводят путем ежедневных в/в инъекций на протяжении 3 дней. При отсутствии признаков токсических эффектов можно продолжать вводить препарат в дозе 6 мг/кг массы тела (240 мг/м² поверхности тела) в 5-, 7-й и 9-й день курса.
Для поддерживающей терапии препарат вводят в дозе 5–10 мг/кг массы тела (200–400 мг/м² поверхности тела) 1 раз в неделю.
При появлении побочных эффектов следующее введение препарата откладывают до исчезновения токсических эффектов.
Лечение рака молочной железы
Для лечения рака молочной железы 5-Фторурацил «Эбеве» применяют сочетанно с другими химиопрепаратами, например метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом.
При таких схемах лечения 5-Фторурацил «Эбеве» вводят в/в по 10–15 мг/кг массы тела (400–600 мг/м² поверхности тела) в 1-й и 8-й день курса продолжительностью 28 дней.
5-Фторурацил «Эбеве» также можно вводить путем непрерывной 24-часовой в/в инфузии, при этом обычная доза составляет 8,25 мг/кг массы тела (350 мг/м² поверхности тела).
Другие способы введения
В/а инфузии. Суточную дозу 5–7,5 мг/кг массы тела (200–300 мг/м² поверхности тела) вводят путем непрерывной 24-часовой в/а инфузии. В некоторых случаях могут применяться региональные в/а инфузии для лечения первичных опухолей или метастазов.
Особые популяции пациентов
Снижение дозы рекомендуется в случае кахексии, серьезных хирургических вмешательств в предыдущие 30 дней, нарушении функции костного мозга, а также при наличии нарушений функции печени или почек.
Нет необходимости в коррекции дозы при лечении больных пожилого возраста.
Инструкции для персонала
Набирать р-р из флакона/ампулы необходимо непосредственно перед использованием.
Если в результате охлаждения в препарате образовался осадок, его растворяют путем нагревания до 60 °C и интенсивного встряхивания. Перед использованием препарат охлаждают до температуры тела.
Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с 5-Фторурацилом «Эбеве» необходимо соблюдать правила безопасности: пользоваться защитной одеждой (халатом, шапочкой, маской, очками и одноразовыми перчатками), при возможности работать в специально отведенном для этих целей помещении.
Необходимо избегать попадания р-ров флуороурацила на кожу и слизистые оболочки. Если это произошло, их тщательно промывают водой с мылом. При попадании р-ра флуороурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды.
Беременные к работе с препаратом не допускаются.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к флуороурацилу; угнетение функции костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами; значительные отклонения количества форменных элементов в крови; кровотечения; стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта и ЖКТ; тяжелая диарея; выраженные нарушения функции печени и/или почек; тяжелые инфекционные заболевания; выраженная кахексия; уровень билирубина в плазме крови >85 мкмоль/л. В период лечения флуороурацилом необходимо избегать активной вакцинации.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Инфекции и инвазии
Нечастые (>0,1%, но <1%) — лихорадка.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Очень частые (>10%) — лейкопения и тромбоцитопения. Необходимо соблюдать описанные ниже профилактические меры.
Частые (>1%, но <10%) — агранулоцитоз, анемия, угнетение функции костного мозга.
Со стороны иммунной системы
Нечастые (>0,1%, но <1%) — аллергические реакции.
Метаболические расстройства
Единичные (<0,01%). Риск развития тяжелых и продолжительных побочных реакций вскоре после начала лечения флуороурацилом наиболее высок у пациентов с низкими уровнями активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (по любой причине, в частности, вследствие приема ингибиторов ДПД типа энилурацила или противовирусного препарата соривидина). Рекомендуется контролировать активность ДПД в начале лечения.
Со стороны нервной системы
Частые (>1%, но <10%). Возможен преходящий обратимый церебральный синдром, при котором наблюдаются атаксия, спутанность сознания и экстрапирамидные двигательные и кортикальные расстройства. Обычно указанные явления исчезают после отмены препарата.
Нечастые (>0,1%, но <1%) — сонливость.
Единичные (<0,01%). Сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии, обратимой при немедленной отмене флуороурацила. Риск развития лейкоэнцефалопатии выше у пациентов с дефицитом ДГП. Для диагностики лейкоэнцефалопатии целесообразно применять метод диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии. При комбинированной химиотерапии (в частности флуороурацилом сочетанно с митомицином С или цисплатином) отмечались случаи ишемического инсульта.
Офтальмологические расстройства
Редкие (>0,01%, но <0,1%) — конъюнктивит, чрезмерное слезоотделение, дакриостеноз, нарушение зрения, фотофобия, неврит зрительного нерва.
Со стороны сердца
Нечастые (>0,1%, но <1%) — боль в груди, ишемия, изменения на ЭКГ, дисфункция левого желудочка.
Редкие (>0,01%, но <0,1%) — инфаркт миокарда.
Единичные (<0,01%) — кардиогенный шок.
Сосудистые расстройства
Нечастые (>0,1%, но <1%) — носовые кровотечения, артериальная гипотензия, тромбофлебит.
Со стороны ЖКТ
Очень частые (>10%) — воспаление слизистых оболочек (в частности стоматит, эзофагит, фарингит, проктит).
Частые (>1%, но <10%) — диарея, тошнота, рвота, анорексия.
Нечастые (>0,1%, но <1%) — язвы ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения.
Единичные (<0,01%) — повреждение клеток печени, некроз печени с летальным исходом.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Частые (>1%, но <10%) — обратимая алопеция.
Нечастые (>0,1%, но <1%) — дерматит, изменения кожи (в частности сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, сыпь, зуд, фоточувствительность, кожно-аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос около вен, изменения ногтей, выпадение ногтей). Редким осложнением при болюсном введении высоких доз препарата и при продолжительных непрерывных его инфузиях является синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Нечастые (>0,1%, но <1%) — некроз носовых костей.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечастые (>0,1%, но <1%) — почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы
Нечастые (>0,1%, но <1%) — нарушение сперматогенеза и овуляции.
Эффекты общего характера и местные реакции
Нечастые (>0,1%, но <1%) — повышенная утомляемость.
Изменения лабораторных показателей
Единичные (<0,01%). Отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении флуороурацила и варфарина.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

эффекты при монотерапии флуороурацилом в период беременности изучены недостаточно. При лечении флуороурацилом сочетанно с другими цитотоксическими препаратами и лучевой терапией были отмечены как случаи рождения детей с пороками развития, так и случаи рождения здоровых детей, несмотря на применение флуороурацила в І триместр беременности.
Исследования на разных видах животных показали, что флуороурацил является тератогенным и фетотоксическим средством, а также неблагоприятно влияет на фертильность.
5-Фторурацил «Эбеве» не рекомендуется назначать в период беременности, особенно в І триместр. В каждом отдельном случае необходимо тщательно взвешивать ожидаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли флуороурацил с грудным молоком. В период лечения флуороурацилом кормление грудью необходимо прекратить.
Рекомендации по применению флуороурацила у детей не разработаны.
Лечение 5-Фторурацилом «Эбеве» должно осуществляться под надзором квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов. Начинать лечение флуороурацилом необходимо в условиях стационара.
При адекватном лечении флуороурацилом обычно развивается лейкопения. Максимальное уменьшение количества лейкоцитов обычно наблюдается в период между 7-м и 14-м днем первого курса терапии, но иногда максимальное снижение может наблюдаться и через 20 дней лечения. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к 30-му дню.
Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение в случае уменьшения количества тромбоцитов до уровня <100×10⁹/л, а лейкоцитов — <3×10⁹/л. При уменьшении количества лейкоцитов <2×10⁹/л, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациентов в больничный изолятор и принимать меры для предотвращения развития системных инфекций.
Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв ротовой полости, тяжелой диареи, язв ЖКТ, желудочно-кишечных кровотечений, а также при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации.
Флуороурацил имеет низкий терапевтический индекс — разность между его терапевтической и токсической дозой небольшая. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта препарата без некоторого проявления токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов и подбирать дозы препарата.
Флуороурацил необходимо с осторожностью назначать больным с нарушениями функции почек или печени (в том числе с желтухой). Осторожность также необходима при лечении пациентов, у которых во время предыдущих курсов терапии возникала боль в груди, а также больным с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. В случае тяжелых кардиотоксических эффектов лечение флуороурацилом необходимо прекратить.
Особая осторожность необходима при лечении пациентов группы высокого риска (которые получали высокие дозы лучевой терапии на область таза, алкилирующие препараты, а также перенесшие адреналэктомию или гипофизэктомию).
Во время лечения флуороурацилом и на протяжении 3 мес после окончания терапии пациенты (и мужчины, и женщины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами.
В зависимости от индивидуальной чувствительности 5-Фторурацил «Эбеве» может влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

в медицинской литературе описана комбинированная терапия флуороурацилом сочетанно с кальция фолинатом (фолиновой кислотой). При такой комбинированной терапии флуороурацил может вызывать развитие более тяжелых побочных эффектов, в частности тяжелую диарею.
Эффективность и токсичность терапии повышается в случае применения флуороурацила в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном альфа или фолиновой кислотой.
При комбинированной терапии сочетанно с другими препаратами, которые угнетают функцию костного мозга, необходима коррекция дозы флуороурацила. Снижение дозы также может потребоваться в случае сопутствующей или предыдущей лучевой терапии. Кардиотоксичность антрациклинов может усиливаться при комбинированном применении с флуороурацилом.
До или во время лечения флуороурацилом нельзя принимать аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды.
При одновременном назначении аллопуринола токсичность и эффективность терапии флуороурацилом могут снижаться.
Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность терапии флуороурацилом.
Флуороурацил ослабляет общие защитные механизмы организма, поэтому иммунный ответ снижается. Применение живых вакцин в период лечения флуороурацилом может привести к усиленной репликации вируса.
Сообщалось о развитии гемолитико-уремического синдрома после продолжительного лечения флуороурацилом в комбинации с митомицином.
Циметидин может повышать концентрацию флуороурацила в плазме крови.
Метронидазол может повышать концентрацию флуороурацила в плазме крови и усиливать токсические эффекты.
Левамизол может усиливать гепатотоксичность флуороурацила.
Тиазиды могут усиливать миелотоксичность противоопухолевых препаратов.
Винорельбин сочетанно с флуороурацилом и фолиновой кислотой может вызывать выраженное воспаление слизистых оболочек.
Гемцитабин может увеличивать системную экспозицию флуороурацила.
5-Фторурацил «Эбеве» необходимо разводить 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы.
Не было выявлено несовместимости ни с одним из испытанных р-ров-носителей.
Смесь 1000 мг Кальциумфолината «Эбеве» (100 мл Кальциумфолината «Эбеве» 10 мг/мл), 5000 мг 5-Фторурацила «Эбеве» (100 мл 5-Фторурацила «Эбеве» 50 мг/мл) и 40 мл 0,9% р-ра натрия хлорида в инфузионном насосе (например типа «Easy pump») стабильна при комнатной температуре на протяжении 48 ч.
Информация о возможности смешивания 5-Фторурацила «Эбеве» с другими лекарственными средствами отсутствует. Поэтому 5-Фторурацил «Эбеве» нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами (в частности с фолинатом кальция других производителей).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Симптомы
Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсичного действия алкоголя. При необходимости седативного эффекта можно назначить диазепам в/в в низких дозах (например начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем.
Хронические: угнетение функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, склонность к кровотечениям, язва ЖКТ, диарея, алопеция.
Лечение
Специфический антидот флуороурацила не известен. С профилактической целью целесообразно проводить трансфузии лейкоцитарной или тромбоцитарной массы. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушения электролитного баланса. Необходимость в проведении гемодиализа обычно не возникает. Пациент должен находиться под строгим медицинским контролем для возможно более раннего выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение симптоматическое.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре 15–25 °C. Не охлаждать и не замораживать!
Р-ры для инфузий с концентрацией 0,35 мг/мл и 15,0 мг/мл, приготовленные путем разведения 5-Фторурацила «Эбеве» 5% р-ром глюкозы или 0,9% р-ром натрия хлорида, химически и физически стабильны на протяжении 28 сут в случае хранения в холодильнике или при комнатной температуре в защищенном или незащищенном от света месте.
С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий не используется сразу же, за срок и условия его хранения следит ответственное лицо. Период хранения р-ра не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если только он не готовился в контролируемых и валидизированных асептических условиях.