действующее вещество: эноксапарин;
1 мл эноксапарина натрия* содержит 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия*;
1 шприц-доза содержит 2000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 20 мг эноксапарина натрия*;
вспомогательные вещества: вода для инъекций.

действующее вещество: эноксапарин;
1 мл эноксапарина натрия* содержит 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия*;
1 шприц-доза содержит 4000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 40 мг эноксапарина натрия*;
вспомогательные вещества: вода для инъекций.

№  UA/7182/01/01 от 02.07.2020По рецепту A

действующее вещество: эноксапарин;
1 мл эноксапарина натрия* содержит 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия*;
1 шприц-доза содержит 8000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 80 мг эноксапарина натрия*;
вспомогательные вещества: вода для инъекций.
*Эноксапарин натрия — это биологическое вещество, которое получают путем щелочной деполимеризации бензилового эфира гепарина, который происходит из слизистой оболочки кишечника свиней.

№ UA/7181/01/01 от 04.09.2017По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Эноксапарин – это низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой примерно 4500 дальтон, в котором антитромботическая и антикоагулянтная активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли.
В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия проявляет высокую анти-Xa активность (приблизительно 100 МЕ/мг) и низкую анти-IIa (или антитромбиновую) активность (приблизительно 28 МЕ/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбином III (ATIII), что обуславливает антитромботические эффекты у людей.
Кроме анти-Xa/IIa активности были выявлены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства эноксапарина у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся ATIII-зависимое ингибирование других факторов свертывания крови, таких как фактор VIIa, индуцирование эндогенного высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), а также уменьшение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) из сосудистого эндотелия в циркуляторное русло. Эти факторы вносят свой вклад в общий антитромботический эффект эноксапарина натрия.
При применении для профилактики эноксапарин натрия существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении для лечения АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата.
Клиническая эффективность и безопасность.
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами.
Продолжительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических оперативных вмешательств. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после оперативного вмешательства по поводу протезирования тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, первоначально получавших во время стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг п/к) для получения после выписки из стационара или эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 90) 1 раз в сутки п/к, или плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) на фоне длительной профилактики была статистически значительно ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с таковой в группе плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии легочной артерии (ТЕЛА). Случаев возникновения обширных кровотечений не наблюдалось.
Данные по эффективности представлены в таблице 1.
Таблица 1

В другом двойном слепом исследовании 262 пациента без каких-либо венозных тромбоэмболий, которым выполняли оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые первоначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000 МО (40 мг) п/ш, были рандомизированы для получения после выписки из стационара или эноксапарина натрия в дозе 4000 МО (40 мг) (n = 131) 1 раз в сутки п/ш, или плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Подобно результатам первого исследования, частота ВТЭ на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарин натрия по сравнению с плацебо как по показателю общего количества ВТЭ (эноксапарин натрия — 21 [16%] по сравнению с плацебо — 45 [34,4%]; p = 0,001), так и по показателю количества проксимального ТГВ (эноксапарин натрия — 8 [6,1%] по сравнению с плацебо — 28 [21,4%]; p = <0,001). Не наблюдалось никаких отличий по частоте развития обширных кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо.
Продолжительная профилактика ТГВ после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний. В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивались по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия 332 пациентам, которым выполняли плановые оперативные вмешательства по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МЕ (40 мг) п/к) ежедневно в течение 6-10 дней, после чего были рандомизированы для получения эноксапарина натрия или плацебо в течение еще 21 суток. В промежутке между 25-м и 31-м днями или раньше, если возникали симптомы ВТЭ, выполнялась двусторонняя венография. Наблюдение за пациентами производилось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту подтвержденных результатами венографии тромбозов по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЭ в конце двойной слепой фазы составляла 12,0% (n = 20) в группе плацебо и 4,8% (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p =0,02. Эта разница сохранялась в течение 3 месяцев [13,8% vs. 5,5% (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Не было выявлено никаких различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и последующего наблюдения.
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, ожидаемыми в связи с ограничением подвижности.
В двойно слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах эноксапарин натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) или 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки п/к сравнивался с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с очень ограниченной подвижностью <10 метров в пределах ≤3 дней) в связи с острым заболеванием. В этом исследовании принимали участие пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA ), острой дыхательной недостаточностью или осложненной хронической дыхательной недостаточностью, или острой инфекцией, или острым ревматическим заболеванием при наличии по крайней мере одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесенное ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).
В общей сложности в исследование было включено 1102 пациента, а исследуемое лечение получали 1073 пациента. Лечение длилось в течение 6-14 дней (медиана продолжительности составляла 7 дней). При применении в дозе 4000 МЕ (40 мг) 1 раз в сутки п/ш эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные по эффективности представлены в таблице 2.
Таблица 2

Через примерно 3 мес после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) оставалась статистически значительно ниже по сравнению с группой плацебо.
Общая частота возникновения кровотечений и частота обширных кровотечений составляли соответственно 8,6% и 1,1% в группе плацебо, 11,7% и 0,3% в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) и 12,6% и 1,7% в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг).
Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.
В многоцентровом исследовании в параллельных группах 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без нее, были рандомизированы для стационарного лечения или эноксапарином натрия в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки п/к; или эноксапарином натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 ч п/к; или гепарином в виде в/в болюса (5000 МЕ) с последующим непрерывным инфузионным введением (для достижения АЧТВ от 55 до 85 сек). В общей сложности в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения значения МНВ от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в пределах 72 ч после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином назначались в течение не менее 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивирующих венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные по эффективности представлены в таблице 3.
Таблица 3

Частота обширных кровотечений составляла соответственно 1,7% в группе применения эноксапарина натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) 1 раз в сутки, 1,3% в группе применения эноксапарина натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг). 2 раза в сутки и 2,1% в группе гепарина.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST.
В масштабном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включенный во время острой фазы нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизирован для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100-325 мг 1 раз в сутки) или эноксапарина в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 ч или нефракционированного гепарина (НФГ) в/в с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами наблюдали до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия статистически значимо снижал совокупную частоту возникновения стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6% (относительное снижение риска составило 16,2%) на 14-й день. Это понижение совокупной частоты удерживалось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8%; относительное понижение риска составляло 15%). Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития обширных кровотечений, хотя кровоизлияния в месте п/ш инъекции возникали чаще.
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST(STEMI).
В масштабном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов со STEMI, пригодные для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения или эноксапарина натрия в виде единственного в/в болюса 3000 МЕ (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к и последующим применением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 ч, или НФГ в течение 48 ч с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение как минимум 30 дней. Схема дозировки эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста (≥75 лет). П/к инъекции эноксапарина натрия применялись к выписке пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что было раньше).
4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с осуществлением антитромботической поддержки изучаемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, получавшим эноксапарин натрия, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) с использованием схемы, изученной в ранее проведенных исследованиях, т.е. без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последнее п/к введение препарата проводили менее чем за 8 ч до раздувания баллона, и с применением в/в болюса натрия эноксапарина в дозе 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/к введение препарата проводили более чем за 8 ч до раздувания баллона.
По сравнению с НФГ эноксапарин натрия статистически значительно снижал частоту первичной конечной точки, которая была комбинацией случаев смерти по какой-либо причине и повторного инфаркта миокарда, в течение первых 30 дней после рандомизации [9,9% в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с 12,0% в группе применения НФГ] с относительным снижением риска на 17% (p <0,001).
Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для ряда показателей эффективности, проявлялись через 48 ч, когда наблюдалось относительное снижение риска повторного инфаркта миокарда на 35% по сравнению с лечением НФГ (p <0,001).
Положительное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку было сходным во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализацией инфаркта, анамнезом сахарного диабета, анамнезом ранее перенесенного инфаркта миокарда, типом назначенного фибринолитического препарата и временем.
Наблюдались статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (относительное снижение риска на 23%) или применявших медикаментозное лечение (относительное снижение риска на 15%, p = 0,27 для взаимодействия).
Частота событий комбинированной конечной точки, включавшая смерть, повторный инфаркт миокарда или внутричерепное кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значительно ниже (p <0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (10,1%) по сравнению с группой применения НФГ (12,2%), что соответствует относительному снижению риска на 17% в пользу лечения эноксапарином натрия.
Частота возникновения обширных кровотечений через 30 дней была статистически значима выше (p <0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (2,1%) по сравнению с группой применения гепарина (1,4%). В группе применения эноксапарина натрия была более высокая частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5%) по сравнению с группой применения гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была сходной (0,8% на фоне приема эноксапарина). натрия (по сравнению с 0,7% на фоне приема гепарина).
Положительное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку, наблюдавшееся в течение первых 30 дней, удерживалось в течение 12-месячного периода последующего наблюдения.
Нарушение функции печени. По опубликованным данным, применение эноксапарина натрия 4000 МЕ (40 мг) для пациентов с циррозом печени (классы BC по классификации Чайлда-Пью) является безопасным и эффективным для предотвращения тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что опубликованные исследования могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и пока не выполнялось никаких формальных исследований по дозировке препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлда – Пью).
Фармакокинетика. Общие характеристики. Фармакокинетические показатели эноксапарина натрия исследовались преимущественно с учетом динамики анти-Xa активности в плазме крови, а также влияния на анти-IIa активность в рекомендованном диапазоне доз после однократного и многократного п/к введения и после однократного в/в введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa и анти-IIa активности выполнялось с помощью валидизированных амидолитических методов.
Всасывание. Биодоступность эноксапарина натрия после п/к инъекции по результатам оценки анти-Xa активности приближается к 100%.
Могут использоваться различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата.
Средний максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови наблюдается в течение 3–5 ч после п/к инъекции и достигает примерно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 анти-Xa активности на 1 мл после однократного п/к введения препарата в дозе 2000 МЕ, 4000 МЕ, 100 МЕ/кг и 150 МЕ/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) соответственно.
После введения 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно с последующим немедленным введением 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 ч начальный максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови составлял 1,16 МЕ/мл (n=16) и средняя экспозиция отвечала при этом 88% равновесных уровней. Равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата.
После многократного п/к введения препарата по схемам 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата, при этом среднее отношение экспозиции было примерно на 15% выше по сравнению с однократным введением дозы препарата. После многократного п/к введения препарата по схеме 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки равновесное состояние достигалось в период между 3- и 4-ми сутками, при этом средняя экспозиция была примерно на 65% выше по сравнению с однократным введением дозы препарата, а средние максимальный и минимальный уровни анти-Ха активности составляли примерно 1,2 и 0,52 МЕ/мл соответственно.
Объем инъекции и концентрация дозы в пределах диапазона 100–200 мг/мл не влияли на фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев.
В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной.
Внутри- и межиндивидуальная вариабельность низкая. После многократного п/к введения препарата кумуляции не наблюдается.
Анти-IIa активность в плазме крови после п/к введения примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средний максимальный уровень анти-IIa активности наблюдается примерно через 3–4 ч после п/к инъекции, достигая 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки соответственно.
Распределение. Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет примерно 4,3 л и приближается к ОЦК.
Метаболизм. Эноксапарин натрия метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием соединений с меньшей молекулярной массой и значительно более низкой биологической активностью.
Выведение. Эноксапарин натрия является лекарственным средством с низким клиренсом, у которого средний клиренс анти-Ха активности из плазмы крови составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг).
Выведение имеет монофазный характер, при этом Т_½ составляет от около 5 ч после однократного п/к введения до около 7 ч после многократного введения.
Почечный клиренс активных фрагментов охватывает примерно 10% введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов — 40% дозы.
Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых пациентов, если функция почек не нарушена.
Однако ввиду того, что функция почек снижается с возрастом, у пожилых пациентов могут наблюдаться низкие уровни элиминации эноксапарина натрия (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нарушение функции печени. В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Ха активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (которая оценивали по классификации Чайлда — Пью). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня ATIII, которое было вторичным по отношению к уменьшению синтеза ATIII у пациентов с нарушением функции печени.
Нарушение функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Ха активности из плазмы крови и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует об уменьшении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa активности, выраженная через показатель AUC, в равновесном состоянии предельной степени возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии значимо возрастал в среднем на 65% после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была подобна таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозе 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой.
Масса тела. После многократного п/к введения препарата в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa активности был в предельной степени выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (индекс массы тела 30–48 кг/м²) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови не повышался. У лиц с ожирением при п/к применении наблюдался низкий клиренс после внесения поправки на массу тела.
При применении препарата в дозах без поправки на массу тела было установлено, что после однократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa активности была на 52% выше у женщин с низкой массой тела (<45 кг) и на 27% выше у мужчин с низкой массой тела (<57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между ними.
Доклинические данные по безопасности. Кроме антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного воздействия при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сут в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сут в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к и в/в введения у крыс и обезьян.
Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, в том числе теста Эймса, анализа прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аберраций хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аберраций хромосом в костном мозге крыс in vivo.
Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с п/к введением эноксапарина в дозе до 30 мг/кг/сут, не выявили никаких доказательств тератогенного влияния или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/к введении в дозах до 20 мг/кг/сут.

ПОКАЗАНИЯ:

препарат показан для применения у взрослых для:
– профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов хирургического профиля с умеренным и высоким риском, особенно у пациентов, подлежащих ортопедическим или общехирургическим оперативным вмешательствам, в том числе оперативным вмешательствам по поводу онкологических заболеваний;
– профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов терапевтического профиля с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, у которых отмечают повышенный риск возникновения ВТЭ;
– лечение ТГВ и ТЭЛА, за исключением случаев ТЭЛА, при которых может потребоваться проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства;
– профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа;
– лечение при остром коронарном синдроме:
∙ лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI), в сочетании с пероральным применением ацетилсалициловой кислоты;
∙ терапии острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или дальнейшее ЧКВ.

ПРИМЕНЕНИЕ:

дозирование
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов хирургического профиля с умеренным и высоким риском. Индивидуальный риск тромбоэмболических осложнений у пациентов может быть оценен с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков.
Пациентам с умеренным риском тромбоэмболических событий рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 2000 МЕ (20 мг) один раз в сутки, которую вводят путем п/к инъекции. Было показано, что предоперационное начальное введение (за 2 ч до оперативного вмешательства) эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) является эффективным и безопасным при оперативных вмешательствах с умеренным риском.
У пациентов группы умеренного риска профилактическое лечение эноксапарином натрия следует продолжать в течение периода продолжительностью не менее 7–10 дней, независимо от состояния восстановления (например подвижности). Профилактику нужно продолжать до тех пор, пока у пациента больше не будет отмечаться существенного снижения подвижности.
Пациентам с высоким риском тромбоэмболических событий рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить за 12 ч до оперативного вмешательства путем п/к инъекции. Если есть необходимость в начале профилактического применения эноксапарина натрия с периодом более чем 12 ч до оперативного вмешательства (например пациент высокого риска, который ожидает отсроченного ортопедического хирургического вмешательства), последнюю инъекцию следует применять не позднее чем за 12 ч до оперативного вмешательства и восстановить профилактическое применение через 12 ч после оперативного вмешательства.
Для пациентов, которые подлежат большому серьезному хирургическому вмешательству, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 5 нед.
Пациентам с высоким риском ВТЭ, которым выполняют оперативные вмешательства на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 4 нед.
Профилактика ВТЭ у пациентов терапевтического профиля. Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую вводят путем п/к инъекции.
Профилактическое лечение эноксапарином натрия необходимо осуществлять в течение периода продолжительностью не менее 6–14 дней, независимо от состояния восстановления (например подвижности). Польза такого лечения в течение периода продолжительностью более 14 дней пока не определена.
Лечение ТГВ и ТЭЛА. Эноксапарин натрия необходимо вводить п/к в виде инъекции 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекций 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки.
Схему дозирования выбирает врач, учитывая результаты индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических событий и риска геморрагических событий. Схему дозирования по 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки следует использовать пациентам без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Схему дозирования по 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки следует назначать всем другим пациентам, таким как пациенты с ожирением, симптомной ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены).
Эноксапарин натрия применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать прием пероральных антикоагулянтов (см. Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА) и наоборот в конце этого раздела).
Профилактика образования тромбов во время гемодиализа. Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических событий дозу следует снизить до 50 МЕ/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) при наличии единого сосудистого доступа.
Во время гемодиализа эноксапарин натрия следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, хватает для проведения диализа в течение 4 ч. Однако в случае возникновения фибриновых колец, например, когда сеанс длится дольше, чем обычно, можно ввести дополнительную дозу от 50 МЕ до 100 МЕ/кг (от 0,5 до 1 мг/кг).
Данных по применению эноксапарина натрия у пациентов для профилактики или лечения и во время сеансов гемодиализа нет.
Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).
– Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг), которую вводят каждые 12 ч путем п/к инъекции и назначают в комбинации с антитромбоцитарной терапией. Лечение следует применять в течение минимум 2 дней и продолжать до клинической стабилизации состояния пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней.
– Для всех пациентов без осложнений рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты внутрь в начальной нагрузочной дозе 150–300 мг (пациенты, которые еще не получали ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75–325 мг/сут длительно независимо от стратегии лечения.
– Для лечения острого STEMI рекомендуемая доза эноксапарина натрия — однократное в/в введения болюсно 3000 МЕ (30 мг) плюс доза 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 ч (максимум 10 000 МЕ (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/к). Следует одновременно назначать соответствующую антитромбоцитарную терапию, например ацетилсалициловую кислоту перорально (75–325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что произойдет раньше. При применении с тромболитической терапией (фибринспецифической или нефибринспецифической) эноксапарин натрия следует вводить в промежутке от 15 мин до начала фибринолитической терапии и до 30 мин после начала фибринолитической терапии.
– Особенности дозирования у пациентов в возрасте ≥75 лет приводятся ниже (Пациенты пожилого возраста).
– Пациентам, которым выполняют ЧКВ, в случае введения последней дозы эноксапарина натрия п/к менее чем за 8 ч до раздувания баллона дополнительные дозы больше не нужны. Если последнее п/к введение препарата осуществлено более чем за 8 ч до раздувания баллона, необходимо ввести в/в болюсно 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг) эноксапарина натрия.
Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия у педиатрических пациентов пока не установлены.
Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже Нарушение функции почек и раздел ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Для лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Применение препарата начинают с дозы 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 ч (максимум 7500 МЕ (75 мг) для каждой из первых двух п/к доз с последующим применением препарата в дозе 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к для остальных доз). Особенности дозирования для пожилых пациентов с нарушением функции почек см. ниже в разделе Нарушение функции почек и разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Нарушение функции печени. К настоящему времени доступны лишь ограниченные данные по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени (см. Фармакодинамика и Фармакокинетика), поэтому у этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушение функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Тяжелое нарушение функции почек. Эноксапарин натрия не рекомендуется к применению у пациентов с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина <15 мл/мин) ввиду отсутствия надлежащих данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа (табл. 4).
Таблица 4
Дозирование для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин)

Начальную в/в болюсную инъекцию не проводят у пациентов в возрасте 75 лет и старше, получающих лечение по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Им необходимо вводить п/к 75 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 ч (максимум 7500 анти-Ха МЕ только для первых двух инъекций).
Нарушение функции почек умеренной и легкой степени тяжести. Хотя для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется, за состоянием таких пациентов необходимо проводить тщательное клиническое наблюдение.
Способ применения. Препарат Клексан нельзя вводить в/м.
Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после оперативных вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, терапии нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить путем п/к инъекций.
Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции с последующим немедленным п/к введением.
Для профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура.
Препарат в шприц-дозе готов для немедленного использования.
Техника выполнения п/к инъекции. Введение препарата желательно осуществлять в положении лежа. Эноксапарин натрия вводится путем глубокой п/к инъекции.
Во избежание потери препарата при использовании шприц-дозы не следует удалять из шприца пузырьки воздуха перед инъекцией. Если необходимо откорректировать количество препарата, показанное для введения, учитывая массу тела пациента, нужно использовать градуированные шприц-дозы, которые позволяют получить необходимый объем путем удаления избыточного количества перед инъекцией. Следует иметь в виду, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу вследствие характера градуировки на шприце и тогда необходимо округлить величину объема до ближайшего показателя градуировки.
Введение препарата необходимо выполнять попеременно в левую и правую переднебоковую или заднебоковую стенки живота.
Иглу необходимо ввести на полную длину вертикально в складку кожи, которая мягко удерживается между большим и указательным пальцами. Складку кожи нужно удерживать, пока инъекция не будет завершена. Не следует растирать место инъекции после введения препарата.
Система безопасности предварительно наполненных шприцев с защитной системой иглы активируется в конце инъекции.
Если пациент выполняет введения препарата себе самостоятельно, ему следует посоветовать придерживаться инструкции по самостоятельному введению препарата Клексан в шприц-дозе с защитной системой иглы.
В/в (болюсная) инъекция (только при применении препарата по показанию «острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST» (STEMI)). Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции с последующим немедленным п/к введением.
Для в/в инъекции можно использовать препарат в другой упаковке: многодозовый флакон или шприц-доза.
Эноксапарин натрия следует вводить через систему для в/в инфузий. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Во избежание возможного смешения эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами выбранный в/в доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического р-ра хлорида натрия или глюкозы до введения в/в болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим р-ром хлорида натрия (0,9%) или 5% р-ром глюкозы.
Начальный болюс 3000 МЕ (30 мг). Для введения начального болюса 3000 МЕ (30 мг) с помощью шприц-дозы необходимо удалить из шприца избыточный объем так, чтобы в шприце осталось только 3000 МЕ (30 мг). После этого дозу 3000 МЕ (30 мг) можно непосредственно вводить в систему для в/в инфузий.
Дополнительный болюс при ЧКВ в случае, когда последнее п/к введения препарата выполняли более чем за 8 ч до раздувания баллона. Для пациентов, которым выполняют ЧКВ, необходимо введение дополнительного в/в болюса 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/к введения препарата выполняли более чем за 8 ч до раздувания баллона.
Чтобы обеспечить точность введения такого небольшого объема, рекомендуется развести препарат до концентрации 300 МЕ/мл (3 мг/мл).
Отобрать необходимый объем разбавленного р-ра шприцем для введения в систему для в/в инфузий.
После выполнения разведения объем для введения можно рассчитать с помощью следующей формулы: объем разбавленного р-ра (мл) = масса тела пациента (кг) × 0,1 или используя табл. 5. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением препарата.
Таблица 5
Объем, который должен быть введен через систему для в/в инфузий после разведения препарата в концентрации 300 МЕ (3 мг)/мл

Введение в артериальную часть диализного контура. Препарат вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.
Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты. Переход с эноксапарина натрия на антагонисты витамина К (АВК) и наоборот. Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей (протромбиновое время, выраженное через МНО) для мониторинга эффекта АВК.
Поскольку существует определенный промежуток времени до достижения АВК максимума своего эффекта, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько, сколько нужно для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов.
Пациентам, получающим в настоящее время АВК, нужно отменить АВК и первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО уменьшится до уровня ниже терапевтического диапазона.
Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА) и наоборот. Пациентам, получающим в настоящее время эноксапарин натрия, нужно отменить эноксапарин натрия и начать применение ППОА за 0–2 ч (см. Инструкцию по применению конкретного ППОА) до момента, когда нужно было вводить следующую запланированную дозу эноксапарина натрия.
Пациентам, получающим в настоящее время ППОА, первую дозу эноксапарина натрия следует вводить тогда, когда нужно было вводить следующую дозу ППОА.
Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Если врач примет решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется осуществлять тщательное неврологическое наблюдение, учитывая риск развития нейроаксиальных гематом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 ч между последней инъекцией эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера.
При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 ч до момента удаления катетера.
Для пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует взвесить целесообразность удвоения времени для выполнения пункции/установки или удаления катетера до минимум 24 ч.
Начальное введение эноксапарина натрия 2000 МЕ (20 мг) за 2 ч до оперативного вмешательства не применяется при выполнении нейроаксиальной анестезии.
Применение лечебных доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 ч между последней инъекцией эноксапарина натрия в лечебной дозе и введением иглы или катетера (см. также ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 ч до момента удаления катетера.
Для пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует взвесить целесообразность удвоения времени для выполнения пункции/установки или удаления катетера до минимум 48 ч.
Пациенты, получающие препарат по схеме с введением дважды в сутки (то есть 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) дважды в сутки или 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки), должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установления или удаления катетера.
В этих временных точках все еще определяются анти-Xa уровни препарата, и соблюдение этих интервалов времени не гарантирует, что это может предотвратить развитие нейроаксиальной гематомы.
Соответственно, не следует применять эноксапарин натрия в течение по крайней мере 4 ч после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Такой интервал времени должен основываться на результатах оценки соотношения пользы/риска, которая должна учитывать как риск развития тромбоза, так и риск возникновения кровотечения для этой процедуры, учитывая факторы риска, имеющиеся у этого пациента.
Инструкция по самостоятельному введению препарата Клексан в шприц-дозе с защитной системой иглы. Препарат Клексан является р-ром для инъекций в шприц-дозе с защитной системой иглы для предотвращения случайных уколов иглой после инъекции.
Использование шприцев должным образом необходимо для снижения риска возникновения боли и гематом в месте инъекции. Следует соблюдать приведенные ниже инструкции по применению лекарственного средства.
Для предотвращения случайных уколов иглой после инъекции шприц-доза оборудован автоматической системой безопасности.
Подготовка места инъекции. Помыть и вытереть насухо руки перед выполнением инъекции. Очистить (не растирая) место инъекции тампоном со спиртом, прежде чем выполнять инъекцию.
Для каждой инъекции выбирать другую область живота.
Снять защитный колпачок с иглы.
На кончике иглы может появиться капля препарата. В таком случае следует удалить эту каплю препарата перед выполнением инъекции, направив иглу вниз и постучав по шприцу.
Выполнить инъекцию. Шприц-доза готов к немедленному применению; шприц не нужно прочищать перед выполнением инъекции. Пациенту желательно лечь для получения инъекции. Инъекция может выполняться в жировую ткань под кожу передней или задней стенки живота с левой или правой стороны (в подкожную жировую клетчатку переднебоковой или заднебоковой стенки живота). Следует чередовать места инъекции справа и слева. Зажать складку кожи большим и указательным пальцами. Держать иголку вертикально под углом 90° и ввести ее в кожную складку. Не вводить иглу в кожную складку сбоку. Обязательно удерживать кожную складку на протяжении всей инъекции.
Извлечь шприц из участка инъекции, удерживая палец на стержне поршня.
Отвести иглу в сторону от себя и от других лиц и активировать систему безопасности, крепко нажимая на стержень поршня. Защитный чехол автоматически укроет иглу, и при этом будет слышно щелчок, который подтвердит активацию чехла.
Примечание: система безопасности может активироваться только после опорожнения шприца.
Сразу поместить шприц в соответствующий контейнер.
Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Дети. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия у педиатрических пациентов пока не установлены.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

эноксапарин натрия противопоказан к применению у пациентов с такими состояниями:
– повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, в том числе другим НМГ, или к любому из вспомогательных веществ (см. СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА);
– наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарином тромбоцитопении (ГИТ) в пределах последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител (см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
– активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, в том числе недавно перенесенный геморрагический инсульт, язва ЖКТ, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития интраспинальных или интрацеребральных сосудов;
– спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарна анестезия, если эноксапарин натрия применялся для лечения в пределах предыдущих 24 ч (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

общее описание профиля безопасности препарата. Эноксапарин натрия изучался у более чем 15 000 пациентов, получавших препарат в рамках клинических исследований: 1776 случаев применения препарата для профилактики ТГВ после ортопедических оперативных вмешательств или оперативных вмешательств на органах брюшной полости у пациентов с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев применения препарата для профилактики ТГВ у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и очень ограниченной подвижностью, 559 случаев применения препарата при ТГВ с ТЭЛА или без нее, 1578 случаев применения препарата при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q и 10 176 случаев применения препарата при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.
Схемы применения эноксапарина натрия в этих клинических исследованиях были различными в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия для профилактики ТГВ после оперативных вмешательств или у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и очень ограниченной подвижностью составляла 4000 МЕ (40 мг) п/к один раз в сутки. Для лечения ТГВ с ТЭЛА или без нее пациенты получали эноксапарин натрия или в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 ч или в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) п/к один раз в сутки. В клинических исследованиях, в которых препарат применялся для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, дозы составляли 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 ч, а в клиническом исследовании, в котором препарат применялся для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента S–T, схема применения эноксапарина натрия включала введение 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 ч.
В клинических исследованиях нежелательными реакциями, о которых сообщалось чаще всего, были геморрагические явления, тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Описание отдельных нежелательных реакций ниже).
Табличный перечень побочных реакций. Другие побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и о которых сообщалось в период послерегистрационного применения препарата (* — указывает на побочные реакции в период послерегистрационного применения препарата), подробно описаны ниже.
Частота определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В рамках каждой категории «система — орган — класс» побочные реакции представлены в порядке убывания степени их серьезности.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — геморрагические явления, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз; редко — эозинофилия*, случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых из этих случаев тромбоз был осложнен инфарктом органов или ишемией конечностей (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны иммунной системы: часто — аллергическая реакция; редко — анафилактические/анафилактоидные реакции, в том числе шок*.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль*.
Со стороны сосудов: редко — спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим расстройствам различной степени тяжести, в том числе к длительному или необратимому параличу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение активности печеночных ферментов (главным образом уровней трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы); нечасто — гепатоцеллюлярное поражение печени*; редко — холестатическое поражение печени*.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — крапивница, зуд, эритема; нечасто — буллезный дерматит; редко — алопеция*, кожный васкулит*, некроз кожи*, который возникает, как правило, в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествуют пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции* (воспалительные узелки, которые представляли собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются через несколько дней и не требуют отмены препарата.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей: редко — остеопороз* после длительной терапии (в течение более чем 3 мес).
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другая реакция в месте инъекции (например отек, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объемное образование, боль или другие реакции); нечасто — местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции.
Изменения по результатам обследований: редко — гиперкалиемия* (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Описание отдельных нежелательных реакций
Геморрагические явления. Наблюдались серьезные геморрагические явления, которые были зарегистрированы не более чем у 4,2% пациентов (хирургического профиля). Некоторые из этих случаев были летальными. У пациентов хирургического профиля геморрагические осложнения расценивались как серьезные в следующих случаях: если геморрагическое явление обусловливало значительное клиническое событие или если оно сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда расценивались как серьезные.
Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать геморрагические явления при наличии сопутствующих факторов риска, таких как органические поражения, для которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Таблица 6

^αТакие как гематома, экхимозы (кроме наблюдаемых в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.
Таблица 7 Тромбоцитопения и тромбоцитоз

^βУвеличение содержания тромбоцитов >400 г/л.
Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия у детей на сегодня не изучены (см. Дети).
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать контролировать соотношение пользы/риска для данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы фармаконадзора.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

общие предостережения. Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицу) вместо других НМГ. Эти лекарственные средства отличаются своими процессами производства, молекулярными массами, специфическими анти-Xa и анти-IIa активностями, единицами активности, дозировкой и клинической эффективностью и безопасностью. Это обусловливает различия фармакокинетики и биологической активности (например антитромбиновой активности, взаимодействия с тромбоцитами).
В связи с этим необходимо уделять особое внимание инструкциям по применению, специфическим для каждого патентованного лекарственного средства, и соблюдать их.
Наличие ГИТ в анамнезе (>100 дней). Применение эноксапарина натрия у пациентов, в анамнезе которых — иммуноопосредованные ГИТ в пределах последних 100 дней или у которых имеются циркулирующие антитела, противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Циркулирующие антитела могут оставаться в течение нескольких лет.
Эноксапарин натрия следует применять с крайней осторожностью у пациентов, в анамнезе которых (>100 дней) имеются иммуноопосредованные ГИТ без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случае необходимо принимать только после тщательной оценки соотношения пользы/риска и после рассмотрения возможности применения альтернативных негепариновых средств лечения (например данапароида натрия или лепирудина).
Мониторинг содержания тромбоцитов. Также при применении НМГ существует риск появления ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в промежутке между 5- и 21-м днями после начала лечения эноксапарином натрия.
Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших оперативное вмешательство, и наблюдается преимущественно после кардиохирургических вмешательств и у пациентов с онкологическими заболеваниями.
В связи с этим рекомендуется определять содержание тромбоцитов перед началом лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения.
При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной тромбоэмболии и/или ВТЭ, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить содержание тромбоцитов. Пациенты должны знать, что у них могут возникнуть такие симптомы и в таком случае им следует сообщить об этом своему врачу.
В клинической практике при наличии подтвержденного значительного снижения уровня тромбоцитов (30–50% от исходного значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другой альтернативный негепариновый препарат.
Геморрагические явления. Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение любой локализации. При кровотечении следует исследовать его происхождение и начать соответствующее лечение.
Эноксапарин натрия, как и любой другой антикоагулянтный препарат, необходимо применять с осторожностью при состояниях, обуславливающих повышение вероятности кровотечения, таких как:
– нарушения гемостаза;
– наличие в анамнезе язвенной болезни;
– недавно перенесенный ишемический инсульт;
– тяжелая АГ;
– недавнее развитие диабетической ретинопатии;
– оперативное вмешательство на нервной системе или органе зрения;
– одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Лабораторные анализы. Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики ВТЭ, не имеет существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами.
При применении препарата в высоких дозах может возрастать показатель АЧТВ и активированного времени свертывания. Поскольку не существует линейной зависимости между увеличением АЧТВ, активированного времени свертывания и повышением антитромботической активности эноксапарина натрия, эти показатели являются ненадежными и не могут применяться для мониторинга активности эноксапарина натрия.
Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции. Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в пределах 24 ч после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Сообщалось о случаях нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к долгосрочному или необратимому параличу. Эти случаи редки при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки или в низких дозах. Риск возникновения таких событий выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как НПВП, при выполнении травматических или повторных эпидуральных или спинальных процедур или у пациентов, в анамнезе которых есть оперативные вмешательства на позвоночнике или деформации позвоночника.
Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. Фармакокинетика). Установку или удаление эпидурального катетера или выполнение люмбальной пункции лучше выполнять тогда, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия низкий, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно. Следует дополнительно принимать во внимание, что выведение эноксапарина натрия является более длительным у пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Если врач примет решение применять антикоагулянтную терапию при выполнении эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, необходим частый мониторинг с целью выявления каких-либо симптомов неврологических расстройств, таких как боль по срединной линии спины, сенсорные и моторные расстройства (чувство онемения или слабости в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Следует проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о возникновении любых из указанных выше симптомов. Если подозревается образование спинальной гематомы, нужно немедленно начать соответствующие меры по диагностике и лечению, в том числе рассмотреть вопрос о проведении декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия.
Некроз кожи/кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения НМГ; в таких случаях необходимо немедленно отменить препарат.
Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации. Для сведения к минимуму риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах в рамках лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо четко придерживаться рекомендуемых интервалов между введением доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции после ЧКВ. При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер можно удалить сразу же после проведения процедуры. Если используется метод ручного прижатия сосуда, интродьюсер должен быть удален через 6 ч после последней в/в или п/к инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую запланированную дозу следует ввести не ранее чем через 6–8 ч после удаления интродьюсера. За местом установления катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы.
Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина у пациентов с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется ввиду риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение расценено как абсолютно необходимое, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы/риска.
Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, которые получали эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов, которые могут обусловливать дополнительный риск, в том числе основное заболевание и недостаточные клинические данные, ограничивают оценку таких случаев. Некоторые из таких случаев наблюдались у беременных, у которых тромбоз приводил к смерти матери и плода.
Беременные с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у беременных с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки) с целью снижения риска тромбоэмболии, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, которые привели к блокированию клапана и смерти матери и плода. В послерегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных с механическими искусственными клапанами сердца, которые получали эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. У беременных с механическими искусственными клапанами сердца возможен повышенный риск тромбоэмболии.
Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдалось повышения склонности к кровотечениям. У пациентов пожилого возраста (особенно в возрасте старше 80 лет) возможно повышение риска геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Для пациентов старше 75 лет, получающих лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и может быть рассмотрена целесообразность снижения дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика).
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, повышающее риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендуется тщательный клинический мониторинг, а также может быть рассмотрена целесообразность выполнения биологического мониторинга путем определения анти-Xa активности (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика).
Эноксапарин натрия не рекомендуется к применению у пациентов с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина <15 мл/мин) ввиду отсутствия надлежащих данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.
Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин), учитывая существенное увеличение экспозиции эноксапарина натрия, рекомендуется коррекция дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Пациентам с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется.
Нарушение функции печени. Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени из-за повышения риска кровотечений. Коррекция дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa активности является ненадежной мерой для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. Фармакокинетика).
Низкая масса тела. У женщин с низкой массой тела (<45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (<57 кг) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, который применялся в профилактических дозах (без поправки на массу тела), что может приводить к повышенному риску кровотечения. В связи с этим таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. Фармакокинетика).
Пациенты с ожирением. У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск возникновения тромбоэмболии. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата у пациентов с ожирением (индекс массы тела >30 кг/м^²) не изучены в достаточной мере, и пока нет единого мнения относительно целесообразности коррекции дозы для этой категории пациентов. За этими пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение относительно возможных симптомов тромбоэмболии.
Гиперкалиемия. Гепарин может угнетать секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), особенно у пациентов с сахарным диабетом, ХПН, уже существующим метаболическим ацидозом и у больных, получающих лекарственные средства с известной способностью повышать уровень калия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии.
Контроль. НМГ являются биологическими лекарственными средствами. С целью улучшения их контроля рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое название и номер серии введенного препарата в документацию пациента.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. У людей отсутствуют доказательства того, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер в II и III триместр беременности. Информация о I триместре на данный момент отсутствует.
В ходе исследований на животных никаких признаков фетотоксичности или тератогенности препарата выявлено не было (см. Доклинические данные по безопасности). Данные, полученные для экспериментальных животных, показали, что проникновение эноксапарина через плаценту является минимальным.
Эноксапарин натрия следует назначать беременным только в случае установления врачом четкой потребности в таком лечении.
За беременными, которые получают эноксапарин натрия, необходимо осуществлять тщательное наблюдение касательно возникновения признаков кровотечения или чрезмерного антикоагулянтного действия, а также необходимо предостеречь таких пациенток о риске геморрагических явлений. В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у этих пациенток по сравнению с таким риском у небеременных женщин, кроме риска, который наблюдается у беременных с искусственными клапанами сердца (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется перед выполнением отменить лечение эноксапарином натрия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кормление грудью. Неизвестно, выводится ли эноксапарин в грудное молоко. У крыс в период лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в молоко является очень низким.
Всасывание эноксапарина натрия при пероральном применении маловероятно, поэтому его можно применять во время кормления грудью.
Фертильность. Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность пока отсутствуют. Исследования на животных не показали никакого влияния препарата на фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Влияние эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительно.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

не рекомендуется одновременное применение с указанными ниже препаратами.
Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменять до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия необходимо применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге.
К таким препаратам относятся:
– салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и НПВП, в том числе кеторолак;
– другие тромболитики (например альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Препараты, с которыми одновременное применение необходимо осуществлять с осторожностью
Следующие лекарственные средства могут применяться одновременно с эноксапарином натрия с осторожностью:
– другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как:
∙ ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрел, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, которые показаны при остром коронарном синдроме, из-за риска возникновения кровотечения;
∙ декстран;
∙ глюкокортикоиды для системного применения.
– лекарственные средства, повышающие уровень калия. Лекарственные средства, которые повышают уровень калия в сыворотке крови, можно назначать одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Несовместимость. П/к инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами.
В/в (болюсная) инъекция (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST). Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим р-ром хлорида натрия (0,9%) или 5% р-ром глюкозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы. Непреднамеренная передозировка эноксапарина натрия в результате в/в, экстракорпорального или п/к введения может приводить к геморрагическим осложнениям. После приема внутрь даже достаточно высоких доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно.
Лечение. Антикоагулянтные эффекты препарата могут быть в значительной степени нейтрализованы медленным в/в введением протамина. Доза протамина зависит от введенной дозы эноксапарина натрия:
– 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введен в пределах предыдущих 8 ч;
– можно использовать инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введен за более чем 8 ч до применения протамина или если была определена необходимость назначения второй дозы протамина;
– через 12 ч после введения эноксапарина натрия применение протамина может быть ненужным.
Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется в полной мере (максимум примерно на 60%) (см. Инструкции по применению протаминовых солей).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.