№ UA/17653/01/01 от 13.09.2019 до 13.09.2024По рецепту B

№ UA/17653/01/02 от 13.09.2019 до 13.09.2024По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика.
Механизм действия. Аванафил является высокоселективным и мощным обратимым ингибитором ФДЭ-5, специфической к цГМФ. Когда сексуальная стимуляция вызывает локальное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 аванафилом обусловливает повышение уровня цГМФ в пещеристых телах полового члена. Это способствует расслаблению гладких мышц и притоку крови в ткани полового члена, что вызывает эрекцию. Аванафил не проявляет эффекта при отсутствии сексуальной стимуляции.
Фармакодинамические эффекты.
Из исследования in vitro известно, что аванафил является высокоселективным относительно ФДЭ-5. Его эффект относительно ФДЭ-5 является более мощным, чем в отношении других известных ФДЭ (в >100 раз более мощный, чем к ФДЭ-6; в >1000 раз более мощный, чем к ФДЭ-4, ФДЭ-8 и ФДЭ-10; в >5000 раз более мощный, чем к ФДЭ-2 и ФДЭ-7; в >10 000 раз более мощный, чем к ФДЭ-1, ФДЭ-3, ФДЭ-9 и ФДЭ-11). Аванафил в >100 раз более мощный к ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-6, который проявляется в сетчатке и отвечает за фотопревращение. Селективность эффекта к ФДЭ-5, которая примерно в 20 000 раз мощнее, чем эффект в отношении ФДЭ-3 (фермент, который выявляют в сердце и кровеносных сосудах), важна с учетом того, что ФДЭ-3 участвует в контроле сократительной функции миокарда.
Фармакокинетика.
Аванафил быстро всасывается после перорального приема, с медианой T_max — 30—45 мин. Его фармакокинетика является дозопропорциональной в рекомендуемом диапазоне доз. Он выводится преимущественно путем печеночного метаболизма (главным образом с помощью фермента CYP 3A4). Одновременное применение мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кетоконазола и ритонавира) ассоциировано с повышением AUC аванафила в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Терминальный T_½ аванафила составляет около 6–17 ч.
Абсорбция. Аванафил быстро всасывается. C_max в плазме крови достигается в течение 0,5–0,75 ч после перорального приема натощак. В случае приема аванафила вместе с пищей с высоким содержанием жиров скорость всасывания снижается, при этом T_max замедляется в среднем на 1,25 ч, а C_max уменьшается в среднем на 39% (при применении дозы 200 мг). При этом влияние на величину AUC отсутствовало. Небольшие изменения C_max аванафила расцениваются как имеющие минимальную клиническую значимость.
Распределение. Аванафил связывается с белками плазмы крови примерно на 99%. Связывание с белками не зависит от общей концентрации действующего вещества, возраста, функции почек и печени. Аванафил не продемонстрировал кумуляции в плазме крови при применении в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. По результатам определения содержания аванафила в сперме здоровых добровольцев через 45–90 мин после приема препарата, в сперме пациентов может находиться менее чем 0,0002% принятой дозы.
Биотрансформация. Аванафил выводится из организма в основном с помощью микросомальных изоферментов печени CYP 3A4 (основной путь) и CYP 2C9 (второстепенный путь). Концентрация основных циркулирующих метаболитов — M4 и M16 — в плазме крови составляет примерно 23 и 29% от концентрации исходного соединения соответственно. Метаболит M4 имеет профиль селективности относительно ФДЭ, подобный таковому у аванафила, а его ингибирующая активность в отношении ФДЭ-5 в условиях in vitro равна 18% от активности аванафила. Таким образом, M4 обеспечивает примерно 4% от общей фармакологической активности препарата. Метаболит M16 был неактивным относительно ФДЭ-5.
Выведение. У людей аванафил в значительной степени метаболизируется. После перорального приема аванафил выводится в виде метаболитов, преимущественно с калом (примерно 63% принятой перорально дозы), и в меньшей степени — с мочой (примерно 21% принятой перорально дозы).
Другие отдельные категории пациентов
Мужчины старшего возраста. У пациентов старшего возраста (65 лет и старше) отмечена экспозиция препарата, сравнимая с экспозицией, наблюдавшейся у пациентов более молодого возраста (18–45 лет). Однако данные относительно лиц в возрасте 70 лет и старше пока ограничены.
Нарушения функции почек. У пациентов с легкой (клиренс креатинина ≥50 — <80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина ≥30 — <50 мл/мин) дисфункцией почек фармакокинетика аванафила после однократного приема дозы 200 мг не изменялась. Относительно пациентов с тяжелой дисфункцией почек и с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе, данные отсутствуют.
Нарушения функции печени. После однократного приема дозы 200 мг у пациентов с легкой дисфункцией печени (класс А по классификации Чайлда — Пью) отмечена экспозиция препарата, сравнимая с экспозицией, наблюдавшейся у лиц с нормальной функцией печени. У пациентов с умеренной дисфункцией печени (класс В по классификации Чайлда — Пью) через 4 ч после однократного приема аванафила в дозе 200 мг отмечена экспозиция препарата, сравнимая с экспозицией, наблюдавшейся у лиц с нормальной функцией печени. C_max и экспозиция были подобны таковым, которые наблюдались у лиц с нормальной функцией печени после приема аванафила в эффективной дозе 100 мг.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.
Для обеспечения эффективности препарата Аваналав необходима сексуальная стимуляция.

ПРИМЕНЕНИЕ:

дозировка.
Рекомендуемая доза составляет 100 мг, которую принимают при необходимости примерно за 15–30 мин до сексуальной активности. Учитывая индивидуальную эффективность и переносимость, дозу можно повысить до максимальной — 200 мг или снизить до 50 мг. Максимальная рекомендованная частота применения — 1 раз в сутки. Для получения ответа на лечение нужна сексуальная стимуляция.
Особые категории пациентов
Мужчины старшего возраста (≥65 лет). Для пациентов старшего возраста коррекции дозы не требуется. Относительно применения препарата у пациентов в возрасте старше 70 лет пока доступные данные ограничены.
Нарушения функции почек. Коррекция дозы для пациентов с легкой и умеренной почечной дисфункцией (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) не требуется. Лекарственное средство Аваналав противопоказано пациентам с тяжелой почечной дисфункцией (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). У пациентов с легкой или умеренной почечной дисфункцией (клиренс креатинина ≥30 мл/мин, но <80 мл/мин) наблюдалось снижение эффективности препарата по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Нарушения функции печени. Лекарственное средство Аваналав противопоказано пациентам с тяжелой печеночной дисфункцией (класс С по классификации Чайлда — Пью) (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакокинетика и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). У пациентов с легкой или умеренной печеночной дисфункцией (класс А или В по классификации Чайлда — Пью) лечение препаратом следует начинать с минимальной эффективной дозы с последующей корректировкой, учитывая переносимость.
Применение у мужчин с сахарным диабетом. Для пациентов с сахарным диабетом коррекции дозы не требуется.
Применение у пациентов, принимающих другие лекарственные средства. Одновременное применение ингибиторов CYP 3A4. Одновременное применение аванафила с мощными ингибиторами CYP 3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).
Для пациентов, получающих сопутствующее лечение умеренными ингибиторами CYP 3A4 (такими как эритромицин, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фозампренавир и верапамил), максимальная рекомендуемая доза аванафила составляет 100 мг, и при этом необходимо соблюдать интервал между приемами доз не менее чем 48 ч (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Способ применения. Для перорального применения. В случае приема лекарственного средства Аваналав во время еды начало действия может наступить позже по сравнению с приемом натощак (см. Фармакологические свойства. Фармакокинетика).
Дети. Не применяют у детей (в возрасте до 18 лет).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Одновременный прием любых форм органических нитратов или доноров оксида азота (например, амилнитрит) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции, приведенные ниже, классифицированы по системам органов (в соответствии с MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10 000 — <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных).
Со стороны иммунной системы: редко — сезонная аллергия.
Со стороны психики: редко — бессонница, преждевременная эякуляция, неадекватный аффект.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, сонливость, синусовая головная боль; редко — психомоторная гиперактивность.
Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения.
Со стороны сердца: нечасто — усиленное сердцебиение; редко — стенокардия, тахикардия.
Со стороны сосудов: часто — гиперемия; нечасто — горячие приливы, АГ.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — заложенный нос; нечасто — заложенные синусы, одышка при физической нагрузке; редко — ринорея, застойные явления в верхних дыхательных путях, эпистаксис (носовое кровотечение).
Со стороны ЖКТ: нечасто — диспепсия, тошнота, рвота, дискомфорт в желудке; редко — сухость во рту, гастрит, боль в нижних отделах живота, диарея.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — боль в спине, напряженность мышц; редко — боль в боку, миалгия, мышечные спазмы.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — поллакиурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — нарушения со стороны полового члена, спонтанная пенильная эрекция, генитальный зуд.
Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — грипп, назофарингит.
Метаболические и алиментарные расстройства: редко — подагра.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: нечасто — повышенная утомляемость; редко — общая слабость, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, периферический отек.
Лабораторные показатели: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов, отклонения от нормы на ЭКГ, увеличение ЧСС; редко — повышение АД, наличие крови в моче, шум в сердце, повышение уровня простат специфического антигена, увеличение массы тела, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинина в крови, повышение температуры тела.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Данное лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы/риска применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

прежде чем назначать медикаментозное лечение необходимо собрать медицинский анамнез и провести общий медицинский осмотр для диагностики эректильной дисфункции и определения ее возможных первичных причин.
Сердечно-сосудистая функция. Перед началом любой терапии по поводу эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы своих пациентов, поскольку сексуальная активность обусловливает определенный риск для сердечной функции (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Аванафил обладает вазодилататорными свойствами, что приводит к легкому временному снижению АД (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) и потенцирует гипотензивный эффект нитратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Пациенты с обструкцией выходного тракта левого желудочка, например со стенозом аортального клапана или с идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, могут быть чувствительными к действию вазодилататоров, в том числе к ингибиторам ФДЭ-5.
Приапизм. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью, если эрекция длится ≥4 ч (приапизм). Если в случае приапизма не назначить должное неотложное лечение, может возникнуть повреждения ткани полового члена и необратимая потеря потенции. Аванафил следует с осторожностью применять пациентам с анатомической деформацией полового члена (такой как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и пациентам с заболеваниями, которые могут приводить к развитию приапизма (такими как серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).
Нарушение зрения. В связи с применением других ингибиторов ФДЭ-5 сообщалось о нарушении зрения и случаях развития передней ишемической нейропатии зрительного нерва неартериального генеза. Пациенту следует сообщить о том, что в случае внезапного ухудшения зрения необходимо прекратить применение препарата Аваналав и немедленно обратиться к врачу (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Влияние на свертываемость крови. Исследования in vitro на тромбоцитах человека указывают на то, что ингибиторы ФДЭ-5 не влияют на агрегацию тромбоцитов сами по себе, однако в супратерапевтических дозах они потенцируют антиагрегантный эффект донора оксида азота натрия нитропруссида. У людей ингибиторы ФДЭ-5 не влияют на время свертывания крови ни при монотерапии, ни при применении с ацетилсалициловой кислотой.
Сведения о безопасности применения аванафила пациентам с нарушениями функции свертывания крови или с активной пептической язвой желудка отсутствуют. В связи с этим аванафил следует назначать таким больным только после тщательной оценки соотношения пользы/риска.
Ухудшение или внезапная потеря слуха. Пациентам следует сообщить о необходимости прекращения приема ингибиторов ФДЭ-5, в том числе аванафила, и немедленного обращения за медицинской помощью в случае внезапного ухудшения или исчезновения слуха. Об этих явлениях, которые могут сопровождаться шумом/звоном в ушах и головокружением, сообщали как о связанных по времени с приемом ингибиторов ФДЭ-5. Невозможно установить, существует ли прямая связь между этими явлениями и применением ингибиторов ФДЭ-5 или другими факторами.
Одновременное применение блокаторов α-адренорецепторов. Одновременное применение блокаторов α-адренорецепторов и аванафила может привести у некоторых пациентов к симптоматической артериальной гипотензии в связи с аддитивными вазодилатирующими эффектами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Необходимо принимать во внимание следующее.
Прежде чем начинать лечение препаратом Аваналав, состояние пациента, который проходит терапию блокаторами α-адренорецепторов, должно быть стабилизировано. У пациентов, которые демонстрируют гемодинамическую нестабильность на фоне монотерапии блокатором α-адренорецепторов, наблюдается повышенный риск развития симптоматической артериальной гипотензии при одновременном применении аванафила.
Для тех пациентов, состояние которых является стабильным при терапии блокаторами α-адренорецепторов, терапию аванафилом следует начинать с наиболее низкой дозы — 50 мг.
Для тех пациентов, которые уже принимают оптимизированную дозу препарата Аваналав, терапию блокатором α-адренорецепторов следует начинать с наиболее низкой дозы. Постепенное повышение дозы блокатора α-адренорецепторов на фоне приема аванафила может сопровождаться дополнительным снижением АД.
На безопасность комбинированного применения аванафила и блокаторов α-адренорецепторов могут влиять и другие факторы, в том числе снижение ОЦК и применение других антигипертензивных лекарственных средств.
Одновременное применение ингибиторов CYP 3A4. Одновременное применение аванафила с мощными ингибиторами CYP 3A4, такими как кетоконазол или ритонавир, противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).
Одновременное применение других лекарственных средств для лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность применения препарата Аваналав в комбинации с другими ингибиторами ФДЭ-5 или с другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучали. Пациентов следует предостеречь от применения препарата Аваналав в комбинации с такими лекарственными средствами.
Одновременное употребление алкоголя. Употребление алкоголя в сочетании с применением аванафила повышает риск развития симптоматической артериальной гипотензии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациентов следует предостеречь, что одновременное применение аванафила и алкоголя повышает вероятность развития артериальной гипотензии, головокружения или синкопе. Врачи также должны проинструктировать пациентов о том, что нужно делать в случае возникновения симптомов постуральной гипотензии.
Популяции, у которых действие препарата не изучалось. Действие аванафила не изучали у пациентов с эректильной дисфункцией, обусловленной повреждением спинного мозга или другим неврологическим расстройством, и у больных с тяжелыми нарушениями функции почек или печени.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Лекарственное средство Аваналав не предназначено для применения у женщин.
Данных по применению аванафила у беременных нет. Результаты исследований на животных не указывают на существование какого-либо прямого или косвенного вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие потомства.
Период кормления грудью. Данных о применении аванафила в период грудного вскармливания нет.
Фертильность. После однократного перорального приема аванафила в дозе 200 мг у здоровых добровольцев не наблюдалось никакого его влияния на подвижность или морфологию сперматозоидов. В настоящее время отсутствуют данные относительно сперматогенеза у здоровых взрослых мужчин и у взрослых мужчин с легкой эректильной дисфункцией.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Лекарственное средство Аваналав имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Есть информация, что в ходе клинических исследований аванафила сообщали о случаях головокружения и нарушениях зрения, поэтому пациенты должны знать, как они реагируют на лекарственное средство Аваналав, прежде чем управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

потенциальные фармакодинамические взаимодействия с аванафилом
Нитраты. Известно, что у здоровых добровольцев аванафил усиливает гипотензивные эффекты нитратов по сравнению с плацебо. Считается, что это обусловлено комбинированным воздействием нитратов и аванафила на механизм оксида азота/цГМФ. В связи с этим назначение аванафила пациентам, которые принимают любые формы органических нитратов или доноров оксида азота (например амилнитрит), противопоказано. У пациента, принимавшего аванафил в последние 12 ч при медицински обоснованном назначении нитратов в случае опасного для жизни состояния возрастает вероятность значимого и потенциально опасного снижения АД. Даже в таких обстоятельствах нитраты следует применять только при условии тщательного медицинского наблюдения и с надлежащим мониторингом гемодинамики (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Лекарственные средства, снижающие системное АД. Как вазодилататор, аванафил может снижать системное АД. Если препарат Аваналав применяют в комбинации с другим лекарственным средством, которое снижает системное АД, аддитивные эффекты могут приводить к симптоматической артериальной гипотензии (например, к головокружению, ощущению бреда, синкопе или состоянию, близкому к синкопе). Есть информация, что в ходе клинических исследований не наблюдалось никаких случаев развития артериальной гипотензии, однако были отмечены отдельные эпизоды головокружения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Во время этих исследований был зарегистрирован один эпизод синкопе в группе плацебо и один эпизод синкопе в группе приема аванафила в дозе 100 мг.
Пациенты с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например, со стенозом аортального клапана, идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом) и пациенты с тяжелыми нарушениями вегетативного контроля АД могут быть особенно чувствительными к действию вазодилататоров, в том числе к аванафилу.
Блокаторы α-адренорецепторов. Есть информация о том, что гемодинамические взаимодействия препарата с доксазозином и тамсулозином изучали у здоровых добровольцев в одном перекрестном исследовании с двумя периодами. У пациентов, получавших стабильную терапию доксазозином, среднее максимальное снижение систолического АД в положении стоя и лежа на спине (с поправкой на плацебо) после приема аванафила составляло 2,5 мм рт. ст. и 6,0 мм рт. ст. соответственно. В целом у 7 из 24 участников исследования после приема аванафила отмечались такие уровни снижения этого показателя от исходных значений, которые имели потенциальную клиническую значимость (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Известно, что у пациентов, получавших стабильную терапию тамсулозином, среднее максимальное снижение систолического АД в положении стоя и лежа на спине (с поправкой на плацебо) после приема аванафила составляло 3,6 мм рт. ст. и 3,1 мм рт. ст. соответственно, и у 5 из 24 участников исследования после приема аванафила отмечались такие уровни снижения этого показателя от исходных значений, которые имели потенциальную клиническую значимость (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ни в одной группе участников исследования не было сообщений о синкопе или других тяжелых нежелательных явлениях, связанных со снижением АД.
Другие антигипертензивные препараты, кроме блокаторов α-адренорецепторов. Известно, что для оценки влияния аванафила на потенцирование эффектов отдельных антигипертензивных лекарственных средств (амлодипина и эналаприла) по снижению АД было проведено клиническое исследование. Результаты исследования показали, что при одновременном применении аванафила среднее максимальное снижение АД в положении лежа на спине составляло 2/3 мм рт. ст. по сравнению с плацебо в группе применения эналаприла и 1/—1 мм рт. ст. — в группе применения амлодипина.
Статистически значимая разница в максимальном снижении диастолического АД в положении лежа на спине по сравнению с плацебо наблюдалась только в группе комбинированного применения эналаприла и аванафила, при этом уровень АД возвращался к исходным значениям через 4 ч после приема дозы аванафила. В обеих группах было по одному пациенту, у которых отмечалось снижение АД без симптомов артериальной гипотензии, что устранялось в течение 1 ч после начала. Аванафил не оказывал никакого влияния на фармакокинетику амлодипина, однако амлодипин увеличивал максимальную и общую экспозицию аванафила на 28 и 60% соответственно.
Алкоголь. Употребление алкоголя в комбинации с применением аванафила повышает риск развития симптоматической артериальной гипотензии. Есть информация, что в одном перекрестном исследовании, в котором у здоровых добровольцев однократно применяли дозу препарата, среднее максимальное снижение диастолического АД было статистически значимо больше после приема аванафила с алкоголем, чем после приема только аванафила (на 3,2 мм рт. ст.) или только алкоголя (на 5,0 мм рт. ст.) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Другие средства для лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность применения аванафила в комбинации с другими ингибиторами ФДЭ-5 или с другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучались (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Влияние других веществ на аванафил
Аванафил является субстратом CYP 3A4 и метаболизируется этим ферментом. Из исследований известно, что лекарственные средства, которые ингибируют CYP 3A4, могут увеличивать AUC аванафила.
Ингибиторы CYP 3A4. Кетоконазол (400 мг/сут), который является селективным и очень мощным ингибитором CYP 3A4, увеличивал C_max и AUC аванафила после его однократного приема в дозе 50 мг в 3 раза и в 14 раз соответственно и продлевал T_½ аванафила примерно до 9 ч. Ритонавир (600 мг 2 раза в сутки), который является очень мощным ингибитором CYP 3A4 и также ингибирует CYP 2C9, увеличивал C_max и AUC аванафила после его однократного приема в дозе 50 мг примерно в 2 раза и в 13 раз соответственно и продлевал T_½ аванафила примерно до 9 ч. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP 3A4 (например, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, саквинавир, нелфинавир, индинавир, атазанавир и телитромицин) будут обусловливать подобные эффекты. Таким образом, одновременное применение аванафила с мощными ингибиторами CYP 3A4 противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).
Эритромицин (500 мг 2 раза в сутки), который является умеренным ингибитором CYP 3A4, увеличивал C_max и AUC аванафила после его однократного приема в дозе 200 мг примерно в 2 и 3 раза соответственно и продлевал T_½ аванафила примерно до 8 ч. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил) будут обусловливать подобные эффекты. В связи с этим для пациентов, которые одновременно принимают умеренные ингибиторы CYP 3A4, максимальная рекомендованная доза аванафила составляет 100 мг каждые 48 ч (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Хотя взаимодействия с конкретными препаратами не изучали, другие ингибиторы CYP 3A4, в том числе грейпфрутовый сок, вероятно, будут увеличивать AUC аванафила. Пациентов следует предостеречь от употребления грейпфрутового сока в течение 24 ч до приема аванафила.
Субстрат CYP 3A4. Амлодипин (5 мг/сут) увеличивал C_max и AUC аванафила после его однократного приема в дозе 200 мг примерно на 28 и 60% соответственно. Эти изменения AUC не расцениваются как клинически значимые. Однократный прием аванафила не влиял на уровень амлодипина в плазме крови.
Хотя взаимодействия аванафила с ривароксабаном и апиксабаном (оба — субстраты CYP 3A4) специально не изучались, такие взаимодействия не ожидаются.
Индукторы ферментов цитохрома Р450. Потенциальное воздействие индукторов ферментов CYP, особенно индукторов CYP 3A4 (например, бозентан, карбамазепин, эфавиренц, фенобарбитал и рифампицин), на фармакокинетику и эффективность аванафила не изучалось. Одновременное применение аванафила и индукторов ферментов CYP не рекомендуется, поскольку это может снизить эффективность аванафила.
Влияние аванафила на другие лекарственные средства
Ингибирование ферментов цитохрома Р450. Из исследования in vitro известно, что аванафил (на микросомах печени человека) продемонстрировал незначительный потенциал лекарственных взаимодействий, опосредованных ферментами CYP1 A1/2, 2A6, 2B6 и 2E1. Кроме того, метаболиты аванафила (M4, M16 и M27) также продемонстрировали минимальное ингибирование ферментов CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Учитывая эти данные, не ожидается, чтобы аванафил проявлял значимое влияние на другие лекарственные средства, которые метаболизируются этими ферментами.
Хотя данные, полученные из исследований in vitro, не продемонстрировали потенциальные взаимодействия аванафила, опосредованные ферментами CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 и 3A4, в ходе дальнейших исследований с применением омепразола, розиглитазона и дезипрамина не выявили клинически значимых взаимодействий, опосредованных ферментами CYP 2C19, 2C8/9 и 2D6.
Индукция ферментов цитохрома Р450. Оценка потенциала индуцирования ферментов CYP 1A2, CYP 2B6 и CYP 3A4 аванафилом, которая выполнялась на первичных гепатоцитах человека в исследованиях in vitro, не выявила никакого потенциала индуцирования этих ферментов в клинически значимых концентрациях.
Транспортеры. Результаты исследований in vitro продемонстрировали умеренный потенциал действия аванафила в качестве субстрата P-гликопротеина (P-gp) и ингибитора P-gp с дигоксином как субстратом в концентрациях, ниже расчетных концентраций в кишечнике. Потенциал аванафила влиять на транспорт других лекарственных средств, опосредованный P-gp, неизвестен.
По результатам исследований in vitro аванафил при применении в клинически значимых концентрациях может выступать ингибитором BCRP (белка резистентности к раку молочной железы). В клинически значимых концентрациях аванафил не является ингибитором транспортных белков OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 и BSEP.
Влияние аванафила на другие транспортеры пока неизвестно.
Риоцигуат. Имеется информация, что доклинические исследования продемонстрировали аддитивный эффект снижения системного АД при применении ингибиторов ФДЭ-5 в комбинации с риоцигуатом. В клинических исследованиях было показано, что риоцигуат усиливает гипотензивные эффекты ингибиторов ФДЭ-5. Не было получено доказательных данных в пользу благоприятного клинического эффекта применения такой комбинации в исследуемых популяциях. Сопутствующее применение риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5, в том числе аванафила, противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в случаях передозировки при необходимости следует предпринять стандартные поддерживающие мероприятия. Не предполагается, что гемодиализ ускорит клиренс аванафила, поскольку аванафил в значительной степени связывается с белками плазмы крови и не выводится с мочой.
Здоровым добровольцам аванафил назначался в однократных дозах до 800 мг, а пациентам — в многократных дозах до 300 мг/сути. Нежелательные реакции были подобны тем, которые наблюдаются при применении более низких доз, однако увеличивалась их частота и тяжесть.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.