№  UA/7893/01/01 от 07.07.2022По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Волосяные фолликулы и сальные железы являются чувствительными к действию андрогенов. Развитие акне и себореи обусловлено, в частности, нарушением функции сальных желез, возникающим из-за увеличения периферической чувствительности к андрогенам или повышения уровня андрогенов в плазме крови. Оба действующих вещества, входящих в состав Диане-35, оказывают положительное терапевтическое действие. Ципротерона ацетат конкурентно замещает андрогены в эффекторном органе и таким образом устраняет андрогенное действие. Концентрация андрогенов в плазме крови в дальнейшем снижается благодаря антигонадотропному эффекту. Данный антигонадотропный эффект усиливается этинилэстрадиолом, который также активирует глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) в плазме крови. Таким образом уровень несвязанного биологически доступного андрогена в плазме крови снижается. При применении препарата Диане-35 (обычно после терапии продолжительностью 3-4 месяца) исчезает угревая сыпь. Чрезмерная жирность волос и кожи исчезает, как правило, еще раньше. Также происходит уменьшение андрогензависимого выпадения волос.
При применении препарата Диане-35 женщинами для лечения гирсутизма действие проявляется медленно. Клинически значимые результаты терапии следует ожидать через несколько месяцев после ее начала.
Ципротерона ацетат также является мощным прогестагеном, оказывающим контрацептивное действие при применении в комбинации с этинилэстрадиолом. Его эффект обусловлен взаимодействием центральных и периферических механизмов, среди них угнетение овуляции и изменения цервикального секрета считаются наиболее важными. Кроме этого, происходящие в эндометрии морфологические и ферментативные изменения создают чрезвычайно неблагоприятные условия для имплантации.
При применении препарата согласно инструкции отмечается наличие контрацептивной защиты уже с первого дня применения.
Менингиома. По результатам французского эпидемиологического когортного исследования наблюдалась кумулятивная дозозависимая взаимосвязь между применением ципротерона ацетата и образованием менингиом. Это исследование основывается на данных французского национального фонда медицинского страхования (CNAM) и включало популяцию из 253777 женщин, принимавших 50-100 мг ципротерона ацетата. Частоту развития менингиом, при наличии которых выполнялись хирургическое вмешательство или лучевая терапия, сравнивали у женщин, принимавших высокие дозы ципротерона ацетата (кумулятивная доза ≥3 г), и у женщин, принимавших ципротерона ацетат в низких дозах (кумулятивная доза <3 г). Установлена корреляция между кумулятивной дозой и развитием менингиомы.

^а Скорректированное по возрасту в качестве зависимой от времени переменной и уровнем эстрогена в начале применения препарата.
Кумулятивная доза, например, которая равна 12 г, может соответствовать одному году лечения препаратом в дозе 50 мг/сут в течение 20 дней одного месяца.
Фармакокинетика.
Ципротерона ацетат.
Абсорбция. После приема внутрь ципротерона ацетат полностью всасывается в широком диапазоне доз. C_max ципротерона ацетата в плазме крови составляет 15 нг/мл и достигается спустя приблизительно 1,6 ч после применения. Абсолютная биодоступность ацетата ципротерона составляет около 88%. Относительная биодоступность ципротерона ацетата при приеме Диане-35 составила 109% по сравнению с водной микрокристаллической суспензией.
Распределение. Ципротерона ацетат в плазме крови находится в форме, практически полностью связанной с белком. Только 3,5-4% от общей концентрации стероида остается в несвязанном состоянии, а оставшаяся часть является связанной с альбумином. Поскольку связь ципротерона ацетата с ГСПГ носит неспецифический характер, изменения уровня ГСПГ, вызванные этинилэстрадиолом, не влияют на фармакокинетику ципротерона ацетата.
Метаболизм. Метаболизм ципротерона ацетат происходит различными путями, в том числе путем гидроксилирования и конъюгации. Основным метаболитом в плазме человека является 15β-гидроксипроизводное.
Выведение из организма. Концентрация ципротерона ацетата в плазме крови снижается в виде двух фаз, с T_½ 0,8 ч и 2,3 дня. Скорость клиренса из плазмы крови составляет около 3,6 мл/мин^-1/кг^-1. Некоторая часть стероида выводится в неизмененном виде с желчью. Большинство дозы выводится с мочой и желчью в виде метаболитов в соотношении 3:7 с T_½ 1,9 дня. Выведение метаболитов из плазмы крови происходит с подобной скоростью (T_½ — 1,7 дня).
Равновесное состояние. Накопление ципротерона ацетата в организме в течение одного курса лечения является вполне ожидаемым, вследствие продолжительного T_½ из плазмы крови крови в терминальной фазе и его суточного потребления. Средние значения C_max ципротерона ацетата в плазме крови повышаются с 15 нг/мл (1-й день) до 21 нг/мл и 24 нг/мл в конце первого и третьего курсов лечения соответственно. Равновесная концентрация достигается приблизительно через 10 дней. Вследствие продолжительного T_½ ципротерона ацетата из плазмы крови, его кумуляция в сыворотке крови может наблюдаться в течение одного цикла терапии с коэффициентом 2-2,5.
Курение не влияет на фармакокинетику ципротерона ацетата.
Этинилэстрадиол.
Абсорбция. При приеме внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После однократного приема C_max в плазме крови составляет около 80 пг/мл и достигается через 1,7 ч.
При применении Диане-35 относительная биодоступность этинилэстрадиола по сравнению с водной микрокристаллической суспензией практически полная.
Распределение. Для этинилэстрадиола кажущийся объем распределения определен на уровне около 5 л/кг. Этинилэстрадиол прочно, однако неспецифически связывается с альбумином в плазме крови.
2% от общего количества находятся в несвязанной форме.
Биодоступность этинилэстрадиола может изменяться в обоих направлениях под влиянием других действующих веществ. Однако взаимодействие с высокими дозами витамина С отсутствует. Этинилэстрадиол при непрерывном применении индуцирует печеночный синтез ГСПГ и глобулина, связывающего кортикостероид (ГОК). Однако степень индукции ГСПГ зависит от химического строения и дозы сопутствующего прогестагена. Во время лечения препаратом Диане-35 наблюдался рост уровня ГСПГ в плазме крови с приблизительно 100 нмоль/л до 300 нмоль/л и уровня ГОК в плазме крови с около 50 пг/мл до 95 пг/мл.
Метаболизм. Метаболизм этинилэстрадиола происходит во время абсорбции и первого прохождения через печень, что приводит к снижению абсолютной и изменчивой биодоступности при пероральном применении. Установлено, что скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг.
In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2 C19, CYP 1A1 и CYP 1A2, а также исходя из механизма действия — ингибитором CYP 3A4/5, CYP 2C8 и CYP 2J2.
Выведение из организма. Уровень этинилэстрадиола в плазме крови снижается в виде двух фаз с T_½ 1-2 ч и около 20 ч соответственно. Вследствие аналитических причин указанные параметры можно рассчитать только для высоких доз. Вещество не выводится из организма в неизмененном виде, метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. T_½ метаболитов составляет около 1 дня.
Равновесное состояние. В соответствии с T_½ этинилэстрадиола из плазмы крови в терминальной фазе и дневного приема вещества равновесные концентрации достигаются через 3-4 суток и превышают таковые на 30-40%, чем при однократном применении.
Данные доклинических исследований.
Этинилэстрадиол. Профиль токсичности этинилэстрадиола является хорошо изученным. Данные доклинических исследований по безопасности, которые указывали бы на соответствующие риски для человека и дополняли информацию, уже изложенную в других разделах инструкции по медицинскому применению препарата, отсутствуют.
Ципротерона ацетат. По данным доклинических исследований, исходя из результатов исследований по изучению токсичности при многократном приеме, особые риски для человека при применении препарата Диане-35 не обнаружены.
Применение ципротерона ацетата во время гормоночувствительной фазы дифференциации половых органов вызывает появление признаков феминизации у эмбрионов мужского пола на фоне приема высоких доз. Наблюдение за новорожденными мальчиками, которые внутриутробно подвергались действию ципротерона ацетата, не выявило каких-либо признаков феминизации. Однако беременность является противопоказанием к назначению Диане-35.
После лечения в период органогенеза (лечение было завершено до полной дифференциации наружных половых органов) для изучения токсического влияния на эмбриофетальное развитие с применением комбинации обоих действующих веществ препарата не выявлено потенциальных признаков тератогенного действия, превышающего известное влияние на дифференциацию половых органов у лиц мужского пола.
Во время тестов первой линии исследования генотоксичности какие-либо признаки мутагенного действия ципротерона ацетата не обнаружены. Однако в ходе дальнейших исследований ципротерона ацетат обнаруживал способность продукции аддуктов из ДНК (и усиление репаративной активности ДНК) в клетках печени животных и человека.
Упомянутое формирование ДНК-аддуктов наблюдалось при системной экспозиции, ожидаемой на фоне рекомендуемых режимов дозирования ципротерона ацетата. После терапии ципротероном ацетатом in vivo зафиксировано повышение частоты фокальных, возможно, предраковых поражений печени, при которых наблюдали изменение активности клеточных ферментов у животных женского пола.
Клиническая значимость указанных результатов до сих пор не установлена. Имеющиеся данные, полученные клиническим путем, не указывают на увеличение частоты развития опухолей печени у человека.
Во время исследований по изучению канцерогенности ципротерона ацетата у животных любые результаты, принципиально отличающиеся от таковых для других стероидных гормонов, не установлены. Однако необходимо учитывать, что половые гормоны могут спровоцировать рост определенных гормонозависимых тканей и опухолей.
В общем, имеющиеся данные не дают оснований для высказывания каких-нибудь возражений против применения препарата Диане-35 у человека согласно инструкции, в пределах указанных терапевтических показаний и в рекомендованных дозах.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение андрогенозависимого акне средней и тяжелой степени (сопровождающееся/не сопровождающееся себореей) и/или гирсутизма у женщин репродуктивного возраста.
Диане-35 применяют только в случае неэффективности средств местной терапии или системной антибиотикотерапии для лечения акне.
Поскольку Диане-35 также является гормональным контрацептивом, этот препарат не следует применять в сочетании с другими гормональными средствами контрацепции (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

ПРИМЕНЕНИЕ:

Диане-35 ингибирует овуляцию и таким образом оказывает контрацептивное действие. Поэтому пациентки, получающие лечение препаратом Диане-35, не должны применять дополнительные гормональные средства контрацепции, поскольку это вызывает передозировку гормонов и не является необходимым для обеспечения эффективной контрацептивной защиты. По этой же причине женщинам, желающим забеременеть, не следует принимать Диане-35. Для достижения надлежащего терапевтического эффекта и контрацептивной защиты препарат Диане-35 следует принимать регулярно.
Способ применения. Для приема внутрь.
Дозирование. Таблетки следует принимать ежедневно согласно порядку, указанному на блистере, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости. Препарат принимают по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать после окончания 7-дневного перерыва в приеме препарата, во время которого обычно происходит менструальноподобное кровотечение, которое, как правило, начинается на 2-3-й день после приема последней таблетки и может продолжаться до начала приема таблеток из новой упаковки.
Контрацептивная защита начинается с первого дня приема таблеток и продолжается в том числе в течение 7-дневного перерыва в приеме препарата. Поэтому следует прекратить одновременное применение гормональных контрацептивов.
Медицинское обследование. Перед началом применения препарата рекомендуется выполнить тщательное общее медицинское обследование (включая измерение массы тела, АД, исследование сердечно-сосудистой системы, состояния нижних конечностей и кожи, выполнение анализа мочи на наличие глюкозы и ацетона и исследование гепатобилиарной системы, в случае необходимости), гинекологический осмотр (в том числе обследование молочных желез и цитологическое исследование шейки матки (материал целесообразно получать с поверхности влагалищной части шейки матки и со стенок цервикального канала)), а также собрать детальный семейный анамнез для обнаружения заболеваний, требующих лечения и определения существующих рисков. Следует исключить наличие беременности. При применении препарата рекомендуется проводить обследование 1 раз в 6 месяцев.
Если у близких родственников в молодом возрасте отмечались явления тромбоэмболии (например, тромбоз глубоких вен, инсульт, инфаркт миокарда), следует исключить возможность нарушения свертывающей системы крови.
Также следует обратить внимание женщины на тот факт, что применение пероральных контрацептивов не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других болезней, передающихся половым путем.
Начало применения препарата Диане-35.
• Если гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не принимали.
Прием таблеток следует начинать в первый день естественного цикла по 1 таблетке в сутки (т.е. в первый день менструального кровотечения). Если прием был начат со 2-5 дня, необходимо использовать дополнительный метод контрацепции (например, барьерный) в течение первых 7 дней приема препарата.
Только женщины с аменореей могут начинать прием препарата сразу, согласно назначению врача, в таком случае первый день приема таблеток считается первым днем менструального цикла, а отсчет продолжается согласно изложенным ниже рекомендациям.
• В случае перехода с другого КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря.
Желательно начинать прием таблеток Диане-35 на следующий день после приема последней гормоносодержащей таблетки предыдущего КОК (или после удаления кольца или пластыря), но не позднее следующего дня после перерыва в приеме таблеток или после приема таблеток плацебо предыдущего КОК. В случае использования контрацептивного вагинального кольца или трансдермального пластыря следует начинать принимать препарат Диане-35 в день удаления средства, но не позднее дня, когда необходим последующий прием этих препаратов.
• В случае перехода с метода, основанного на применении только прогестагена («мини-пили», инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестагеном.
Можно начать прием препарата Диане-35 в любой день после прекращения приема мини-пили (в случае импланта или внутриматочной системы — в день их удаления, в случае инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней применения препарата.
• После аборта в I триместре беременности.
Можно начинать прием препарата Диане-35 сразу. В этом случае отсутствует необходимость применения дополнительных средств контрацепции.
После родов или аборта во II триместре.
Рекомендуется начинать прием препарата Диане-35 с 21-28-го дня после родов или аборта во II триместре беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако, если половой акт уже состоялся, в этом случае перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.
Продолжительность применения. Улучшение состояния наступает не менее чем через 3 мес. Врач должен регулярно определять необходимость продолжения лечения.
Продолжительность применения препарата зависит от тяжести симптомов андрогенизации и их ответа на лечение. Как правило, явления акне и себореи исчезают раньше симптомов гирсутизма. Рекомендуется принимать Диане-35 в течение не менее 3-4 циклов после исчезновения симптомов.
При отсутствии ответа или достижении недостаточного ответа на лечение тяжелого акне или себореи в течение не менее 6 месяцев или гирсутизма в течение не менее 12 месяцев, следует рассмотреть вопрос о применении комбинированной терапии препаратами Диане-35 и Андрокур, таблетки 50 мг, или полностью пересмотреть подход к лечение.
Если симптомы андрогенизации исчезли и при этом сохраняется необходимость контрацепции, целесообразным является рассмотрения вопроса о переходе на низкодозовый пероральный контрацептив. При появлении рецидивов андрогенных симптомов лечение препаратом Диане-35 может быть восстановлено. При повторном применении терапии Диане-35 (по меньшей мере 4-недельного интервала в приеме таблеток) следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Что делать в случае пропуска приема таблетки. Если женщина, получающая лечение препаратом Диане-35, забыла принять таблетку в обычное время, это необходимо сделать в течение 12 часов. Все последующие таблетки из этой упаковки следует принимать в обычное время. В этом случае противозачаточное действие препарата не снижается.
Если опоздание с приемом забытой таблетки превышает 12 часов, контрацептивная защита снижается. В этом случае можно руководствоваться двумя основными правилами, указанными ниже:
1. перерыв в приеме таблеток никогда не может превышать 7 дней;
2. надлежащая контрацептивная защита, т.е. адекватное угнетение системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.
Поэтому в повседневной жизни следует руководствоваться нижеперечисленными рекомендациями.
• 1-я неделя
Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение последующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем выше риск беременности.
• 2-я неделя
Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают прием таблетки в обычное время. При правильном приеме таблеток в течение 7 дней перед пропуском отсутствует необходимость применения дополнительных противозачаточных средств. В противном случае или при пропуске более одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.
• 3-я неделя
Риск снижения надежности увеличивается при приближении перерыва в приеме таблеток. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если соблюдать один из следующих вариантов, в этом случае не возникнет необходимость использования дополнительных контрацептивных средств при правильном приеме таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется соблюдать первый из следующих вариантов и использовать дополнительные меры предосторожности в течение последующих 7 дней.
1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Таблетки из следующей упаковки следует начинать принимать немедленно после окончания предыдущей, то есть должен отсутствовать перерыв между приемом таблеток из этих упаковок. Маловероятно, что у женщины начнется менструальноподобное кровотечение до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток может наблюдаться кровомазание или прорывное кровотечение.
2. Можно прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В этом случае перерыв в приеме препарата должен составлять до 7 дней, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начинать со следующей упаковки.
Если после пропуска в приеме таблеток отсутствует ожидаемая менструация во время первого перерыва в приеме препарата, в этом случае возможна беременность.
Отсутствие менструальноподобного кровотечения. При отсутствии менструальноподобного кровотечения после пропуска приема следует прекратить применение препарата до надежного исключения беременности.
Рекомендации в случае межменструальных кровянистых выделений. В случае межменструальных кровянистых выделений необходимо обязательно продолжать прием Диане-35. Как правило, кровомазание исчезает самостоятельно или может прекратиться в течение 4-5 дней, так же, как и межменструальное кровотечение, по интенсивности аналогичное менструальному (прорывное кровотечение), при вспомогательном применении 25-50 мкг этинилэстрадиола (однако не в качестве дополнения к последней таблетке в упаковке Диане-35).
В случае если прорывное кровотечение не прекращается или повторяется, рекомендуется выполнить тщательное обследование (включая кюретаж) для исключения органических причин кровотечения.
Это также касается кровомазания, возникающего нерегулярно в течение нескольких последовательных циклов, или впервые проявляющегося после длительного применения Диане-35. В этих случаях кровотечения, как правило, были вызваны органическими причинами, а не действием препарата.
Рекомендации при наличии рвоты или тяжелой диареи. Рвота или тяжелая диарея могут приводить к неполной абсорбции действующих веществ препарата. В этом случае необходимо применять дополнительные негормональные средства контрацепции (кроме календарных или температурных методов). Если рвота или тяжелая диарея возникают в течение 3-4 часов после приема таблетки, следует соблюдать процедуру, приведенную выше, которую применяют при пропуске таблеток. В случае если женщина не желает отклоняться от обычного режима приема таблеток, она должна принять заместительную таблетку из другой блистерной упаковки.
Заболевание печени. В случае перенесенного вирусного гепатита (после нормализации показателей функции печени) применение лекарственных средств, таких как Диане-35, можно начинать не ранее чем через 6 месяцев.
Пациенты пожилого возраста. Препарат Диане-35 не показан после наступления менопаузы.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Диане-35 противопоказан женщинам с заболеваниями печени тяжелой степени до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к нормальным значениям (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациенты с почечной недостаточностью. Препарат Диане-35 специально не изучали у пациентов с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости изменения способа применения этой группы пациентов.
Дети. Препарат показан для применения по назначению врача только после наступления постоянных менструаций.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

лекарственные средства, содержащие комбинации эстрогена/прогестагена, не следует применять при наличии хотя бы одного из заболеваний, указанных ниже. Если какое-либо из этих заболеваний возникает впервые при применении упомянутых лекарственных средств, их прием следует немедленно прекратить.
• Одновременное применение другого гормонального контрацептива (см. ПОКАЗАНИЯ).
• Наличие в настоящее время или в анамнезе венозных тромботических/тромбоэмболических явлений (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).
• Личный или семейный анамнез идиопатической венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (семейный анамнез на основании наличия ВТЭ у родителей, братьев или сестер в относительно молодом возрасте).
• Наличие в настоящее время или в анамнезе артериальных тромботических/тромбоэмболических явлений (например, инфаркт миокарда) или таких нарушений как стенокардия и транзиторная ишемическая атака.
• Наличие в настоящее время или в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения.
• Наличие тяжелых или множественных факторов риска развития венозного или артериального тромбоза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), а именно:
○ сахарный диабет с наличием сосудистых осложнений;
○ тяжелая АГ;
○ тяжелая дислипопротеинемия.
• Наследственная или приобретенная склонность к венозным или артериальным тромбозам, включая резистентность к активированному протеину С (APC), дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антифосфолипидных антител.
• Серповидноклеточная анемия.
• Тяжелые заболевания печени (также нарушения желчевыделительной системы, такие как синдром Дабина-Джонсона и синдром Ротора) до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к нормальным значениям.
• Наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных).
• Вагинальное кровотечение неясной этиологии.
• Мигрень с наличием очаговой неврологической симптоматики в анамнезе.
• Курение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
• Известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), зависимые от стероидных половых гормонов.
• Наличие в настоящее время или в анамнезе менингиомы.
• Идиопатическая желтуха беременных или тяжелая форма кожного зуда беременных, герпес беременных в анамнезе, отосклероз с ухудшением состояния во время предыдущих беременностей.
• Планируемая, известная или подозреваемая беременность.
• Период кормления грудью.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к компонентам препарата.
Диане-35 не применяют для лечения мужчин.
Препарат Диане-35 противопоказан при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

наиболее часто наблюдаемыми и связанными с применением препарата Диане-35 побочными реакциями являются тошнота, боль в животе, увеличение массы тела, головная боль, депрессия, угнетенное настроение, изменения настроения, болезненность молочных желез, ощущение их напряженности. Они наблюдаются у ≥1%—˂10% всех пользователей.
У всех женщин, принимающих препарат Диане-35, имеется повышенный риск развития тромбоэмболии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ниже приведены побочные реакции, возникавшие при применении Диане-35, однако их связь с приемом препарата не была ни доказана, ни опровергнута:

Описание отдельных побочных реакций. У женщин, принимавших комбинации эстрогена/прогестагена, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботических и тромбоэмболических явлений, в том числе инфаркта миокарда, инсульта, транзиторных ишемических атак, венозного тромбоза вен и ТЭЛА.
Указанные ниже серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, принимавших комбинации эстрогена/прогестагена, которые также были описаны в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
— венозная тромбоэмболия;
— артериальная тромбоэмболия;
— АГ;
— опухоли печени (доброкачественные или злокачественные);
— появление или обострение заболеваний, для которых связь с приемом комбинаций эстрогена/прогестагена не установлена окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;
— хлоазма;
— острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать прекращения применения комбинаций эстрогена/прогестагена до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к нормальным значениям;
— у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или способствовать наличию более тяжелых симптомов ангионевротического отека.
Частота, с которой обнаруживают рак молочной железы, несколько повышается у лиц, принимающих комбинации эстрогена/прогестагена. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, дополнительный риск возникновения рака молочной железы является незначительным относительно общего риска. Причинно-следственная связь с применением комбинаций эстрогена/прогестагена неизвестна. Для получения дополнительной информацию см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Если у женщин с гирсутизмом, в последнее время симптомы заболевания стали более тяжелыми, причины этого ухудшения (андрогенпродуцирующая опухоль, нарушение ферментов коры надпочечников) необходимо выяснить с помощью дифференциальной диагностики.
Взаимодействия. Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия могут возникнуть из-за взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с комбинациями эстрогена/прогестагена (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Влияние на лабораторные показатели. Скорость оседания эритроцитов может увеличиваться при отсутствии заболевания. Описаны случаи повышения уровней меди и железа в сыворотке крови, а также ЩФ лейкоцитов.
Другие показатели. В единичных случаях возможны нарушения обмена фолиевой кислоты и триптофана.
При регулярном приеме препарат Диане-35 оказывает противозачаточное действие, обусловленное действующими веществами препарата. Нерегулярный прием препарата Диане-35 может приводить к нерегулярному циклу. Регулярный прием препарата Диане-35 является крайне важным, поскольку предупреждает нерегулярные циклы, а также наступление беременности (из-за возможного влияния ципротерона ацетата на плод).
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения являются крайне важными. Это позволяет осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Работники системы здравоохранения должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

действующими веществами, входящими в состав препарата Диане-35, являются прогестаген ципротерона ацетат и эстроген этинилэстрадиол, которые принимают в течение 21 суток ежемесячно. По своему составу препарат является подобным комбинированным оральным контрацептивам (КОК).
Длительность применения. Улучшение состояния наступает не менее чем через 3 месяца. Врач должен регулярно определять необходимость продолжения лечения (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
При наличии любого из указанных ниже состояний/факторов риска польза от применения препарата Диане-35 должна быть взвешенной относительно возможного риска с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки и ее следует обсудить с женщиной до принятия ею решения о применении препарата. В случае обострения, ухудшения или первого появления любого из нижеуказанных состояний или факторов риска женщине рекомендуется обратиться к врачу. Врач должен принять решение о прекращении применения препарата Диане-35.
Циркуляторные нарушения. У женщин, принимающих препарат Диане-35, риск развития ВТЭ выше, чем у тех, кто не принимает этот препарат. Наиболее высокий риск ВТЭ определяется у женщин в течение первого года применения Диане-35 или при возобновлении лечения этим препаратом или переходе на него после перерыва в приеме таблеток продолжительностью по меньшей мере 1 месяц. ВТЭ может заканчиваться летально в 1-2% случаев.
В эпидемиологических исследованиях было показано, что частота развития ВТЭ у женщин, принимающих Диане-35, в 1,5-2 раза выше, чем у лиц, использующих КОК с содержанием левоноргестрела и может быть такой же, как и в случае применения КОК, содержащих дезогестрел/гестоден/дроспиренон.
Среди пациенток, принимающих препарат Диане-35, могут быть женщины с врожденным повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, например при синдроме поликистозных яичников.
На основании результатов эпидемиологических исследований обнаружена взаимосвязь между применением КОК и повышением риска артериальных тромботических и тромбоэмболических заболеваний (инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака).
Редко сообщалось о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах, сосудах головного мозга или сетчатки, у женщин, принимающих гормональные контрацептивы.
Симптомами венозных или артериальных тромботических явлений или инсульта могут быть: необычная односторонняя боль и/или отек нижних конечностей; внезапная сильная боль в грудной клетке, которая может иррадиировать (отдавать) в левую руку; появление внезапной одышки; внезапный приступ кашля; любая необычная, сильная длительная головная боль; внезапное снижение или полная потеря зрения; диплопия; нарушение речи или афазия; вертиго; потеря сознания с парциальным эпилептическим приступом или без него; слабость или выраженное внезапное онемение половины или одной из частей тела; нарушение моторики; «острый» живот.
Факторы, повышающие риск возникновения венозных тромбоэмболических явлений:
— возраст (увеличение риска происходит с возрастом);
— курение (в случае интенсивного курения увеличение риска происходит с возрастом, особенно у женщин в возрасте ≥35^лет. Женщинам в возрасте ≥35 лет рекомендуется воздерживаться от курения, если они хотят принимать препарат Диане-35);
— осложненный семейный анамнез (например, наличие эпизодов ВТЭ у братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте). При наследственной предрасположенности или подозрении на ее наличие, рекомендуется обратиться за консультацией к врачу перед началом применения любого гормонального контрацептива;
— длительная иммобилизация, радикальные хирургические вмешательства, любые хирургические операции на нижних конечностях, обширные травмы. В этих случаях рекомендуется прекратить применение препарата (при плановой операции не менее чем за 4 недель до ее проведения) и не начинать снова его прием ранее чем 2 недель спустя после полного восстановления подвижности. Если применение Диане-35 не было прекращено заранее, следует рассмотреть вопрос о назначении антитромботической терапии;
— ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²).
Факторы, повышающие риск возникновения артериальных тромбоэмболических явлений или цереброваскулярного расстройства:
— возраст (увеличение риска происходит с возрастом);
— курение (в случае интенсивного курения увеличение риска происходит с возрастом, особенно у женщин в возрасте ≥35^лет. Женщинам в возрасте ≥35 лет рекомендуется воздерживаться от курения, если они хотят принимать препарат Диане-35);
— дислипопротеинемия;
— ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²).
— АГ;
— мигрень;
— заболевание клапанов сердца;
— фибрилляция предсердий;
— осложненный семейный анамнез (например, наличие эпизодов ВТЭ у братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте). При наследственной предрасположенности или подозрении на ее наличие, рекомендуется обратиться за консультацией к врачу перед началом применения любого гормонального контрацептива.
К другим заболеваниям, возможно ассоциированными с циркуляторными расстройствами, относятся: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия.
Необходимо учитывать повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовом периоде (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Повышение частоты возникновения мигрени или ее обострение во время применения Диане-35 (что может быть продромальным симптомом нарушения мозгового кровообращения) является одной из причин возможной немедленной отмены препарата Диане-35.
Женщин, принимающих препарат Диане-35, следует предупредить о необходимости обращения к врачу в случае появления возможных симптомов тромбоза. При подозрении или подтверждении тромбоза применение препарата Диане-35 должно быть прекращено. Учитывая тератогенное действие антикоагулянтов (кумаринов), следует применять надлежащие методы контрацепции.
Артериальные тромбоэмболические осложнения могут быть жизнеурожающими или заканчиваться летально.
Следует учитывать, что риск тромбоза может повышаться вследствие синергического действия отдельных факторов риска, если имеется несколько таких факторов или при наличии у пациента любого выраженного фактора риска.
Препарат Диане-35 не назначать при наличии отрицательных результатов оценки соотношения польза/риск (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Опухоли. Важнейшим фактором риска развития рака шейки матки является персистенция папилломавирусной инфекции (HPV). В некоторых эпидемиологических исследованиях было показано, что продолжительное применение комбинаций эстрогена/прогестагена может повышать этот риск, однако данное утверждение все еще носит противоречивый характер, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывали сопутствующие факторы, например, регулярность скрининга шейки матки и половое поведение. включая применение барьерных методов контрацепции.
Метаанализ 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинации эстрогена/прогестагена. Указанный повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания применения комбинаций эстрогена/прогестагена. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, в настоящее время принимающих или принимавшим недавно комбинации эстрогена/прогестагена, является незначительным относительно уровня общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств наличия причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть вызвано более ранней диагностикой рака молочной железы, биологическим действием комбинаций эстрогена/прогестагена или сочетанием обоих факторов. Отмечалась тенденция, что рак молочной железы, диагностированный у женщин, когда-либо ранее принимавших комбинации эстрогена/прогестагена, являлся клинически менее выраженным, чем у тех, кто никогда не принимал комбинации эстрогенов/прогестагенов.
В единичных случаях у женщин, принимавших гормоны, такие как содержащиеся в препарате Диане-35, наблюдались доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях вызывали жизнеугрожающще внутрибрюшное кровотечению. При возникновении жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или при наличии признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени.
Злокачественные опухоли могут быть жизнеурожающими и закачиваться летальным исходом.
Менингиома. Сообщалось о развитии менингиом (единичных или множественных), связанном с применением ципротерона ацетата, в частности, в высоких дозах — 25 мг/сут, а также с продолжительным применением препарата (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Если у пациентки диагностирована менингиома, в качестве меры предупреждения терапию препаратами, содержащими ципротерона ацетат, включая Диане-35, необходимо прекратить.
Другие заболевания. Женщины с гипертриглицеридемией или наличием семейного анамнеза этого заболевания при применении комбинаций эстрогена/прогестагена могут иметь повышенный риск развития панкреатита.
Несмотря на наличие сообщений о незначительном повышении АД у многих женщин, принимающих комбинации эстрогена/прогестагена (такие как, например, КОК или препарат Диане-35), клинически значимые повышения наблюдаются редко. Если в случае приема препарата Диане-35 возникает стабильная клинически значимая АГ, следует прекратить применение препарат и приступить к лечению АГ. Если после проведения антигипертензивной терапии будет достигнут нормальный уровень АД, применение препарат Диане-35 можно возобновить, если это целесообразно.
Сообщалось о возникновении или обострении нижеуказанных заболеваний в период беременности и в случае применения комбинаций эстрогена/прогестагена, однако их взаимосвязь с применением комбинаций эстрогена/прогестагена не доказана: холестатическая желтуха и/или зуд, формирование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом, эпилепсия.
У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут способствовать появлению или обострению симптомов заболевания.
Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать приостановки применения препарата Диане-35 до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи и/или связанного с холестазом зуда, впервые возникший в период беременности или предыдущего применения половых гормонов, также требует прекращения применения препарата Диане-35.
Хотя комбинации эстрогена/прогестагена могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, однако до сих пор отсутствуют данные о необходимости изменения терапевтического режима у пациентов с сахарным диабетом, принимающих низкодозовые комбинации эстрогена/прогестагена (содержат <0,05 мг этинилэстрадиола). Вместе с тем за больными сахарным диабетом при применении препарата Диане-35 необходимо тщательное наблюдение.
Болезнь Крона и язвенный колит ассоциируются с применением комбинаций эстрогена/прогестагена.
Подавленное настроение и депрессия являются хорошо известными побочными явлениями, которые могут возникать на фоне применения гормональных контрацептивов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Депрессия может быть серьезным состоянием и является известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует посоветовать обратиться к врачу при изменении настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала приема.
Хлоазма иногда может возникать, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. При применении Диане-35 женщинам со склонностью к появлению хлоазмы следует избегать пребывания на солнце или действия ультрафиолетового излучения.
Повышение уровня АлАТ. В ходе клинических исследований с участием пациентов, получающих лечение вирусного гепатита С препаратами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирина или без такового, повышение уровня трансаминазы (АлАТ) более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы наблюдалось значительно чаще у женщин, принимавших препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы или препарат Диане-35 (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Снижение эффективности. Контрацептивная эффективность Диане-35 может снижаться в случае пропуска приема таблетки (см. ПРИМЕНЕНИЕ), расстройств ЖКТ (см. ПРИМЕНЕНИЕ) или при одновременном применении с другими лекарственными средствами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нерегулярные кровотечения. При применении всех лекарственных средств, содержащих комбинацию эстрогена/прогестагена, возможно появление нерегулярных кровотечений (кровомазание или прорывные кровотечения), особенно в первые месяцы приема.
Возможно отсутствие менструальноподобного кровотечения у некоторых женщин во время интервала между приемом таблеток (7-дневный перерыв). Беременность является маловероятной, если препарат Диане-35 принимать в соответствии с информацией из раздела ПРИМЕНЕНИЕ. Однако, если препарат Диане-35 не принимали согласно назначению до первого отсутствия менструальноподобного кровотечения или если прорывное кровотечение не наступило во второй раз, следует исключить наличие беременности прежде чем продолжать принимать Диане-35.
1 таблетка препарата содержит 31 мг лактозы моногидрата и 19 мг сахарозы.
Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы или фруктозы, дефицитом лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы, дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует применять препарат Диане-35.
Применение в период беременности или кормления грудью. Перед началом приема препарата должна быть исключена беременность. Препарат противопоказан в период беременности. В случае беременности в период приема препарата Диане-35 его применение необходимо немедленно прекратить, однако это не является основанием для прерывания беременности.
Препарат противопоказан в период кормления грудью. Ципротерон ацетат выделяется в грудное молоко. Около 0,2% материнской дозы, что соответствует около 1 мкг/кг, может проникать в организм грудного ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
В период кормления грудью около 0,02% суточной материнской дозы этинилэстрадиола может попадать в организм младенца с грудным молоком.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. У пациентов, принимавших Диане-35, влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не наблюдалось.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

следует ознакомиться с информацией о одновременно применяемом лекарственном средстве с целью определения потенциальных взаимодействий.
Влияние других лекарственных средств на препарат Диане-35. Возможно взаимодействие с веществами, индуцирующими активность микросомальных ферментов, и, как следствие, — увеличение клиренса половых гормонов и возникновение прорывного кровотечения и/или неэффективности контрацептивной защиты.
Индукция ферментов можно обнаружить спустя несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается спустя несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может продолжаться в течение около 4 недель.
Женщины, получающие лечение любыми подобными лекарственными средствами, в этот период обязаны применять барьерный метод контрацепции в качестве дополнения к приему препарата Диане-35. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение периода приема сопутствующих лекарственных средств и 28 дней после этого. Если время применения дополнительного барьерного метода продолжается, когда уже закончились таблетки в упаковке Диане-35, следует продолжить прием таблеток из следующей упаковки препарата Диане-35 без обычного 7-дневного перерыва.
Вещества, увеличивающие клиренс препарата Диане-35 (снижение эффективности Диане-35 из-за индукции ферментов):
например, барбитураты, рифампицин, противоэпилептические лекарственные средства (такие как барбексаклон, карбамазепин, фенитоин, примидон) и, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum).
Вещества с различным влиянием на клиренс препарата Диане-35. В случае одновременного применения препарата Диане-35 с многими ингибиторами ВИЧ/ВГС протеазами и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы возможно увеличение или уменьшение концентрации эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут иметь клиническое значение.
Действующие вещества, снижающие клиренс комбинаций эстрогена/прогестагена (ингибиторы ферментов).
Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается невыясненной.
Одновременное применение сильных ингибиторов CYP 3A4 может повышать концентрацию эстрогенов, прогестинов или обоих компонентов в плазме крови.
Эторикоксиб в дозах 60—120 мг/сут повышает плазменные концентрации этинилэстрадиола в 1,4–1,6 раза, соответственно, при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.
Влияние комбинаций эстрогена/прогестагена на другие лекарственные средства.
Комбинации эстрогена/прогестагена, такие как препарат Диане-35, могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, возможно или увеличение (например, циклоспорина) или снижение (например, ламотриджина) уровня в плазме крови и концентрации в тканях.
Потребность в противодиабетических лекарственных средствах может изменяться вследствие воздействия на толерантность к глюкозе.
Клинические данные позволяют предположить, что этинилэстрадиол ингибирует клиренс субстратов CYP 1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например, при применении теофиллина) или умеренное (например, при применении тизанидина) повышение их концентраций в плазме крови.
Фармакодинамические взаимодействия. Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирина или без такового, увеличивает риск повышения уровня АлАТ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Поэтому женщинам, принимающим препарат Диане-35, необходимо временно перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацептивы, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) перед началом терапии с применением указанной комбинации лекарственных средств. Применение препарата Диане-35 можно восстановить через 2 недели после завершения терапии указанной комбинацией.
Другие виды взаимодействий.
Результаты лабораторных исследований. Применение препарат, таких как Диане-35, может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований. Среди них – биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек; уровень в плазме белков (транспортеров) (например, глобулина, связывающего кортикостероид), липидов/фракций липопротеидов, а также показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Однако эти изменения обычно не выходят за рамки нормативных значений.
Диане-35 нельзя принимать вместе с дополнительным гормональным контрацептивом; указанные лекарственные средства необходимо отменить до начала лечения препаратом Диане-35 (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

данные о передозировке у людей отсутствуют. Исходя из общих данных, собранных при применении КОК, симптомы передозировки могут включать тошноту, рвоту и вагинальное кровотечение. Вагинальное кровотечение может наблюдаться у девочек даже до наступления менархе в случае непреднамеренного/случайного приема препарата.
Антидот отсутствует.
Лечение симптоматическое.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

Диане-35 на сегодня является уже классическим препаратом половых гормонов — опыт его клинического применения насчитывает более 30 лет. Фиксированная комбинация этинилэстрадиола и ципротерона ацетата под торговым названием Диане-35 была одобрена для клинического применения в Европе в 1985 г., в Канаде — в 1998 г., однако так и не была лицензирована на территории США (Kromm J., 2014).
И конечно же, как и прочие эстроген-прогестагенные препараты, разрабатывался как контрацептивное лекарственное средство. Препарат и сегодня может применяться как монофазный комбинированный оральный контрацептив (КОК) — за счет содержания в нем этинилэстрадиола и ципротерона ацетата он подавляет овуляцию. Поэтому если придерживаться схемы приема (21 день по 1 таблетке в сутки и 7 дней перерыва), то наступает фармакологическая имитация менструального цикла с регулярными менструальноподобными кровотечениями. Однако наука не стоит на месте, так что в дальнейшем были разработаны двух- и трехфазные КОК, а также другие препараты половых гормонов, которые в большей степени учитывают динамические изменения в организме женщины, ее индивидуальные потребности, а также выпускаются в различных формах, которые больше соответствуют современному образу жизни. Поэтому Диане-35 стал меньше применяться с контрацептивной целью, но больше — с терапевтической.
Даже в официальной инструкции указано, что этот препарат для лечения андрогензависимого акне и гирсутизма разной степени тяжести (инструкция МЗ Украины).

Терапевтическое применение

Диане-35
Ципротерона ацетат в сочетании с этинилэстрадиолом оказывает стойкий контрацептивный эффект благодаря взаимодействию центральных и периферических механизмов угнетения овуляции, а также изменения характеристик цервикальной слизи (что дополнительно препятствует оплодотворению яйцеклетки) и структуры эндометрия.
Терапевтический эффект Диане-35 в лечении гирсутизма и акне обусловлен антиадрогенными свойствами препарата. Во-первых, ципротерона ацетат способен конкурентно замещать андрогены (Spona J., 1986) в эффекторных органах (к которым относятся сальные железы и волосяные фолликулы — они реагируют как на абсолютные уровни андрогенов в плазме крови, так и на их относительные динамические изменения). Во-вторых, это вещество оказывает антигонадотропный эффект, который усиливается эстрадиолом — активация глобулина, который отвечает за связывание половых стероидов в плазме крови (Villaseca P., 2004). В итоге наблюдается снижение в плазме крови биологически доступных андрогенов — общего тестостерона и 3α-17β-андростендиол глюкуронида (Dieben T.O., 1994). В результате выраженность таких проявлений андрогенизации женщин, как акне и себорея, значительно уменьшается. Достоверное излечение при правильном подборе препарата наступает уже после 6-го цикла терапии (Kaiser E., 1986).
Такие эффекты привели к тому, что фиксированная комбинация ципротерона ацетата и этинилэстрадиола включена в руководство Великобритании по терапии акне (Cea Soriano L., 2017). Кроме того, реклама Диане-35 как средства для улучшения состояния кожи привела к активному самостоятельному применению препарата женщинами с легкой степенью акне, а также к широкому назначению препарата гинекологами и дерматологами (Mintzes B., 2005). Однако важно понимать, что Диане-35 не является препаратом первой линии — его можно применять для лечения только в том случае, когда не получен удовлетворительный терапевтический эффект ни от топических препаратов, ни от системной антибиотикотерапии.
Диане-35 зарекомендовал себя в практике гинекологов-эндокринологов как препарат, который эффективен для терапии синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). С начала 2000-х годов стали появляться сообщения (Mitkov M., 2004) об эффективном лечении этой сложной мультидисциплинарной патологии именно Диане-35, после чего препарат стал практически вариантом выбора в данной ситуации. Он используется как самостоятельно для нормализации менструального цикла (Golland I.M., 1993), так и в комбинации с метформином или орлистатом. И если в вопросах регуляции эндокринной функции на первое место выходит сочетание КОК с метформином, то для уменьшения массы тела наиболее эффективна комбинация с орлистатом (Ruan X., 2018). Регуляция менструального цикла в отдаленной перспективе может рассматриваться как способ профилактики злокачественных новообразований эндометрия (Ruan X., 2017). Это особенно важно, поскольку некоторые исследования указывают (Li X., 2014) на повышенный риск развития карциномы эндометрия у пациентов с СПКЯ.
Диане-35 эффективен для терапии не только СПКЯ, но и идиопатического гирсутизма, особенно в сочетании с флутамидом (Boztosun A., 2013). В случаях тяжелого гирсутизма рекомендовано сочетанно применять препарат с такими лекарственными средствами, как спиронолактон (Spritzer P.M., 2000) или финастерид (Tartagni M., 2000). При терапии гирсутизма выраженный положительный эффект обычно наблюдается уже после 3 циклов приема препарата (Erdmann D., 1994).
Доказано, что КОК (в том числе и Диане-35) достоверно снижают проявления дисменореи, а также болевые ощущения при аденомиозе (эндометриоидное поражение тела матки) (Kong D.L., 2017), хотя препарат и не является оптимальным для терапии подобной патологии.
В результате исследований было установлено, что применение Диане-35 в сочетании с метформином способствует стойкому снижению инсулинорезистентности и повышению уровня лептина. Лептин — это гормон, который продуцируется жировой тканью, отвечает за снижение аппетита и повышение термогенеза. В последнее время исследователи отмечают, что лептин играет роль не только в регуляции аппетита, но и в развитии фолликулов в яичнике (Koyuncu F.M., 2003).
В результате эксперимента с моделированием СПКЯ на крысах было установлено, что прием Диане-35 сочетанно с пробиотиками позволяет корректировать нарушения состава кишечной микробиоты, что опосредованно влияет на тяжесть метаболических расстройств и инсулинорезистентность (Zhang F., 2019).
Кроме того, доказано, что Диане-35 эффективен в лечении андроген-ассоциированной алопеции — видимые результаты лечения (уменьшение выпадения волос, себореи, увеличение толщины волоса) наблюдаются во временном интервале 6–9 мес терапии в стандартном режиме (Brzezińska-Wcisło L., 2003).
Доказано, что терапевтический эффект от применения Диане-35 наблюдается уже через 3–4 цикла приема. После этого показаны регулярные осмотры врача каждые 6 мес для определения целесообразности дальнейшего лечения или коррекции терапевтической схемы. В случае отсутствия терапевического эффекта либо же его недостаточности в течение 12 мес показан пересмотр схемы лечения после дообследования. Коррекция схемы лечения предполагает дополнительный прием изолированного ципротерона в дозе 10 мг (Döring H.F., 1983), что значительно повышает суммарный терапевтический эффект.

Безопасность и особенности применения

Диане-35
Лечащему врачу необходимо помнить, что Диане-35 характеризуется высокой биодоступностью. Максимальные концентрации этинилэстрадиола и ципротерона ацетата достигаются менее чем через 2 ч (1,6 и 1,7 ч соответственно), причем в свободной форме остается 2 и 4% соответственно, остальная часть действующих веществ независимо друг от друга связывается с белками плазмы крови. Что любопытно, для обоих действующих веществ характерна скачкообразная динамика выведения — у обоих наблюдается два пика полувыведения: первый составляет около 1 ч, а второй длится почти сутки. Это и обусловливает возможность эффективного приема следующей дозы в определенном временном интервале.
Антиандрогенный ципротерона ацетат характеризуется накопительным действием — при регулярном его приеме равновесная концентрация (с учетом связывания с белками плазмы крови) достигается приблизительно через 10 дней, а средние показатели максимальных уровней препарата повышаются в течение 3 циклов приема. Этинилэстрадиол в меньшей степени проявляет накопительные свойства — его равновесная концентрация достигается через 3–4 сут регулярного приема и в дальнейшем не изменяется.
Очевидно, что препарат, который является гормональным контрацептивом, не следует применять во время беременности. Хотя существующие исследования указывают на отсутствие генотоксичности или тератогенности, доказано, что применение антиандрогенных препаратов на ранних сроках беременности (фаза гормонозависимой дифференциации половых органов) может приводить к феминизации плода с мужским генотипом (инструкция МЗ Украины), при подозрении на наступление беременности прием Диане-35 нужно немедленно прекратить. Подозрение на беременность может возникать, если препарат принимается не по стандартной для КОК схеме, либо же в течение курса лечения были пропуски приема препарата более 12 ч или рвота/диарея, которые могли препятствовать полноценному всасыванию препарата из ЖКТ. Кроме того, препарат противопоказан в период лактации, поскольку его компоненты секретируются в грудное молоко. И хотя концентрация препарата в молоке невысока, не исключена вероятность его влияния на ребенка в виде гормональных кризов.
Также очевидно, что поскольку Диане-35 является представителем КОК, то он не предназначен для лечения акне у пациентов мужского пола. Поскольку препарат непосредственно влияет на менструальный цикл, то он показан девочкам только после наступления регулярных менструаций. Также после угасания репродуктивной функции в период менопаузы препарат не может считаться эффективным.
Кроме того, препарат категорически противопоказан женщинам с гормонозависимыми опухолями яичников, эндометрия или молочных желез (например рак шейки матки, узловые новообразования молочных желез) (инструкция МЗ Украины).
Важно знать, что такие противовирусные препараты, как ингибиторы транскриптазы или ингибиторы обратной протеазы (применяются в терапии ВИЧ и вирусного гепатита С), могут значительно снижать уровни активных компонентов Диане-35, что нужно учитывать при назначении препарата соответствующим категориям больных (инструкция МЗ Украины).
Необходимо учитывать, что препарат повышает свертываемость крови и, соответственно, повышает риск развития венозных тромботических явлений (тромбоз глубоких/поверхностных вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии), артериальных тромботических явлений (инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака), острых нарушений мозгового кровообращения, а также таких редких тромботических осложнений, как тромбоз печеночных вен (инструкция МЗ Украины) или папиллофлебит (Eski Yücel O., 2015). Причем риск гиперкоагуляции, вызванной ципротерона ацетатом, примерно втрое превышает риск, ассоциированный с приемом левоноргестрела (Wooltorton E., 2003), а симптомы тромботических осложнений не всегда адекватно оцениваются больными (Van Hunsel F.P., 2014).
Гематологические изменения связаны с наличием в составе Диане-35 этинилэстрадиола (Koh S.C., 1990). Риск развития подобных осложнений повышается с возрастом больной, а также если есть соответствующий семейный анамнез (тромбофлебит или тромбоэмболические осложнения у кровных родственников) или длительная иммобилизация (например как следствие травмы или большого хирургического вмешательства). К факторам риска также относят такие заболевания, как мигрень, АГ, фибрилляция предсердий и поражение клапанов сердца ревматологического характера.
Преимуществом Диане-35 перед другими КОК является то, что фармакокинетика ципротерона ацетата, в отличие от других прогестагенов, не зависит от курения.

Заключение

Таким образом, Диане-35, разработанный как гормональный контрацептив, быстро нашел свое клиническое применение в эндокринной гинекологии. В то время, как с контрацептивной целью применяются препараты с более низкой дозой активных веществ и изменяется сам их состав со временем, классический препарат применяется в коррекции внешних эстетических проявлений СПКЯ, а также в оптимизации метаболических процессов.