№  UA/10118/01/01 от 16.08.2019 до 16.08.2024По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Фармакологическая активность препарата направлена преимущественно на ЦНС. Он демонстрирует противосудорожные свойства в отношении широкого спектра судорог у животных и эпилепсии у людей. В экспериментальных и клинических исследованиях выявлено 2 механизма противосудорожного действия вальпроата. Первый — прямой фармакологический эффект, зависит от концентрации вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга. Второй — косвенный — возможно, связан с метаболитами вальпроата, которые остаются в головном мозге, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану. Наиболее вероятной является гипотеза, что после введения вальпроата повышается уровень ГАМК. В ходе фармакологических исследований на животных было показано, что вальпроат натрия обладает противосудорожными свойствами на различных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами). Аналогично в ходе исследований выявлено, что вальпроат натрия оказывает противоэпилептическое действие при различных формах эпилепсии у человека. Вероятно, это действие базируется на ГАМК-ергической (опосредованной гамма-аминомасляной кислотой) активности, которая предупреждает или ограничивает диффузию разрядов. Активной формой вальпроата натрия, которая применяется в/в или перорально, является вальпроевая кислота. В ходе некоторых исследований in vitro отмечено, что вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект является слабым и в большинстве исследований не был воспроизводимым. Клинические последствия такого эффекта для пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, неизвестны. При применении вальпроата натрия у пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, следует принимать во внимание эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки. Вальпроат уменьшает продолжительность промежуточных фаз сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.
Фармакокинетика. Различные фармакокинетические исследования, проведенные с применением вальпроата, показали следующие результаты. После перорального применения препарата Депакин Хроно 500 мг биодоступность в плазме крови приближается к 100%. В плазме крови препарат Депакин Хроно 500 мг находится в форме вальпроевой кислоты. Абсорбция препарата Депакин Хроно 500 мг таблеток, покрытых оболочкой, пролонгированного действия, в ЖКТ начинается сразу и имеет равномерный и удлиненный характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучшее поддержание терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени.
Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты ограничен в основном кровью и внеклеточной жидкостью, которые быстро обновляются. Вальпроат проникает в СМЖ и ткани головного мозга. Вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей:
– у животных вальпроат проникает через плацентарный барьер в таком же объеме, как и у человека;
– в нескольких публикациях оценивалась концентрация вальпроата в пуповинной крови новорожденных во время родов у людей: концентрация вальпроата в сыворотке пуповинной крови была одинаковой или несколько превышала таковую в сыворотке крови матери. Т_½ составляет 15–17 ч. Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л доля ее свободной фракции составляет обычно 6–15%. У пациентов с почечной недостаточностью существует тенденция к увеличению доли несвязанной фракции из-за снижения уровня альбумина, а следовательно, и количества имеющихся мест связывания. Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобна концентрации ее свободной фракции в плазме крови (около 10%). Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объем выводимой фракции значительно уменьшается из-за ее связывания с альбумином (около 10%). Вальпроат натрия проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1–10% общей концентрации в сыворотке крови) женщин, получавших препарат Депакин Хроно 500 мг в период кормления грудью. C_max в плазме крови при применении натощак достигается в среднем через 5–7 ч после применения препарата. Эти временные интервалы могут увеличиваться на 2–4 ч, если препарат принимать во время приема пищи. После начала длительной терапии препаратом Депакин Хроно 500 мг равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается через 3–4 дня, в некоторых случаях — через длительный период. Минимальная концентрация вальпроата в сыворотке крови, необходимая для терапевтического эффекта, обычно составляет 40–50 мг/л. Терапевтическая плазменная концентрация вальпроевой кислоты обычно находится в диапазоне 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). В случае необходимости достижения более высокой концентрации нужно взвесить ожидаемую пользу и вероятность развития побочных эффектов, особенно дозозависимых. Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты удерживается на уровне выше 150 мг/л (1040 мкмоль/л), то суточную дозу препарата следует снизить.
Метаболизм. Депакин Хроно 500 мг метаболизируется в печени. Основными метаболическими путями являются глюкуронирование и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических средств, вальпроат натрия не ускоряет ни собственное расщепление, ни расщепление других веществ, таких как эстроген и прогестерон. Это свойство находит свое отражение в отсутствии любого индуцирующего влияния на ферменты, участвующие в системе цитохрома P450. Существует более 10 известных метаболитов, некоторые из них продемонстрировали противосудорожные свойства в ходе исследований на животных. Основным путем метаболизма вальпроата является глюкуронирование (около 40%), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Отмечается энтерогепатическая циркуляция.
Выведение. При постоянном применении вальпроевой кислоты ее средний Т_½ из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 ч (хотя он может находиться в диапазоне 5–20 ч), из-за чего суточную дозу необходимо разделять на два приема. Препарат выделяется преимущественно почками после метаболизма путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления: 70% — в форме глюкуронида и ±7% — в виде неизмененной вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Т_½ у недоношенных новорожденных значительно увеличивается, достигая 30–70 ч в зависимости от степени недоношенности (тогда как он составляет 20–30 ч у доношенных новорожденных и младенцев в течение первого месяца жизни) и постепенно достигает показателей, характерных для детей и взрослых, то есть 8–22 ч со средним показателем 12 ч. Молекула препарата подвергается диализу, но гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (около 10%). Вальпроат не индуцирует ферменты метаболической системы цитохрома Р450; поэтому, в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, он не ускоряет ни своей собственной деградации, ни деградации других веществ, таких как эстроген-прогестагенные средства и пероральные антикоагулянты. Выделяется вальпроевая кислота преимущественно почками. Малая доля выводится в неизмененном виде, а большая часть введенной дозы выводится в виде метаболитов.
Кинетика в отдельных группах пациентов. Почечная недостаточность. Снижается степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения сывороточной концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты. В случае такого повышения следует соответственно снизить дозу препарата.
Пациенты пожилого возраста. Отмечали изменения фармакокинетических параметров, но они не были особо значимыми. В связи с этим дозу необходимо определять на основании клинического ответа (то есть контроля судорог). По сравнению с гастрорезистентной формой вальпроата эта лекарственная форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах демонстрирует следующие характеристики: исчезновение времени задержки абсорбции; более длительная абсорбция; идентичная биодоступность; ниже общая C_max в плазме крови и концентрация свободной фракции в плазме крови (C_max примерно на 25% ниже с относительно стабильным плато через 4–14 ч после приема препарата). Этот эффект «сглаживания пика» обеспечивает более стабильные и более равномерно распределенные в 24-часовом промежутке времени концентрации вальпроевой кислоты: при приеме препарата дважды в сутки в одной и той же дозе выраженность колебаний плазменных концентраций снижается вдвое; более линейная — корреляция между дозой и общей концентрацией в плазме крови и концентрацией свободной фракции в плазме крови.
Доклинические данные по безопасности. Исследования на животных показали, что влияние вальпроата in utero приводит к физическим и функциональным нарушениям слуховой системы крыс и мышей.

ПОКАЗАНИЯ:

основным показанием к применению препарата Депакин Хроно 500 мг, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.
Также препарат Депакин Хроно 500 мг в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами эффективен при следующих заболеваниях:
– вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса — Гасто;
– парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);
– смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).
Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами.
Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании отмечается терапевтический ответ на применение препарата.

ПРИМЕНЕНИЕ:

дети женского пола, женщины репродуктивного возраста. Лечение вальпроатом должно быть инициировано и контролироваться специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии. Вальпроат не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин репродуктивного возраста и беременных, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимы. В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Препарат Депакин Хроно 500 мг является лекарственной формой препарата Депакин пролонгированного действия, которая создает более низкие C_max в плазме крови и обеспечивает более стабильные концентрации в плазме крови в течение суток. Учитывая содержание действующего вещества, это лекарственное средство предназначено для применения только у взрослых и детей с массой тела более 17 кг. Эта лекарственная форма недопустима к применению у детей в возрасте до 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании). Из лекарственных форм для перорального применения для назначения детям в возрасте до 11 лет лучше всего подходят сироп, р-р для перорального применения и гранулы пролонгированного действия.
Дозировки. Начальная суточная доза составляет 10–15 мг/кг массы тела, затем ее следует повысить до достижения оптимальной дозы (см. Начало лечения). Средняя доза составляет 20–30 мг/кг массы тела в сутки. Однако если на фоне применения этой дозы судороги не удается контролировать, дозу можно повысить, осуществляя тщательный надзор за состоянием пациентов. Чаще всего следует применять такие суточные дозы:
- 25 мг/кг массы тела для детей;
- 20–25 мг/кг массы тела для подростков;
- 20 мг/кг массы тела для взрослых;
- 15–20 мг/кг массы тела для лиц пожилого возраста.
Суточную дозу определяют в соответствии с возрастом и массой тела пациента; однако следует учитывать, что диапазон индивидуальной чувствительности к препарату достаточно широк. Не установлено четкой корреляции между суточной дозой препарата, его уровнями в сыворотке крови и терапевтическим эффектом: дозу следует определять главным образом на основе клинического ответа. Если не удается достичь контроля судорог или при наличии подозрения на развитие нежелательных эффектов, кроме клинического наблюдения за состоянием пациента, рекомендуется определить концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Эффективный терапевтический диапазон, как правило, находится в пределах 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).
Способ применения. Пероральное применение. Это лекарственное средство принимается ежедневно в один или два приема, желательно во время приема пищи. Прием препарата один раз в сутки возможен при хорошо контролируемом течении эпилепсии. Таблетку необходимо глотать целиком, не измельчая и не разжевывая ее.
Начало лечения. У пациентов, у которых достигнут надлежащий контроль над заболеванием с помощью лекарственных форм препарата Депакин немедленного высвобождения, рекомендуется поддерживать соответствующую дозу при замене этих лекарственных форм на препарат Депакин Хроно 500 мг. Если пациент уже получает лечение и принимает другие противоэпилептические препараты, лечение препаратом Депакин Хроно 500 мг следует начинать постепенно, с достижением оптимальной дозы в течение около 2 нед, после чего при необходимости снижают дозы сопутствующих препаратов, учитывая эффективность лечения. Если пациент не принимает других противоэпилептических препаратов, дозу желательно повышать пошагово каждые 2 или 3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы в течение около 1 нед. Если необходима комбинированная терапия с применением других противоэпилептических препаратов, их следует назначать постепенно (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дети. Препарат назначают детям с массой тела более 17 кг. Эту лекарственную форму не рекомендуется применять у детей в возрасте до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании). Из лекарственных форм для перорального применения для назначения детям в возрасте до 11 лет лучше всего подходят сироп, р-р для перорального применения и гранулы пролонгированного действия.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

период беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Женщины репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Повышенная чувствительность к препарату, вальпроата семинатрию, дивальпроату, вальпромиду или любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.
Острый гепатит.
Хронический гепатит.
Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными препаратами.
Печеночная порфирия.
Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в гене, который кодирует митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса — Гуттенлохера; детям в возрасте до 2 лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма; пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции распределены по системам органов, частота их возникновения определена следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1 и <10%), нечасто (≥0,1% и <1%), редко (≥0,01% и <0,1%), очень редко (<0,01%), неизвестно (невозможно определить на основе имеющихся данных).
Врожденные, семейные и генетические расстройства: врожденные пороки развития и нарушение развития нервной системы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, тромбоцитопения (сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, выявлялись в систематическом порядке и не имели никаких клинических последствий. У пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, если возможно, с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно приводит к устранению тромбоцитопении); нечасто — панцитопения, лейкопения; редко — аплазия костного мозга, или эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.
Результаты обследований: часто — увеличение массы тела*; редко — снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например удлинение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью), дефицит витамина B₇ (биотина)/дефицит биотинидазы.
*Поскольку увеличение массы тела является фактором риска для синдрома поликистоза яичников, следует тщательно контролировать массу тела пациенток (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ ).
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — экстрапирамидные расстройства**, ступор*, седация, сонливость, судороги*, нарушение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение; нечасто — кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм**, атаксия, парестезии; редко — диплопия, когнитивные нарушения с постепенным началом и прогрессирующим развитием (могут прогрессировать до полной деменции), которые были обратимыми в течение нескольких недель или нескольких месяцев после отмены препарата**.
*Сообщалось о случаях ступора и летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии) при применении вальпроата. После его отмены или снижения дозы выраженность их проявлений уменьшалась. Чаще всего такие эффекты возникают при комбинированной терапии (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого повышения дозы вальпроата.
**Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований.
Со стороны органа слуха: часто — потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот.
Желудочно-кишечные расстройства: очень часто — тошнота; часто — рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отмены препарата; нечасто — панкреатит, иногда с летальным исходом, который требует немедленной отмены препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны почек и мочевых путей: часто — недержание мочи; нечасто — почечная недостаточность; редко — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражения ногтей и ногтевого ложа; нечасто — ангионевротический отек, кожные реакции, нарушение роста волос (например необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос); редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром медикаментозной гиперчувствительности к препарату.
Эндокринные нарушения; нечасто — синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне и/или повышение уровня андрогенных гормонов); редко — гипотиреоз (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Метаболические и алиментарные нарушения: часто — увеличение массы тела (поскольку увеличение массы тела может привести к увеличению выраженности клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать); часто — гипонатриемия; редко — гипераммониемия* (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), ожирение*. Сообщалось о единичных случаях умеренной гипераммониемии без изменений в результатах стандартных тестов для оценки функции печени, особенно на фоне политерапии, которые не требуют прекращения лечения. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не является необходимым. Однако также сообщалось о случаях гипераммониемии, которая сопровождалась неврологическими симптомами (которые могут прогрессировать до комы), следует провести дополнительные обследования (см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): редко — миелодиспластические синдромы.
Со стороны сосудов: часто — геморрагии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); нечасто — кожный васкулит, преимущественно лейкоцитокластический васкулит.
Общие нарушения: нечасто — нетяжелые периферические отеки, гипотермия.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — поражение печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны репродуктивной системы: часто — дисменорея; нечасто — аменорея; редко — влияние на сперматогенез (в частности снижение подвижности сперматозоидов) (см. Применение в период беременности или кормления грудью), поликистозные яичники.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей: редко — снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом (механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен); редко — острая системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны психики: часто — психоз, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушение внимания*; редко — патологическое поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*.
*Эти побочные реакции главным образом отмечают у детей.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

программа предотвращения беременности. Из-за высокого тератогенного потенциала и высокого риска врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы у новорожденных, которые подвергались внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Депакин Хроно 500 мг не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин репродуктивного возраста и беременных, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимы. Если лечение другими препаратами невозможно, вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью). Препарат Депакин Хроно 500 мг противопоказан в следующих ситуациях: в период беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью), женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Условия Программы предотвращения беременности. Врач, назначающий препарат, должен:
– в любом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечение, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и меры, необходимые для минимизации этих рисков;
– оценивать вероятность наступления беременности у всех пациенток;
– убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;
– убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на выявление беременности перед началом лечения и во время лечения в случае необходимости;
– посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить ее способность соблюдать непрерывное применение эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в разделе Контрацепция этого предостережения) в течение всего курса лечения вальпроатом;
– убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии;
– убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до начала прекращения применения методов контрацепции;
– убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае наступления беременности;
– выдать Информационный буклет для пациента;
– убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках). Эти условия касаются женщин, которые пока не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска в период беременности.
Дети женского пола. Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обращения к специалисту сразу же после того, как у ребенка женского пола, принимающего вальпроат, появятся менструации. Врач, который назначает препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития . У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно проводить переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все другие условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.
Тест на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата в период беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения.
Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их для консультации по вопросам контрацепции, если они не применяют эффективные методы контрацепции. Следует применять как минимум один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение выбранных мер. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.
Эстрогенсодержащие препараты. Одновременное применение лекарственного средства Депакин Хроно 500 мг с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Врачи, которые назначают Депакин Хроно 500 мг, должны осуществлять контроль клинического ответа (контроль судорог) в начале применения эстрогенсодержащих средств и при их отмене. Однако вальпроат не снижает эффективности гормональных контрацептивов.
Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен по крайней мере ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения и убедиться в том, что пациентка понимает приведенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, который назначает препарат, и пациенткой (или ее законным представителем).
Планирование беременности. Если женщина планирует забеременеть, специалист, имеющий опыт в ведении эпилепсии, должен выполнить переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по рискам, связанным с вальпроатом, для эмбриона/плода, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.
Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для пересмотра лечения вальпроатом и оценки возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных, получавших вальпроат в период беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом в период беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Провизор должен убедиться, что:
– при каждом отпуске препарата пациентке предоставляется карточка пациента и пациентка понимает приведенную в ней информацию;
– пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности.
Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам по вопросам избежания применения вальпроата в период беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на предостережения относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и инструктирование относительно применение препарата у женщин репродуктивного возраста и детальной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карта пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат. Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или ее законным представителем).
Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата, вместо улучшения состояния, может приводить к обратимому повышению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Эти судороги необходимо дифференцировать с теми, которые могут наблюдаться в связи с фармакокинетическим взаимодействием (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), токсичностью (поражение печени или энцефалопатия — см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) или передозировкой. Поскольку этот препарат метаболизируется до вальпроевой кислоты, его можно комбинировать с другими лекарственными средствами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например с вальпроатом семинатрия, вальпромидом).
Поражение печени. Условия возникновения. Отмечены исключительные случаи тяжелого поражения печени, которые иногда приводили к летальному клиническому исходу. Опыт показывает, что наиболее высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, отмечают у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности, это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или врожденными метаболическими или дегенеративными заболеваниями. В возрасте от 3 лет риск значительно снижается и прогрессивно снижается с возрастом. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6 мес лечения, обычно в течение 2–12 нед, и чаще всего — при комплексной противоэпилептической терапии.
Признаки, на которые следует обратить внимание. Клинические симптомы имеют важное значение для ранней диагностики. В частности, следует учесть 2 условия, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. Условия возникновения):
– неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда сопровождающиеся повторными случаями рвоты и боли в животе;
– у пациентов с эпилепсией — рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение рекомендаций по терапии.
Пациента (или его родных, если пациент — ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования и лабораторные исследования функции печени.
Выявление. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов группы повышенного риска. Необходимо отметить, что на фоне применения препарата, как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, может возникать изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. В таком случае рекомендуется выполнить более развернутое лабораторное исследование (в том числе с определением протромбинового времени), пересмотреть в случае необходимости дозу и повторять анализы с учетом динамики показателей. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно протромбиновое время. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбинового времени, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов — см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин Хроно 500 мг. В качестве меры предосторожности и при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь.
Панкреатит. Очень редко отмечали случаи тяжелого панкреатита, которые могли привести к летальному исходу. Особенно высокий риск наблюдается у детей раннего возраста, но панкреатит может возникать независимо от возраста пациента или продолжительности лечения. Панкреатит с неблагоприятным клиническим исходом, как правило, выявляют у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелыми приступами судорог, неврологическими нарушениями или у тех, кто получает политерапию противосудорожными препаратами. В случае развития печеночной недостаточности с панкреатитом значительно повышается риск летального исхода. В случае возникновения острой боли в животе или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует рассмотреть диагноз панкреатита, и для пациентов с повышенными уровнями ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и принять необходимые меры альтернативной терапии.
У детей в возрасте до 3 лет препарат Депакин Хроно 500 мг следует применять только в качестве монотерапии. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита. Рекомендуется выполнять анализы крови (общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови) до назначения препарата, затем через 15 дней и по завершении лечения, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения спонтанных гематом или кровотечений (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и кровотечений. У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации вальпроевой кислоты в крови и соответствующим образом снижать дозу препарата.
Этот лекарственный препарат противопоказан к применению у пациентов с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких пациентов описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). У детей, в анамнезе которых отмечаются печеночные и желудочно-кишечные расстройства невыясненного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или комы, задержка умственного развития, или в семейном анамнезе которых отмечаются случаи смерти новорожденного или младенца, перед началом любой терапии вальпроатом необходимо провести анализы и оценку метаболических показателей, особенно тесты по оценке содержания аммиака в крови натощак и после приема пищи.
Хотя иммунологические расстройства отмечались в исключительных случаях при применении этого лекарственного средства, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза/риск приема этого лекарственного средства.
В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела, и для сведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания.
Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные на сегодня данные не дают возможности исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата. В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG). В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса — Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых отмечаются симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатия невыясненного происхождения, рефрактерная эпилепсия (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус на момент обследования, отставание в развитии, регрессия психомоторных функций, аксональная сенсомоторная нейропатия, миопатия, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или осложненная мигрень с затылочной аурой. Исследования на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Это лекарственное средство не рекомендуется назначать одновременно с ламотриджином и пенемами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Это лекарственное средство содержит 47 мг натрия в каждой таблетке. Это необходимо учитывать пациентам, соблюдающим строгую диету с низким содержанием натрия.
Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований. Поэтому данный тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Эти расстройства являются обратимыми после отмены препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.
Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выделяется в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.
Применение в период беременности или кормления грудью. Вальпроат противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ):
– в период беременности, за исключением случаев, когда альтернативное лечение эпилепсии отсутствует;
– женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности.
Беременность. Тератогенность и влияние на развитие нервной системы. Применение вальпроата в качестве монотерапии или в составе политерапии, в том числе с другими противоэпилептическими средствами, часто ассоциируется с неблагоприятными клиническими исходами беременности. Доступные данные свидетельствуют о том, что политерапия противоэпилептическими лекарственными средствами, в том числе вальпроатом, ассоциируется с повышенным риском врожденных пороков развития по сравнению с монотерапией вальпроатом. Показано, что вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей.
Врожденные пороки развития. Данные, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показали, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом в период беременности, были врожденные пороки развития (95% доверительный интервал 8,16–13,29). Такой риск значительных наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет около 2–3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Имеющиеся данные свидетельствуют о повышенной частоте редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают пороки развития нервной трубки (около 2–3%), лицевой дисморфизм, незаращение верхней губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), пороки развития конечностей (в том числе билатеральная аплазия лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.
Влияние вальпроата in utero может привести к нарушениям или потере слуха вследствие пороков развития уха и/или носа (вторичный эффект) и/или прямого токсического воздействия на слуховую функцию. Описываются случаи одно- и двухсторонней глухоты или нарушений слуха. Не во всех случаях сообщалось о последствиях. В большинстве сообщений о последствиях такие нарушения слуха были необратимыми.
Нарушение развития нервной системы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция препарата повышает риск возникновения нарушений развития нервной системы у детей, подвергавшихся его воздействию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена. Исследование с участием детей дошкольного возраста, которые в период внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30–40% случаев отмечалась задержка их развития, например задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (разговорная речь и понимание речи) и нарушение памяти. Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), в период внутриутробного развития подвергавшихся воздействию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.
Данные по долгосрочным последствиям ограничены. Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые в период внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск общих расстройств психического развития (расстройства аутистического спектра) (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией. Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые в период внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.
Женщины репродуктивного возраста. Препарат Депакин Хроно 500 мг не следует применять у женщин репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие средства лечения неэффективны или плохо переносятся пациенткой. В случае невозможности применения других средств лечения препарат Депакин Хроно 500 мг можно назначить только при условии соблюдения требований Программы предотвращения беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), в частности:
– пациентка не является беременной (отрицательные результаты анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в начале лечения и периодически во время лечения);
– пациентка использует по крайней мере один эффективный метод контрацепции;
– пациентка информирована о рисках применения вальпроата в период беременности.
Женщинам репродуктивного возраста необходимо выполнять повторную оценку соотношения польза/риск через регулярные интервалы времени на фоне лечения (по крайней мере ежегодно).
Эстрогенсодержащие препараты. Препараты, содержащие эстрогены, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь, приводит к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Если женщина планирует беременность. Лечение вальпроатом женщин, планирующих беременность или которые являются беременными, необходимо пересмотреть специалисту, имеющему опыт в лечении эпилепсии. По возможности следует принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением и до прекращения применения методов контрацепции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительную консультацию по риску применения вальпроата для эмбриона/плода, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи. Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения пороков нервной трубки, которые являются частыми при всех беременностях. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает осложнения в родах или пороки развития в связи с экспозицией препарата.
Беременные. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано в период беременности, за исключением случаев, когда отсутствует соответствующее альтернативное лечение (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. В период беременности тонико-клонические припадки и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и нерожденного ребенка. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом в период беременности, рекомендуется следующее. Необходимо применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу препарата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Всех беременных, получавших вальпроат в период беременности, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для проведения оценки и консультирования в случае лечения во время беременности. Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных пороков развития нервной трубки плода или других пороков развития.
Перед родами у женщины следует выполнить анализы с оценкой показателей свертывания крови, включая, в частности, определение содержания тромбоцитов, уровня фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время).
Риск в неонатальный период. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, которая может привести к летальному исходу. Однако необходимо отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не дают возможности исключить нарушения гемостаза у ее новорожденного ребенка. В связи с этим у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови сразу после рождения. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в III триместр беременности. Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности. У новорожденных, матери которых принимали вальпроат в последний триместр беременности, может развиться синдром отмены (в частности в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и нарушений сосания).
Контроль состояния новорожденных/детей старшего возраста. У детей, подвергшихся воздействию вальпроата в период внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение.
Кормление грудью. Вальпроат выделяется в грудное молоко в концентрации, составляющей 1–10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, матери которых получали лечение этим препаратом, отмечали нарушения со стороны крови (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить/воздержаться от приема препарата Депакин Хроно 500 мг, следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.
Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильности у мужчин (в частности к снижению подвижности сперматозоидов) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случаях, о которых сообщали, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Из-за возможных побочных эффектов препарат Депакин Хроно 500 мг может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентов, особенно тех, кто управляет автомобилем или работает с другими механизмами, следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию другими лекарственными средствами, которые могут усиливать сонливость.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

противопоказанные комбинации
Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и эффективности противоэпилептического средства.
Нерекомендованные комбинации
Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, возможно повышение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов, следует осуществлять тщательный клинический контроль за состоянием пациента.
Пенемы. Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достичь уровней ниже порога выявления.
Комбинации, требующие особых предосторожностей при применении
Ацетазоламид. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Азтреонам. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимы клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.
Карбамазепин. Возможно повышение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки, а также снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты в связи с усилением ее печеночного метаболизма карбамазепином. Показаны клиническое наблюдение, определение концентрации препарата в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов.
Фелбамат. Возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показаны клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы вальпроата.
Эстрогенсодержащие препараты, в том числе гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены. Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы, участвующих в глюкуронировании препарата и могут повышать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней вальпроата в сыворотке крови. Напротив, вальпроат не вызывает индукции ферментов, как следствие, вальпроат не снижает эффективности эстроген-прогестагенных гормональных контрацептивов у женщин.
Нимодипин (перорально и, как экстраполяция, парентерально). Риск повышения концентрации нимодипина в плазме крови на 50%. Учитывая это, необходимо снизить дозу нимодипина для пациентов с АГ.
Фенобарбитал и, как экстраполяция, примидон. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Фенитоин и, как экстраполяция, фосфенитоин. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Пропофол. Возможно повышение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.
Рифампицин. Риск развития судорог в связи с усилением печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показаны клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы антиконвульсанта.
Руфинамид. Возможно повышение концентрации руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей с массой тела менее 30 кг после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сут.
Топирамат. Возможны увеличение выраженности гипераммониемии и повышение риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Зидовудин. Риск увеличения выраженности побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых 2 мес комбинированного лечения необходимо выполнять общий анализ крови на наличие анемии.
Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Другие виды взаимодействия
Оральные контрацептивы. Поскольку вальпроат не вызывает индукции ферментов, он не снижает эффективность эстроген-прогестагенной гормональной контрацепции у женщин.
Литий. Депакин Хроно 500 мг не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

при плазменных концентрациях, превышающих в 5–6 раз терапевтический максимум, возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения. Признаки острой массивной передозировки обычно включают следующие: поверхностная или глубокая кома без возбуждения, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, нарушение функции дыхания, метаболический ацидоз, артериальная гипотензия, циркуляторный коллапс/шок. Описано несколько случаев развития внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. Отмечали случаи, когда массивная передозировка заканчивалась летальным исходом. Однако прогноз при передозировке обычно благоприятный. Неотложная помощь в стационаре должна включать в случае необходимости промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянный контроль состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В тяжелых случаях при необходимости следует проводить экстраренальное очищение крови. Прогноз при таком отравлении обычно благоприятный. Однако зарегистрировано несколько летальных случаев. Симптомы передозировки могут варьировать, и при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможно возникновение судорог. Сообщалось о случаях внутричерепной гипертензии, вызванной отеком головного мозга. Наличие содержания натрия в составе препарата может привести к гипернатриемии при передозировке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.