Трилептал таб. п/о 300мг №50
Трилептал (Trileptal)
OXCARBAZEPINE N03A F02
Novartis Pharma
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг блистер, № 50 |
Окскарбазепин | 300 мг |
№ UA/12884/01/01 от 13.05.2020 до 13.05.2025По рецепту A
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
фармакодинамика. Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена в первую очередь действием его метаболита — моногидроксипроизводного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и МГП связан главным образом с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации чрезмерно возбужденных мембран нейронов, угнетению повторяющихся нейрональных разрядов и уменьшению распространения синаптических импульсов. Кроме того, увеличилась проводимость ионов калия и модуляция высокопотенциальных активированных кальциевых каналов, что может также способствовать противосудорожным эффектам. Не было выявлено значимых взаимодействий с нейромедиаторами мозга или центрами модулятора рецепторов.
Исследования на животных показали, что окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) являются сильнодействующими и эффективными противосудорожными средствами. Они предотвращали возникновение у животных генерализованных тонико-клонических и в меньшей степени клонических припадков и останавливали или уменьшали частоту хронических рецидивирующих парциальных припадков у животных с алюминиевыми имплантатами. При ежедневном лечении животных в течение 5 дней или 4 нед окскарбазепином или МГП соответствующей устойчивости (то есть ослабление противосудорожной активности) в отношении тонико-клонических припадков не отмечено.
Фармакокинетика. Абсорбция. После перорального применения Трилептала окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется в МГП.
После однократного приема дозы 600 мг Трилептала здоровыми добровольцами мужского пола натощак среднее значение Cmax МГП составило 34 мкмоль/л с соответствующей медианой tmax — 4,5 ч.
В исследовании баланса массы с участием мужчин только 2% общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено неизмененным окскарбазепином, приблизительно 70% — МГП, а остальное — незначительными второстепенными метаболитами, которые быстро выводятся.
Пища не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина. Итак, Трилептал можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Ожидаемый объем распределения МГП составляет 49 л. Примерно 40% его связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтически соответствующем диапазоне степень связывания не зависит от концентрации препарата в плазме крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с α1-кислым гликопротеином.
Окскарбазепин и МГП проникают через плаценту. В одном случае концентрации МГП были одинаковыми в плазме крови новорожденного и матери.
Биотрансформация. Окскарбазепин с помощью цитозольных ферментов быстро метаболизируется в печени до МГП, который несет основную ответственность за фармакологический эффект Трилептала. В дальнейшем МГП метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Небольшие количества (4% от дозы) окисляются до фармакологически неактивного метаболита (10,11-дигидроксипроизводного — ДГП).
Выведение. Окскарбазепин выделяется из организма главным образом в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95% дозы выводится с мочой, причем менее 1% — в неизмененном виде. Выведение с калом составляет менее 4% принятой дозы. Приблизительно 80% дозы выводится с мочой в виде глюкуронидов МГП (49%) или неизмененного МГП (27%), тогда как количество неактивного ДГП составляет около 3%, а конъюгаты окскарбазепина — 13% дозы.
Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови с очевидными значениями Т½ 1,3–2,3 ч, тогда как очевидный период полураспада МГП в плазме крови составлял в среднем 9,3±1,8 ч.
Пропорциональность дозы. Стационарные плазменные концентрации МГП у пациентов достигаются в течение 2–3 дней при приеме Трилептала 2 раза в сутки. В стационарном состоянии фармакокинетика МГП является линейной и демонстрирует пропорциональность дозы в диапазоне доз 300–2400 мг/сут.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетика и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократного перорального приема дозы 900 мг препарата оценивались у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени. Нарушение функции печени легкой и умеренной степени не влияют на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Применение Трилептала у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучали.
Пациенты с нарушением функции почек. Существует линейная зависимость между клиренсом креатинина и почечным клиренсом МГП. При однократном приеме 300 мг Трилептала у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) Т½ МГП увеличивается на 60–90% (16–19 ч), а AUC — в 2 раза по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек (10 ч).
Дети. Фармакокинетику Трилептала оценивали в клинических исследованиях с участием детей, принимавших Трилептал в диапазоне доз 10–60 мг/кг/сут. Установлено, что клиренс МГП с поправкой на массу тела снижается, поскольку возраст и масса увеличиваются, приближаясь к показателям взрослых пациентов. Клиренс при средней массе тела в возрасте 6–12 лет примерно на 40% выше клиренса у взрослых пациентов. Итак, влияние МГП у этих детей, как ожидается, при лечении аналогичными дозами с поправкой на массу тела составляет примерно ⅔ показателя у взрослых. Поскольку масса тела увеличивается, ожидается, что у пациентов в возрасте старше 13 лет клиренс МГП с поправкой на массу тела достигнет показателя взрослых пациентов.
Беременность. Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на постепенное снижение плазменных уровней МГП в течение беременности.
Пациенты пожилого возраста. После приема Трилептала однократно (в дозе 300 мг) и повторно (в дозе 600 мг/сут) у добровольцев пожилого возраста (60–82 лет) максимальные плазменные концентрации и значения AUC для МГП были на 30–60% выше, чем у добровольцев молодого возраста (18–32 лет). Сравнение показателей клиренса креатинина у добровольцев молодого и пожилого возраста указывают на то, что такое различие связано с возрастным снижением клиренса креатинина. Нет необходимости в особых рекомендациях по дозировке, поскольку терапевтические дозы подбирают индивидуально.
Пол. Не отмечено никаких фармакокинетических различий в зависимости от пола у детей, взрослых или лиц пожилого возраста.
ПОКАЗАНИЯ:
для лечения парциальных припадков с вторично генерализованными тонико-клоническими приступами или без них в качестве монотерапии или дополнительной терапии у взрослых и детей в возрасте старше 6 лет.
ПРИМЕНЕНИЕ:
при монотерапии и дополнительной терапии применение Трилептала начинают с клинически эффективной дозы, разделенной на 2 приема. Дозу можно увеличить в зависимости от клинического ответа пациента. При замене других противоэпилептических лекарственных средств на Трилептал следует постепенно снижать дозу сопутствующего противоэпилептического(-их) препарата(-ов) в начале применения Трилептала. Поскольку общая нагрузка на пациента противоэпилептическими лекарственными средствами увеличивается, может потребоваться снижение дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов и/или дозу Трилептала следует повышать более медленно.
Трилептал можно применять независимо от приема пищи.
Следующие рекомендации по дозировке касаются всех пациентов при отсутствии у них нарушения функции почек. Нет необходимости контролировать уровень препарата в плазме крови с целью оптимизации терапии Трилепталом.
Таблетки имеют разграничение и могут быть разделены на две половины для того, чтобы пациенту было легче глотать. Однако таблетку нельзя делить на две равные дозы.
Взрослые. Монотерапия. Применение Трилептала следует начинать с дозы 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделенной на 2 приема. При наличии клинических показаний ее можно повышать с недельными интервалами не более чем на 600 мг/сут от начальной дозы для достижения желаемого клинического ответа. Терапевтический эффект наблюдается в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.
Контролируемые исследования монотерапии с участием пациентов, не получающих в настоящее время противоэпилептических лекарственных средств, показали, что эффективной дозой является 1200 мг/сут. Однако оказалось, что доза 2400 мг/сут является эффективной у более устойчивых к лечению пациентов, которых переводят на монотерапию Трилепталом с других противоэпилептических лекарственных средств.
В контролируемых условиях стационара повышение дозы до 2400 мг/сут было достигнуто в течение 48 ч.
Дополнительная терапия. Применение Трилептала следует начинать с дозы 600 мг/сут (8–10 мг/кг/сут), разделенной на 2 приема. При наличии клинических показаний дозу можно увеличивать примерно с недельными интервалами не более чем на 600 мг/сут от начальной дозы для достижения желаемого клинического ответа. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг/сут.
Контролируемое исследование дополнительной терапии показало, что эффективными являются суточные дозы 600–2400 мг, хотя большинство пациентов не было способно переносить дозу 2400 мг/сут без уменьшения дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, главным образом из-за нежелательных явлений со стороны ЦНС. В ходе клинических исследований систематически не изучалось применение суточных доз, превышающих 2400 мг.
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста с нарушением функции почек рекомендована коррекция дозы.
Дети. Рекомендуется применять Трилептал детям в возрасте старше 6 лет.
При монотерапии и дополнительной терапии применение Трилептала следует начинать с дозы 8–10 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. При дополнительной терапии терапевтические эффекты наблюдаются при средней поддерживающей дозе приблизительно 30 мг/кг/сут. При наличии клинических показаний доза может увеличиваться с недельными интервалами не более чем на 10 мг/кг/сут от начальной до максимальной дозы 46 мг/кг/сут для достижения желаемого клинического ответа.
У детей, которые не могут глотать таблетки, или тогда, когда нужную дозу нельзя назначить при применении таблеток, следует применять Трилептал суспензию оральную.
Все вышеперечисленные рекомендации по дозировке (для взрослых, пациентов пожилого возраста и детей) основываются на дозах, изученных в ходе клинических исследований для всех возрастных групп. Однако можно рассмотреть возможность начала лечения с более низких доз, когда это возможно.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Не требуется коррекции режима дозирования для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Применение Трилептала не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Итак, при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует проявлять осторожность.
Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) терапию Трилепталом следует начинать с половины обычной начальной дозы (300 мг/сут), которую повышают минимум с недельными интервалами для достижения желаемого клинического ответа.
При повышении дозы для больных с почечной недостаточностью может потребоваться более тщательное наблюдение.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным веществам препарата.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
чаще сообщалось о таких побочных реакциях, как сонливость, головная боль, головокружение, двоение в глазах, тошнота, рвота и усталость, которые возникали более чем у 10% пациентов.
Категория частоты определяется следующим образом: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100–<1/10; нечасто — ≥1/1000–<1/100; редко — ≥1/10 000– <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно установить по имеющимся данным.
В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Со стороны крови и лимфатической системы | |
Нечасто | Лейкопения |
Очень редко | Тромбоцитопения |
Частота неизвестна | Угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения |
Со стороны иммунной системы | |
Очень редко | Повышенная чувствительность (включая мультиорганную гиперчувствительность), которая характеризуется такими особенностями, как сыпь и лихорадка. Возможны нарушения со стороны других органов или систем, таких как кровеносная и лимфатическая системы (например эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печень (например отклонения от нормы результатов функциональных печеночных проб, гепатит), мышцы и суставы (например припухлость суставов, миалгия, артралгия), нервная система (например печеночная энцефалопатия), почки (например протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легкие (например одышка, отек легких, астма, бронхоспазм, интерстициальное заболевание легких), ангионевротический отек |
Частота неизвестна | Анафилактические реакции |
Со стороны обмена веществ и питания | |
Часто | Гипонатриемия |
Очень редко | Гипонатриемия, ассоциированная с такими признаками и симптомами, как судороги, спутанность сознания, угнетение сознания, энцефалопатия (дополнительные нежелательные эффекты указаны также в разделе «Со стороны нервной системы»), нарушение зрения (например размытость изображения), рвота, тошнота** |
Частота неизвестна | Гипотиреоз |
Со стороны психики | |
Часто | Спутанность сознания, депрессия, апатия, возбудимость (например нервозность), аффективная лабильность |
Со стороны нервной системы | |
Очень часто | Сонливость, головная боль, головокружение |
Часто | Атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия |
Со стороны органа зрения | |
Очень часто | Диплопия |
Часто | Размытость изображения, нарушения зрения |
Со стороны органа слуха и равновесия | |
Часто | Вертиго |
Со стороны сердца | |
Очень редко | Аритмия, AV-блокада |
Со стороны сосудов | |
Частота неизвестна | АГ |
Со стороны пищеварительной системы | |
Очень часто | Тошнота, рвота |
Часто | Диарея, запор, боль в животе |
Очень редко | Панкреатит и/или повышение уровня липазы и/или амилазы |
Со стороны желчевыводящих путей и печени | |
Очень редко | Гепатит |
Со стороны кожи | |
Часто | Сыпь, облысение, акне |
Нечасто | Крапивница |
Очень редко | Ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема |
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | |
Очень редко | Системная красная волчанка |
Общие нарушения и осложнения в месте введения | |
Очень часто | Утомляемость |
Часто | Астения |
Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований | |
Нечасто | Повышение уровня печеночных ферментов, ЩФ в крови |
Частота неизвестна | Снижение Т4 (клиническая значимость непонятна) |
*Согласно классификации частоты по CIOMS III (Совета Международных организаций медицинских наук).
**Очень редко в период применения Трилептала может развиться клинически значимая гипонатриемия (Na+ <125 ммоль/л). Обычно она развивалась в течение первых 3 мес лечения Трилепталом, хотя были пациенты с плазменным уровнем натрия, который впервые снижался до показателя <125 ммоль/л за период более чем через 1 год после начала терапии.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
повышенная чувствительность. В течение пострегистрационного периода получено сообщение о реакции повышенной чувствительности I класса (немедленные), которые включали сыпь, зуд, крапивницу, ангионевротический отек, и об анафилаксии. Случаи анафилаксии и ангионевротического отека, при которых были задействованы гортань, голосовая щель, губы и веки, зарегистрированы у пациентов после приема первой дозы или последующих доз Трилептала. Если у больного развиваются такие реакции после лечения Трилепталом, препарат следует отменить и начать альтернативное лечение.
Пациентов, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности к карбамазепину, следует информировать о том, что примерно у 25–30% из них возможно возникновение такой реакции (например кожные реакции) при приеме Трилептала.
Реакции повышенной чувствительности, включая реакции мультиорганной гиперчувствительности, могут также развиваться и у пациентов без повышенной чувствительности к карбамазепину в анамнезе. Они могут влиять на кожу, печень, кровеносную и лимфатическую систему и другие органы либо отдельно, либо вместе в виде системной реакции. При появлении признаков и симптомов, указывающих на реакции повышенной чувствительности, Трилептал следует отменить немедленно.
Дерматологические эффекты. О серьезных кожных реакциях, в том числе о синдроме Стивенса — Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (синдром Лайелла) и полиморфной эритеме, связанных с применением Трилептала, сообщалось очень редко. Пациентам с серьезными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти заболевания могут угрожать жизни и в очень редких случаях быть летальными. Случаи, связанные с применением Трилептала, имели место как у детей, так и у взрослых. Медиана времени до появления реакции составляла 19 дней. Сообщалось о нескольких отдельных случаях рецидива серьезной кожной реакции при повторном назначении Трилептала. Пациентов, у которых развивается реакция со стороны кожи на лечение Трилепталом, нужно оперативно обследовать, а препарат немедленно отменить, кроме случаев, когда очевидно отсутствие связи между сыпью и приемом лекарственного средства. В случае отмены лечения следует уделить внимание замене Трилептала другой противоэпилептической медикаментозной терапией во избежание возникновения приступов в результате отмены препарата. Трилептал не следует назначать повторно тем пациентам, у которых терапия была отменена из-за реакций повышенной чувствительности.
Гипонатриемия. У 2,7% пациентов, получавших Трилептал, наблюдалось снижение уровня натрия в плазме крови ниже 125 ммоль/л, которое было обычно бессимптомным и не требовало коррекции лечения. Опыт клинических исследований говорит о том, что уровни плазменного натрия нормализуются после снижения дозы Трилептала, отмены препарата или консервативного лечения пациента (например ограничение потребления жидкости). У пациентов с предшествующими заболеваниями почек, связанными с низким уровнем натрия, или у больных, которые одновременно получали препараты, снижающие уровень натрия (например диуретики, десмопрессин), а также НПВП (например индометацин), до начала терапии Трилепталом следует измерить плазменные уровни натрия. Позже его уровни в плазме крови необходимо контролировать примерно каждые 2 нед и затем 1 раз в месяц в течение первых 3 мес терапии или в зависимости от клинической необходимости. Эти факторы риска особенно могут касаться пациентов пожилого возраста. Относительно больных, получающих Трилептал, в начале приема лекарственных средств, снижающих уровень натрия, необходимо придерживаться такого же подхода к оценке уровня натрия. Если клинические симптомы, указывающие на развитие гипонатриемии, наблюдаются на фоне терапии Трилепталом, целесообразно рассмотреть возможность измерения уровня натрия в плазме крови. У других пациентов оценку плазменного натрия можно проводить как часть стандартных лабораторных исследований.
Всех пациентов с сердечной недостаточностью и вторичной сердечной недостаточностью необходимо регулярно взвешивать для определения наличия задержки жидкости. В случае задержки жидкости или ухудшения функции сердца следует проконтролировать плазменный уровень натрия. Если наблюдается гипонатриемия, то ограничение количества воды является важным детектором измерения. Поскольку в очень редких случаях окскарбазепин может приводить к нарушению сердечной проводимости, следует очень внимательно наблюдать за пациентами с предыдущим нарушением проводимости (например с AV-блокадой, аритмией).
Функция печени. Сообщалось об очень редких случаях гепатита, который в большинстве случаев регрессировал с благоприятным прогнозом. При подозрении на заболевание печени следует оценить функцию печени и рассмотреть возможность отмены Трилептала.
Гематологические эффекты. В пострегистрационный период в очень редких случаях сообщалось об агранулоцитозе, апластической анемии и панцитопении, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение Трилепталом. При развитии любого признака выраженного угнетения функции костного мозга следует рассмотреть возможность отмены препарата.
Суицидальное поведение. Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших лечение противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Существует небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при приеме окскарбазепина.
Поэтому пациентов следует проверить на наличие признаков суицидальных мыслей и поведения и рассмотреть возможность назначения соответствующего лечения. Больным (и лицам, которые о них заботятся) следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения.
Гормональные контрацептивы. Пациенток репродуктивного возраста следует предупредить, что сопутствующий прием Трилептала с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности такого вида контрацепции. При применении Трилептала рекомендованы другие методы предупреждения беременности.
Алкоголь. Употребление алкогольных напитков на фоне терапии Трилепталом может вызвать кумулятивный седативный эффект.
Отмена терапии. Как и при применении всех противоэпилептических лекарственных средств, Трилептал следует отменять постепенно для минимизации потенциального увеличения частоты приступов.
Применение в период беременности и кормления грудью. Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами. Показано, что у детей, рожденных женщинами с эпилепсией, распространенность врожденных пороков в 2–3 раза выше частоты в общей группе пациентов, которая составляет примерно 3%. В группе больных, получавших лечение, увеличение частоты пороков наблюдалось при политерапии, однако в какой мере за это отвечают медикаментозная терапия и/или заболевания, еще не выяснено.
Более того, нельзя прерывать эффективную противоэпилептическое терапию, поскольку обострение болезни является очень вредным как для матери, так и для плода.
Риск, связанный с окскарбазепином. Количество клинических данных о приеме препарата в период беременности остается недостаточным для оценки тератогенного потенциала окскарбазепина. В исследованиях на животных при уровнях доз, токсичных для организма самки, отмечены повышение гибели эмбрионов, задержка развития и пороки развития.
Учитывая вышеизложенное необходимо иметь в виду:
• если женщина, получающая Трилептал, забеременела или планирует беременность, необходимо внимательно повторно оценить применение этого препарата. Следует назначать минимальные эффективные дозы и по возможности отдавать предпочтение монотерапии по крайней мере в течение первых 3 мес беременности;
• пациенток необходимо проконсультировать относительно возможности повышения риска возникновения пороков развития и предоставить возможность проведения антенатального скрининга;
• в течение беременности нельзя прерывать эффективное противоэпилептическое лечение окскарбазепином, поскольку обострение болезни является очень вредным как для матери, так и для плода.
Мониторинг и профилактика. Противоэпилептические лекарственные средства могут вызвать дефицит фолиевой кислоты, что, возможно, будет влиять на развитие аномалий плода. Рекомендуют прием добавок с фолиевой кислотой до и в течение беременности. Поскольку эффективность применения таких добавок не доказана, можно предложить специальную антенатальную диагностику даже тем женщинам, которые дополнительно получают фолиевую кислоту.
Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на то, что плазменные уровни активного метаболита окскарбазепина МГП в период беременности могут постепенно снижаться. Рекомендуют тщательный мониторинг клинического ответа у женщин, получающих терапию Трилепталом, в период беременности для обеспечения адекватного контроля приступов, которые сохраняются. Следует рассматривать необходимость определения изменений концентраций МГП в плазме крови. Если в течение беременности дозы повышали, также необходимо рассмотреть возможность мониторинга плазменных уровней МГП в послеродовой период.
Новорожденные. Сообщалось о нарушении свертывания крови у новорожденных, вызванном противоэпилептическими средствами. В качестве превентивной меры следует применять витамин K1 в последние несколько недель беременности и новорожденному.
Период кормления грудью. Окскарбазепин и МГП проникают в грудное молоко. Для обоих соединений соотношение концентрации в грудном молоке к таковой в плазме крови составляло 0,5. Влияние Трилептала на младенца через грудное молоко неизвестно. Итак, в случае необходимости лечения следует прекратить кормление грудью.
Дети. Трилептал не рекомендуется применять у детей в возрасте до 6 лет, поскольку безопасность и эффективность не были должным образом доказаны.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Применение Трилептала было связано с нежелательными реакциями, такими как головокружение или сонливость. Поэтому пациентам необходимо сообщить о возможном нарушении их физической и/или психической способности работать с механизмами или управлять транспортными средствами.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
индукция синтеза ферментов. Окскарбазепин и МГП являются слабыми in vitro и in vivo индукторами ферментов CYP 3A4 и CYP 3A5 цитохрома P450, ответственных за метаболизм очень большого количества препаратов, в частности иммунодепрессантов (например циклоспорина, такролимуса), пероральных контрацептивов (см. ниже ) и некоторых других противоэпилептических лекарств (например карбамазепина), что приводит к снижению плазменных концентраций этих препаратов (в таблице представлены результаты относительно других противоэпилептических лекарственных средств).
Окскарбазепин и МГП in vitro являются слабыми индукторами УДФ-глюкуронилтрансфераз (воздействие на особые ферменты в этом классе неизвестно). Поэтому окскарбазепин и МГП in vivo могут незначительно индуцировать влияние на метаболизм лекарственных средств, которые выводятся главным образом с помощью конъюгации через УДФ-глюкуронилтрансферазу. В начале лечения Трилепталом или при изменении дозы для достижения нового уровня индукции может потребоваться 2–3 нед.
В случае отмены терапии Трилепталом может оказаться необходимым уменьшение дозы сопутствующих препаратов, решение о котором следует принимать на основании клинического наблюдения и/или при наблюдении за плазменным уровнем препарата. Индукция, вероятно, постепенно снижается через 2–3 нед после отмены терапии.
Гормональные контрацептивы. Показано, что Трилептал влияет на два компонента пероральных контрацептивов: этинилэстрадиол и левоноргестрел. Средние значения AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 48–52 и 32–52% соответственно. Итак, сопутствующий прием Трилептала с гормональными контрацептивами может привести к их неэффективности. Необходимо применять другой надежный метод контрацепции.
Угнетение синтеза ферментов
Окскарбазепин и МГП подавляют CYP 2C19. Поэтому при сочетанном применении Трилептала в высоких дозах с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются с помощью CYP 2C19 (фенитоин), может возникнуть взаимодействие. Плазменные уровни фенитоина повышались на 40% при назначении доз Трилептала, превышающих 1200 мг/сут (в таблице представлены результаты относительно других противосудорожных препаратов). В таком случае может потребоваться сокращение сопутствующего применения фенитоина.
Противоэпилептические лекарственные средства
Потенциальные взаимодействия между Трилепталом и другими противоэпилептическими лекарственными средствами оценивались в клинических исследованиях. Информация о влиянии этих взаимодействий на средние значения AUC и Cmin изложена в таблице.
Информация о взаимодействии противоэпилептических препаратов с Трилепталом
Противоэпилептическое лекарственное средство | Влияние Трилептала на противоэпилептическое лекарственное средство | Влияние противоэпилептического лекарственного средства на МГП |
Сочетанный прием | Концентрация | |
Карбамазепин | Снижение на 0–22% (повышение уровня карбамазепина-эпоксида на 30%) | Снижение на 40% |
Клобазам | Не изучали | Отсутствует |
Фелбамат | Не изучали | Отсутствует |
Ламотригин | Незначительное снижение* | Отсутствует |
Фенобарбитал | Повышение на 14–15% | Снижение на 30–31% |
Фенитоин | Повышение на 0–40% | Снижение на 29–35% |
Вальпроевая кислота | Влияние отсутствует | Снижение на 0–18% |
*Предварительные результаты показывают, что окскарбазепин может привести к снижению концентрации ламотригина, что является, возможно, важным при применении у детей, но потенциал развития взаимодействия окскарбазепина меньше, чем тот, который наблюдают при одновременном применении препаратов, которые индуцируют синтез ферментов (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин).
Было показано, что у взрослых сильнодействующие индукторы синтеза ферментов цитохрома P450 (то есть карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал) снижают уровни МГП в плазме крови (на 29–40%). У детей в возрасте 6–12 лет клиренс МГП повышался примерно на 35% при приеме 1 из 3 противоэпилептических препаратов, которые индуцируют синтез ферментов, по сравнению с монотерапией. Комбинированная терапия Трилепталом и ламотригином приводила к повышению риска возникновения нежелательных явлений (тошноты, сонливости, головокружения и головной боли). При одновременном приеме с Трилепталом 1 или нескольких противоэпилептических препаратов можно рассмотреть в индивидуальном порядке возможность осторожной коррекции дозы и/или контроля уровня в плазме крови. Это особенно касается пациентов детского возраста, которые одновременно получали ламотригин.
При приеме Трилептала самоиндукция ферментов не отмечена.
Взаимодействия с другими лекарственными средствами. Циметидин, эритромицин, вилоксазин, варфарин и декстропропоксифен не влияли на фармакокинетику МГП.
Взаимодействие между окскарбазепином и ингибиторами МАО теоретически возможно, учитывая структурную связь окскарбазепина с трициклическими антидепрессантами.
У пациентов, получавших лечение трициклическими антидепрессантами и участвовавших в клинических исследованиях, клинически значимых взаимодействий не отмечено.
Комбинированная терапия препаратами лития и окскарбазепином может повышать нейротоксичность.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
получены сообщения об отдельных случаях передозировки. Максимальная принятая доза составляла примерно 24 000 мг. Все пациенты выздоровели после симптоматического лечения. Симптомы передозировки включают сонливость, головокружение, тошноту, рвоту, гиперкинез, гипонатриемию, атаксию и нистагм. Специфического антидота нет. Следует назначать симптоматическое и поддерживающее лечение. Необходимо принять во внимание удаление лекарственного средства путем промывания желудка и/или его инактивации с помощью приема активированного угля.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
при температуре не выше 30 °С.