№  UA/9842/01/01 от 22.02.2019Без рецептаA

№  UA/9842/01/03 от 22.02.2019Без рецептаA

№  UA/9842/01/01 от 22.02.2019Без рецептаA

№  UA/9842/01/02 от 22.02.2019Без рецептаA

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Креон содержит панкреатин свиного происхождения в форме покрытых кишечно-растворимой оболочкой (устойчивой к кислой среде) минимикросфер в желатиновых капсулах. Капсулы быстро растворяются в желудке, высвобождая большое количество минимикросфер по мультидозовому принципу, что обеспечивает хорошее перемешивание с содержимым желудка, транспорт из желудка вместе с его содержимым и после высвобождения хорошее распределение ферментов в содержимом кишечника.
Когда минимикросферы попадают в тонкую кишку, оболочка быстро растворяется (при pH >5,5), высвобождая ферменты с липолитической, амилолитической и протеолитической активностью, что обеспечивает расщепление жиров, углеводов и белков. Продукты панкреатического пищеварения после этого всасываются или сразу, или после дальнейшего гидролиза кишечными ферментами.
Клиническая эффективность. Всего проведено 30 исследований эффективности препарата Креон с участием пациентов с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы (ЭНПЖ). Десять из них были плацебо-контролируемыми. В этих исследованиях принимали участие пациенты с муковисцидозом, хроническим панкреатитом или послеоперационными состояниями.
Во всех рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях эффективности заранее определена первичная цель — доказательство более высокой эффективности препарата Креон по сравнению с плацебо по первичному показателю эффективности — коэффициенту всасывания жира (КВЖ).
КВЖ определяет процентное содержание жира, который абсорбировался в организм, с учетом потребления жира и выведения его с калом. В плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с ЭНПЖ среднее значение КВЖ (%) было выше у больных, принимавших Креон (83,0%) по сравнению с группой плацебо (62,6%). В ходе всех исследований независимо от их дизайна среднее значение КВЖ (%) в конце периода лечения препаратом Креон было подобным средним значениям КВЖ для препарата Креон, применявшимся в ходе плацебо-контролируемых исследований.
Лечение препаратом Креон значительно снижает выраженность симптомов, вызванных нарушением экзокринной функции поджелудочной железы, включая консистенцию испражнений, боль в животе, метеоризм и частоту стула, независимо от первичного заболевания.
Дети. Эффективность препарата Креон продемонстрирована у 288 детей от новорожденного до подросткового возраста, больных муковисцидозом. В ходе всех исследований средние значения КВЖ в конце периода лечения препаратом Креон превышали 80% у детей всех возрастных групп.
Доклинические данные по безопасности. Данные доклинических исследований не свидетельствуют о соответствующей острой, субхронической или хронической токсичности. Исследований генотоксичности, канцерогенности или токсического влияния на репродуктивность не проводилось.
Фармакокинетика. Исследования на животных не выявили признаков всасывания ферментов в неизмененном виде, и поэтому классические фармакокинетические исследования не проводили. Препараты ферментов поджелудочной железы не нуждаются в абсорбции для достижения эффекта. Наоборот, их полное терапевтическое действие проявляется в просвете ЖКТ. Более того, как белки они подвергаются протеолитическому пищеварению, проходя через ЖКТ, прежде чем абсорбироваться в виде пептидов и аминокислот.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение при ЭНПЖ у взрослых и детей, вызванной различными заболеваниями и состояниями, в том числе приведенными ниже, но они не ограничиваются этим перечнем: муковисцидоз, хронический панкреатит; панкреатэктомия; гастрэктомия; операции с наложением желудочно-кишечного анастомоза (например резекция желудка по Бильрот II); синдром Швахмана — Даймонда; состояние после атаки острого панкреатита и восстановления энтерального или перорального питания.

ПРИМЕНЕНИЕ:

дозирование препарата основывается на индивидуальных потребностях пациента и зависит от степени тяжести заболевания и состава пищи.
Препарат рекомендуется принимать во время или сразу после еды.
Капсулы и минимикросферические гранулы следует глотать целиком, не разламывая и не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости во время или после приема пищи, в том числе легкой закуски. Если пациент не может проглотить капсулу целиком (например дети и пациенты пожилого возраста), ее можно осторожно раскрыть и добавить минимикросферические гранулы к мягкой пище с кислой средой (рН <5,5), не требующей разжевывания, или к жидкости с кислой средой (рН <5,5). Это может быть яблочное пюре или йогурт, или фруктовый сок с рН <5,5, например яблочный, апельсиновый или ананасовый. Такую смесь не следует хранить. Разламывание и разжевывание минимикросферических гранул или добавление их к пище или жидкости с рН >5,5 может разрушать их защитную кишечно-растворимую оболочку, что может привести к преждевременному высвобождению ферментов в полости рта.
Необходимо контролировать, чтобы остатки препарата не остались в полости рта.
Во время лечения препаратами Креон 10 000, Креон 25 000, Креон 40 000 крайне важным является употребление достаточного количества жидкости, особенно в период повышенной ее потери. Дефицит жидкости может усилить запор. Любую смесь минимикросферических гранул с пищей или жидкостями следует принимать немедленно и не хранить.
Дозирование при муковисцидозе. На основании рекомендаций Согласительной конференции по муковисцидозу, исследования «случай-контроль» Ассоциации муковисцидоза США и исследования «случай-контроль» в Великобритании, можно предложить следующие общие рекомендации дозирования для заместительной терапии ферментами поджелудочной железы: начальная доза для детей в возрасте до 4 лет составляет 1000 ед. ЕФ липазы на килограмм массы тела во время каждого приема пищи и для детей в возрасте от 4 лет и старше — 500 ед. ЕФ липазы на килограмм массы тела во время каждого приема пищи; дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от тяжести заболевания, контроля стеатореи и поддержания надлежащего статуса питания; поддерживающая доза для большинства пациентов не должна превышать 10 000 ед. ЕФ липазы на килограмм массы тела в сутки или 4000 ед. ЕФ липазы на 1 грамм потребленного жира.
Дозирование при других видах ЭНПЖ:
дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от степени нарушения пищеварения и жирового состава пищи. При приеме пищи необходимы дозы от 25 000 до 80 000 ед. ЕФ липазы и половина индивидуальной дозы при легкой закуске.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

в ходе клинических исследований влияние препарата Креон изучали у более чем 900 пациентов. Чаще всего сообщалось о расстройствах ЖКТ, преимущественно легкой и средней степени тяжести.
Побочные реакции, возникавшие в ходе клинических исследований, и их частота представлены далее.
Со стороны ЖКТ: очень часто (≥1/10) — боль в животе*; часто (≥1/100 до <1/10) — тошнота, рвота, запор, вздутие живота, диарея*, частота неизвестна — сужение илеоцекального отдела кишечника и толстой кишки (фиброзирующая колонопатия).
*Расстройства ЖКТ главным образом были связаны с имеющимся заболеванием. О диарее и боли в животе сообщалось с частотой, подобной или меньше, чем при применении плацебо.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто (≥1/1000 до <1/100) — сыпь, частота неизвестна — зуд, крапивница.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — гиперчувствительность (анафилактические реакции). Сообщалось о сужении илеоцекального отдела кишечника и толстой кишки (фиброзирующая колонопатия) у больных муковисцидозом, принимавших препараты панкреатина в высоких дозах (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Аллергические реакции, которые в основном проявлялись со стороны кожи, но не только, выявлены как побочные реакции во время пострегистрационного применения. Поскольку сообщения об этих реакциях были спонтанными и полученными от неопределенного количества пациентов, точную частоту таких реакций оценить невозможно.
Дети. Специфические побочные реакции у детей не установлены. Частота, тип и тяжесть побочных реакций у больных муковисцидозом детей подобны таковым у взрослых.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

у больных муковисцидозом, принимавших препараты панкреатина в высоких дозах, наблюдалось сужение илеоцекального отдела кишечника и толстой кишки (фиброзирующая колонопатия). В качестве предупреждающей меры рекомендуется в случае возникновения необычных абдоминальных симптомов или изменения их характера обратиться за медицинской консультацией, чтобы исключить возможность фиброзирующей колонопатии, особенно если пациент принимает более 10 000 ед. ЕФ липазы/кг/сут.
Применение в период беременности или кормления грудью. Поскольку отсутствуют данные клинических исследований влияния ферментов поджелудочной железы на течение беременности, препарат следует с осторожностью назначать беременным. Исследования на животных показали отсутствие признаков всасывания ферментов поджелудочной железы. Таким образом, токсического влияния на репродуктивную функцию и развитие плода не ожидается.
Поскольку исследования на животных свидетельствуют об отсутствии системной экспозиции ферментов поджелудочной железы у женщин в период лактации, какого-либо влияния на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не прогнозируется. Поэтому ферменты поджелудочной железы можно применять у женщин в период кормления грудью
В случае необходимости беременные или женщины, кормящие грудью, могут принимать Креон в дозах, достаточных для обеспечения адекватного статуса питания.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияние препарата Креон на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами отсутствует или незначительно.
Дети. Креон можно применять у детей.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследований взаимодействия не проводили.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

сообщалось о случаях гиперурикозурии и гиперурикемии, которые были связаны с приемом панкреатина в чрезвычайно высоких дозах.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С в плотно закрытой упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.
UKR2187994

АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

Креон содержит в качестве действующего вещества панкреатин в виде минимикросфер, помещенных в кишечно-растворимую капсулу. Креон доступен в Европе с 1984 г., а в 1987 г. был одобрен FDA в США (Kuhn R.J. et al., 2010). Именно это лекарственное средство было первым среди ферментных препаратов с отсроченным высвобождением, одобренным к применению в США (Gubergrits N. et al., 2011).

Креон: когда целесообразно применять?

Хронический панкреатит (ХП) ― это воспалительное заболевание поджелудочной железы, при котором происходит прогрессирующее необратимое повреждение ее тканей.
Патофизиологические изменения включают фиброз ткани железы, расширение и кальцификацию протоков, очаги кальцификации в паренхиме, а также эндокринную и экзокринную дисфункцию. Важными факторами риска развития панкреатита являются употребление алкоголя, курение, возможно развитие биллиарного панкреатита вследствие патологии желчевыводящих путей, кроме того, важное значение имеют генетические факторы и аутоиммунные нарушения. В то же время в недавнем исследовании, проведенном в США, 56% случаев проявления заболевания были классифицированы как не связанные с алкоголем или идиопатические.
Основными симптомами ХП являются боль в животе, которая может сопровождаться тошнотой и рвотой, нарушения стула, стеаторея, синдром мальабсорбции и мальдигестии, приводящие к нарушениям пищеварения, уменьшению массы тела.
Независимо от их этиологии, клиническим стандартом для лечения ХП является заместительная ферментативная терапия панкреатическими ферментами.
Было установлено, что панкреатин эффективен для лечения внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (ВНПЖ) вследствие хронического панкреатита, в том числе тропического кальцифицирующего панкреатита, удаления части поджелудочной железы, муковисцидоза и значительно облегчает такие симптомы, как метеоризм, боль в животе, диарея и стеаторея (Thorat V., et al., 2012).
Стандартом терапии ВНПЖ, независимо от его этиологии, является заместительная терапия панкреатическими ферментами (Seiler C.M. et al., 2013).
ВНПЖ наблюдается у 85–90% пациентов с муковисцидозом. Ферментозаместительная терапия у таких больных считается обязательным лечением для компенсации нарушения пищеварения и мальабсорбции питательных веществ и направлена на поддержание или достижение адекватного пищевого статуса (Calvo-Lerma J. et al., 2019). При муковисцидозе применение панкреатина влияет как на качество, так и на продолжительность жизни больных. Данное лекарственное средство в лечении муковисцидоза (англ. cystic fibrosis) применяется с средины ХХ ст. (Gibbs E., G., 1948; Harris R. et al., 1955). В 80-е годы прошлого века в клинической практике впервые применены препараты панкреатина с кишечно-растворимой оболочкой. В те же годы были продемонстрированы преимущества этой новой формы выпуска по сравнению с ранее применявшимися препаратами. Панкреатин же в форме минимикросфер в кишечно-растворимой капсуле уже несколько десятилетий является золотым стандартом для лечения ВНПЖ у больных с муковисцидозом (Calvo-Lerma J. еt al., 2019).
Определение жира в кале и расчет коэффициента поглощения жира (КПЖ) были использованы в качестве золотого стандарта для оценки эффективности дозы ферментных препаратов. КПЖ отражает количество жира, выделяемого с калом, по отношению к употреблению жира с пищей. Именно эти показатели, а не клинические симптомы используются для оценки достаточности дозы и правильности подбора препарата.
Минимикросферы с энтеросолюбильным покрытием, содержащие панкреатин, — Креон ― это хорошо изученный препарат для лечения внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (ВНПЖ). Препарат выпускается в капсулах различной дозировки — панкреатин в гастрорезистентных гранулах, которые отличаются количеством ед. ЕФ липазы, амилазы, протеазы (Thorat V., et al., 2012).

Креон в исследованиях

ВНПЖ можно охарактеризовать как низкую активность панкреатических ферментов ввиду их недостаточной продукции, дефекта активации или ранней деградации. Это приводит к развитию симптомов нарушения пищеварения и мальабсорбции и, в конечном итоге, недостаточности питания. Как следствие, отмечают общее ухудшение качества жизни у пациентов с ХП. Боль является основной причиной, особенно на ранних стадиях заболевания, но желудочно-кишечные и пищевые/метаболические факторы также обусловливают снижение качества жизни этой группы пациентов, особенно на поздних стадиях заболевания. Низкий индекс массы тела (ИМТ) часто ассоциируется с ухудшением качества жизни у пациентов с ХП. Заместительная терапия панкреатическими ферментами является краеугольным камнем терапии ВНПЖ, что подтверждено научными данными. Так, в некоторых исследованиях при приеме Креона на протяжении 6 мес продемонстрировано статистически значимое увеличение массы тела у пациентов с ВНПЖ вследствие ХП или резекции поджелудочной железы (Gubergrits N. et al., 2011).
В результате клинических исследований установлены эффективность и безопасность Креона для лечения ВНПЖ при различных заболеваниях, включая муковисцидоз, ХП и хирургическую резекцию поджелудочной железы. Так, в исследовании (n=58) была оценена эффективность и безопасность долгосрочного лечения Креоном 25 000, в дозе 9–15 капсул в сутки на протяжении года у больных после резекции поджелудочной железы (Seiler C.M. et al., 2013). В качестве показателя эффективности лечения использовали КПЖ и коэффициент поглощения азота (КПА) (для его вычисления проводится подсчет употребляемого с пищей азота (белков) и анализ кала на содержание азота). Нежелательные побочные реакции были выявлены у 37,5% пациентов, принимавших панкреатин, и у 26,9% получавших плацебо, при этом наиболее распространенными были метеоризм (у 12,5 и 7,7% соответственно). При этом было продемонстрировано значительное улучшение абсорбции жира и азота у пациентов, принимавших Креон, что свидетельствует о целесообразности такой терапии. Кроме того, наблюдалось значительное увеличение массы тела и ИМТ от исходного уровня у больных, принимавших Креон. При этом переносимость препарата была хорошей даже в высоких дозах. Выявленное отсутствие существенного улучшения клинических симптомов и показателей качества жизни может быть связано с дальнейшим прогрессированием заболевания (ХП или злокачественного новообразования) в период наблюдения.
В другом исследовании, включившем 54 пациента в возрасте старше 18 лет с ВНПЖ вследствие панкреатита или резекции поджелудочной железы, оценивалась эффективность капсул Креон 12 000. После 5 дней периода приема плацебо пациенты были рандомизированы на прием Креона (29 пациентов; 72 000 ед. липазы во время приема пищи или 36 000 ед. липазы с перекусом) или плацебо (n=25) в течение 7 дней. Все пациенты соблюдали индивидуально разработанную диету, чтобы получать не менее 100 г жира в день. По завершении лечения было зафиксировано не только увеличение КПЖ и КПА, но и значительное улучшение клинической симптоматики у больных, принимавших Креон: снижение частоты стула, улучшение его консистенции, снижение интенсивности боли в животе и выраженности метеоризма. Нежелательные явления, возникающие при лечении, были зарегистрированы у 5 пациентов (20,0%) в группе исследования и у 6 (20,7%) в группе плацебо, что подтверждает отличную переносимость исследуемого лекарственного средства (Whitcomb C.D. et al., 2010).
Результаты одного из исследований (n=62) подтверждают эффективность Креона 40 000 у пациентов с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, вызванной хроническим панкреатитом, и подтверждают, что этот препарат хорошо переносится даже при применении в высокой дозе. Так, по сравнению с плацебо было отмечено значительное улучшение ВПЖ, КПА, а также уменьшение выраженности таких клинических симптомов, как стеаторея, частота и объем испражнений (Thorat V. et al., 2012).
В одном из исследований рассматривалась эффективность применения Креона у 19 детей в возрасте младше 7 лет с муковисцидозом по сравнению со стандартными ферментными препаратами без замедленного высвобождения. Эффективность терапии оценивали по КПЖ и клиническим симптомам (средняя суточная частота стула, боль в животе, консистенция стула и метеоризм), кроме того, учитывали такой показатель, как простота дозирования (субъективная оценка родителями или опекунами детей). С точки зрения простоты точного дозирования, 33% респондентов отдали предпочтение Креону; 5,5% опрошенных считали, что Креон тяжелее дозировать, остальные не отметили существенной разницы между препаратами. По другим исследуемым параметрам терапия Креоном и другими препаратами панкреатина имела сопоставимую эффективность и переносимость (Graff G.R. еt al., 2010).

Заключение. Креон в заместительной ферментной терапии

Существует информация о том, что перорально вводимые ферменты поджелудочной железы известны с XIX в. (Trang T. et al., 2014). Уже в то время было известно, что перорально вводимые ферменты разрушаются в желудочном соке и что они наиболее эффективны при приеме в щелочной среде. Целью заместительной ферментной терапии является восстановление нормальной абсорбции жира путем доставки достаточного количества активной липазы в нужное место, то есть в двенадцатиперстную кишку (ДПК) и проксимальную часть тощей кишки, и именно в нужное время, то есть параллельно с переходом пищи из желудка в ДПК (Trang T. et al., 2014). Однако эта цель является труднодостижимой, несмотря на применение современных сильных ферментных препаратов. Поиски заместительной ферментной терапии, оптимальных доз препаратов ведутся уже не одно десятилетие (Purdie D., 1958). Появление препаратов панкреатина с замедленным высвобождением повлияло на эффективность заместительной терапии ВНПЖ. В то же время дальнейший поиск в этом направлении продолжается. Для достижения наилучших терапевтических результатов необходима оптимизация режима приема и дозирования уже существующих препаратов. Таким образом, поскольку значительное количество липидов поступает в ДПК в первый час после приема пищи, некоторые ученые полагают, что необходимо принимать кишечно-растворимые капсулы, содержащие минимикросферы панкреатина, перед едой, чтобы высвобождение панкреатина совпало по времени с поступлением пищи из желудка в ДПК. Пациентам же с повышенной кислотностью может быть необходима адъювантная антисекреторная терапия и, возможно, также бикарбонат натрия для снижения кислотности пищевой массы, попадающей из желудка в ДПК (Trang T. et al., 2014). Сегодня Креон является препаратом выбора при ВНПЖ независимо от ее причины и может применяться как у взрослых, так и у детей в течение длительного времени. Креон характеризуется хорошей переносимостью даже в высоких дозах, побочные эффекты от терапии этим препаратом наблюдаются редко и обычно не являются тяжелыми. Наличие же препарата в нескольких дозировках позволяет подобрать правильную дозу каждому пациенту. В то же время при назначении данного препарата следует информировать пациента о том, что наилучший результат может быть достигнут при комплексном лечении, в том числе соблюдении определенной диеты.