Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е321); глицерина монокаприлокапрат (тип I);
оболочка капсулы: желатин; глицерин; титана диоксид (Е171); железа оксид желтый (Е172); вода очищена.

№ UA/18478/01/01 от 10.12.2020 до 10.12.2025По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Дутастерид — двойной ингибитор 5a-редуктазы, тормозящий как тип 1, так и тип 2 изоферментов 5a-редуктазы, отвечающих за превращение тестостерона в 5a-дигидротестостерон. Дигидротестостерон — это андроген, который в первую очередь отвечает за гиперплазию ткани предстательной железы. Максимальное снижение дигидротестостерона на фоне приема дутастерида зависит от дозы и наблюдается в первые 1–2 нед. После 1- и 2-й недели применения дутастерида в суточной дозе 0,5 мг средняя концентрация дигидротестостерона снижается на 85 и 90% соответственно.
У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня дигидротестостерона составило 94% через 1 год и 93% — через 2 года лечения, средний уровень тестостерона повышался на 19% через 1 и через 2 года.
Фармакокинетика. Дутастерид следует применять перорально в виде р-ра в мягких желатиновых капсулах. После приема разовой дозы 0,5 мг пик концентрации препарата в сыворотке крови наблюдается через 1–3 ч. Абсолютная биодоступность составляет 60%. Биодоступность не зависит от приема пищи.
Дутастерид после однократного или многократного применения обладает большим объемом распределения (300–500 л). Процент связывания с белками крови — более 99,5%.
При применении в суточной дозе 0,5 мг 65% постоянной устойчивой концентрации дутастерида в сыворотке крови достигается через 1 мес лечения и около 90% — через 3 мес. Стабильная концентрация дутастерида около 40 нг/мл в сыворотке крови достигается после 6 мес применения в суточной дозе 0,5 мг. Как и в сыворотке крови, стойкая концентрация дутастерида в семенной жидкости достигается через 6 мес. После 52 нед лечения средняя концентрация дутастерида в семенной жидкости составляет 3,4 нг/мл (в пределах 0,4–14 нг/мл). Процент распределения дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость — около 11,5%.
In vitro дутастерид метаболизируется ферментами CYP 3A4 цитохрома Р450 человека до двух моногидроксильных метаболитов.
По данным спектрометрического анализа, в сыворотке крови человека выявляется неизмененный дутастерид, 3 главных метаболита (4’-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболита (6,4’-дигидроксидастерид) и 15-гидроксидутастерид.
Дутастерид интенсивно метаболизируется. После перорального приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сут от 1 до 15,4% (в среднем 5,4%) применяемой дозы выводится с фекалиями в виде неизмененного дутастерида. Остальные применяемые дозы выводятся в виде метаболитов.
В моче выявляют только следы неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы). Конечный Т_½ дутастерида составляет 3–5 нед. Остатки дутастерида в сыворотке крови могут быть выявлены через 4–6 мес после окончания лечения.
По данным изучения фармакокинетики и фармакодинамики, изменять дозу дутастерида исходя из возраста пациента не следует.
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Однако при приеме 0,5 мг дутастерида у человека с мочой выводится менее 0,1%, поэтому изменять дозу пациентам с почечной недостаточностью не требуется.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).
Безопасность и клинические исследования
Сердечная недостаточность. Сообщалось об исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Частота возникновения сердечной недостаточности (сборное понятие) в группе комбинированной терапии была выше, чем в любой группе монотерапии дутастеридом или тамсулозином.
В сравнительном исследовании плацебо с химиопрофилактикой дутастеридом с участием мужчин в возрасте 50–75 лет с предварительно отрицательным результатом биопсии в отношении рака предстательной железы и начальным уровнем простат-специфического антигена (ПСА) 2,5–10,0 нг/мл у мужчин в возрасте 50–60 лет или 3 нг/мл и 10 нг/мл у мужчин в возрасте старше 60 лет было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид в дозе 0,5 мг один раз в сутки, выше по сравнению с больными, получавшими плацебо. В ретроспективном анализе этого исследования показана более высокая частота сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и блокатор α-адренорецепторов одновременно, по сравнению с субъектами, принимавшими дутастерид без блокатора α-адренорецепторов, плацебо и блокатор α-адренорецепторов или плацебо без блокатора α-адренорецепторов. Причинно-следственной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с блокаторами α-адренорецепторов) и возникновением сердечной недостаточности не было установлено (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли. Сообщалось об исследовании сравнения плацебо и дутастерида с участием мужчин в возрасте 50–75 лет с предварительно отрицательным результатом биопсии относительно рака предстательной железы и начальным уровнем ПСА 2,5–10 нг/мл у мужчин в возрасте 50 –60 лет или 3–10 нг/мл у мужчин в возрасте старше 60 лет. Субъектам была проведена игловая биопсия предстательной железы (обязательна по первичному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глиссона. В исследовании были выявлены пациенты с диагнозом «рак предстательной железы». Большая часть опухолей предстательной железы (70%), выявленных при биопсии в обеих группах лечения, имели высокий уровень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глиссона).
В группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота (n=29, 0,9%) низкодифференцированного рака предстательной железы (8–10 баллов по шкале Глиссона) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0,6%) (p=0,15). В течение 1–2 лет исследования количество пациентов с раком предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глиссона было одинаковым в группе дутастерида (n=17; 0,5%) и в группе плацебо (n=18; 0,5%). В течение 3–4 лет исследования большее количество случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глиссона было диагностировано в группе дутастерида (n=12; 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n=1; <0,1%) (р=0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака предстательной железы у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глиссона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1–2-й, 3–4-й годы) в группе дутастерида (0,5% в каждый период времени), тогда как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком предстательной железы (8–10 баллов по шкале Глиссона) был ниже в течение 3–4 лет, чем в течение 1–2 лет (<0,1 и 0,5% соответственно) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Не было разницы в частоте возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 7–10 баллов по шкале Глиссона (p=0,81).
Как было установлено в исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, где первичным протоколом не была предусмотрена обязательная биопсия и все диагнозы рака предстательной железы были установлены при биопсии по показаниям, частота рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глиссона составляла 0,5% (n=8) в группе дутастерида, 0,7% (n=11) в группе тамсулозина и 0,3% (n=5) в группе комбинированной терапии.
Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненной.
Рак грудной железы у мужчин. Два случая — контролируемые эпидемиологические исследования, одно проведено в США (n=339 случаев рака грудной железы и n=6780 в группе контроля), а другое в Великобритании (n=398 случаев рака молочной железы и n=3930 в группе контроля), не показали повышения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-редуктазы. Результаты первого исследования не свидетельствовали о связи с раком грудной железы (относительный риск в случае применения на протяжении 1 года до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с применением <1 года: 0,70: 95% доверительный интервал (ДИ) 0,34–1,45). Во втором исследовании относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы, по сравнению с таковым при отсутствии применения составил 1,08: 95% ДИ 0,62–1,87.
Причинно-следственная связь между возникновением рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение лиц с симптомами средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы; снижение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости в хирургическом вмешательстве у пациентов с симптомами средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

ПРИМЕНЕНИЕ:

лекарственное средство Дустарин можно назначать в качестве монотерапии или в комбинации с блокатором α-адренорецепторов тамсулозином (0,4 мг).
Взрослые мужчины (включая пациентов пожилого возраста). Рекомендуемой дозой Дустарина является 1 капсула (0,5 мг) в сутки перорально. Капсулу следует глотать целиком, не открывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки.
Лекарственное средство Дустарин можно принимать независимо от приема пищи.
Несмотря на то, что облегчение от приема препарата может наблюдаться на ранней стадии, для объективной оценки эффективности лечение следует продолжать не менее 6 мес.
Почечная недостаточность. Фармакокинетику дутастерида у пациентов с почечной недостаточностью не изучали, поэтому его следует с осторожностью назначать больным с тяжелой почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетику дутастерида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучали, поэтому с осторожностью следует применять при легкой и умеренной печеночной недостаточности.
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан.
Дети. Противопоказано применение.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

дутастерид противопоказан больным с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5a-редуктазы или другим компонентам препарата.
Дутастерид не применять для лечения женщин и детей (см. Применение в период беременности или кормления грудью, Дети).
Дутастерид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

монотерапия Дустарином. Поступала информация, что примерно у 19% из 2167 пациентов, принимавших дутастерид в двухлетних исследованиях, в течение первого года лечения возникли побочные реакции. Большинство наблюдавшихся нежелательных явлений были легкой или умеренной тяжести и поражали репродуктивную систему. В течение следующих двух лет в открытых расширенных исследованиях не было отмечено изменений в профиле побочных явлений.
В следующей таблице представлены нежелательные реакции, выявленные в течение клинических исследований и в период послерегистрационного применения. Приведенные нежелательные явления, выявленные в течение клинических исследований, которые, по мнению исследователей, были связаны с приемом лекарства (с частотой более или равной 1%), с большей частотой наблюдались у пациентов, принимавших дутастерид, по сравнению с плацебо в течение первого года лечения. Нежелательные явления, зафиксированные в период послерегистрационного применения, были зафиксированы в спонтанных послерегистрационных отчетах, поэтому их настоящая частота неизвестна.
Классификация частоты: очень часто (>1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10 000 до 1/1000)), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить из имеющихся данных).

*Указаны нежелательные явления со стороны половой системы, связанные с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Побочные реакции могут продолжаться и после прекращения лечения. Роль дутастерида в этой стойкости неизвестна.
^Включает уменьшение объема спермы.
⁺Включает чувствительность и увеличение груди.
Дустарин в комбинации с блокатором α-адренорецепторов тамсулозином. Данные 4-летнего исследования, в котором сравнивался прием дутастерида 0,5 мг (n=1623) и тамсулозина 0,4 мг (n=1611) один раз в сутки в отдельности и в комбинации (n=1610), показали, что частота побочных явлений, вызванных приемом препаратов, в течение 1-го, 2-го, 3-го и 4-го года лечения, соответственно, составило 22; 6; 4 и 2% для комбинированной терапии дутастеридом/тамсулозином, 15; 6; 3 и 2% для монотерапии дутастеридом, а также 13; 5; 2 и 2% для монотерапии тамсулозином. Большая частота побочных реакций в группе комбинированной терапии в течение первого года лечения была обусловлена более высокой частотой нарушений репродуктивной системы, в частности нарушений эякуляции, наблюдавшихся в этой группе.
В течение первого года лечения в исследовании указанные ниже побочные реакции, которые, по мнению исследователей, связанные с приемом препаратов, были зарегистрированы с частотой большей или равной 1%; Частота возникновения этих реакций в течение 4 лет лечения приведена в таблице ниже:

^aКомбинация: дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки плюс тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки.
^bОбщий термин «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, левожелудочковую недостаточность, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую левожелудочковую недостаточность, правожелудочковую недостаточность, острую правожелудочковую недостаточность, желудочковую недостаточность, сердечно-легочную недостаточность, застойную кардиомиопатию.
^cПриведенные побочные реакции со стороны половой системы связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Роль дутастерида в этой стойкости неизвестна.
^dВключает чувствительность и увеличение груди.
^Включает уменьшение объема спермы.
Другие данные. В исследовании выявлена более высокая частота развития рака предстательной железы с оценкой по шкале Глиссона 8–10 у мужчин, принимавших дутастерид по сравнению с плацебо. Неизвестно, повлияли ли на результаты этого исследования уменьшение объема предстательной железы или другие факторы, связанные с приемом дутастерида.
Во время клинических исследований и послерегистрационного периода сообщали о случаях выявления рака груди у мужчин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

комбинированную терапию можно назначать после тщательной оценки пользы/риска в связи с потенциальным повышением риска развития побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и после рассмотрения альтернативных вариантов терапии, включая монотерапию (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности (общий термин для всех сообщений, преимущественно о первичной сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, лечившихся комбинацией дутастерида с блокатором α-адренорецепторов, главным образом тамсулозином по сравнению с пациентами, не получавшими такой комбинации. По данным исследований, частота сердечной недостаточности была низкой (≤1%) и вариабельной в пределах этих исследований. Диспропорций в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений не зафиксировано ни в одном из исследований. Причинно-следственная связь между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с блокаторами α-адренорецепторов) и возникновением сердечной недостаточности установлена не была.
Воздействие на ПСА. Концентрация ПСА является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы.
Дустарин способен снижать уровень сывороточного ПСA у пациентов в среднем примерно на 50% через 6 мес лечения.
У пациентов, принимающим Дустарин, должен быть установлен новый начальный уровень ПСА, полученный через 6 мес после лечения этим препаратом. Впоследствии этот уровень рекомендуется регулярно проверять. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА от самого низкого уровня во время применения препарата может быть свидетельством наличия рака предстательной железы или несоблюдения режима лечения Дустарином и требует тщательного изучения, даже если показатели ПСА находятся в пределах нормы для мужчин, не лечившихся ингибиторами 5a-редуктазы. При интерпретации показателей ПСА у больных, леченных Дустарином, следует учитывать предыдущие показатели ПСА для сравнения.
Применение препарата не влияет на использование уровня ПСА для диагностики рака предстательной железы после установления нового начального уровня.
Общий уровень сывороточного ПСА возвращается к исходному в течение 6 мес после прекращения лечения.
Соотношение свободного ПСА и общего уровня ПСА остается постоянным даже во время лечения Дустарином. Поэтому если для пациента, принимающего Дустарин, врач решит использовать в качестве определения рака предстательной железы процент свободного ПСА, коррекцию его значения проводить не нужно.
Перед началом курса лечения дутастеридом и периодически во время терапии следует проводить пальцевое ректальное обследование пациента, а также использовать другие методы выявления рака предстательной железы.
Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глиссону (низко-дифференцированные). Сообщалось об исследованиях с участием мужчин в возрасте 50–75 лет с предварительными отрицательными результатами биопсии относительно рака предстательной железы и начальным уровнем ПСА 2,5–10,0 нг/мл. У 1517 был диагностирован рак предстательной железы. Частота случаев развития данной онкопатологии (8–10 по шкале Глиссона) в группе больных, лечившихся дутастеридом (n=29,09%), была выше по сравнению с группой, получавшей плацебо (n=19,06%). Увеличение частоты случаев рака предстательной железы по шкале Глиссона 5–6 и 7–10 не наблюдалось. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и высокими стадиями рака предстательной железы не было установлено. Клиническое значение числовой диспропорции неизвестно. Мужчины, леченные Дустарином, должны регулярно проверяться в связи с риском развития рака предстательной железы, включая определение ПСА.
Рак грудной железы. Сообщалось о редких случаях возникновения рака грудной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5-редуктазы. Пациенты должны немедленно сообщать о любых изменениях в ткани грудной железы, например выделениях из соска или припухлости.
Негерметичные капсулы. Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.
Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Из-за активного метаболизма дутастерида и 3–5-недельного периода его полувыведения лечение препаратом пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ).
Применение в период беременности или кормления грудью. Дутастерид противопоказан для лечения женщин.
Период беременности. Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидро-тестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было выявлено в эякуляте субъектов, принимавших 0,5 мг дутастерида в сутки. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семенем мужчины, который лечится дутастеридом, на плод мужского пола (этот риск самый высокий в течение первых 16 нед беременности).
Как и в случае применения других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется пользоваться презервативами, если партнерша пациента беременна или потенциально может забеременеть, с целью предотвращения попадания семени в организм женщины.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли дутастерид в грудное молоко.
Фертильность. Сообщалось о случаях влияния дутастерида на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов) у здоровых мужчин. Не исключен риск снижения мужской фертильности.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Учитывая фармакокинетические и фармакодинамические свойства, дутастерид не влияет на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

информацию о снижении уровней ПСА в сыворотке крови во время лечения дутастеридом, а также информацию о выявлении рака предстательной железы см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида
Применение вместе с ингибиторами CYP 3A4 и/или P-гликопротеина. Дутастерид в основном выводится путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP 3A4 и CYP 3A5. Официальные исследования взаимодействия с активными ингибиторами CYP 3A4 не проводили. Однако в популяционном исследовании фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого количества пациентов, одновременно лечившихся верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP 3A4 и ингибиторы P-гликопротеина), чем у других пациентов.
При длительном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP 3A4 (например ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол вводимые перорально), концентрация дутастерида в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при увеличении продолжительности действия дутастерида маловероятно. Но возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида при развитии побочных эффектов. Следует отметить, что при угнетении активности фермента длительный Т_½ может стать еще дольше и сопутствующая терапия может в таком случае длиться более 6 мес до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация.
Применение 12 г холестирамина через 1 ч после приема однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.
Воздействие дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств
Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP 2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2C19 или CYP 3A4.
В небольшом исследовании (N=24) продолжительностью 2 нед с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг/сут) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

применение разовых доз дутастерида до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывало беспокойства с точки зрения безопасности. Прием дутастерида в дозе 5 мг/сут в течение 6 мес не приводил к появлению дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозах 0,5 мг/сут.
Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки необходимо проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.