№ UA/12572/01/01 от 17.11.2017По рецепту B

№ UA/12572/01/02 от 17.11.2017По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Кислота урсодезоксихолевая (УДХК) представляет собой 7β-эпимер хенодезоксихолевой кислоты и желчной кислоты, которая физиологически присутствует в желчи человека в незначительной концентрации по сравнению с общим количеством желчных кислот.
УДХК подавляет печеночный синтез и секрецию ХС, а также абсорбцию ХС в кишечнике. Вероятно, она оказывает слабое ингибирующее действие на синтез и секрецию в желчь эндогенных желчных кислот и не влияет на выделение фосфолипидов в желчь.
При постоянном приеме препарата концентрация УДХК в желчи достигает максимального значения примерно через 3 нед. Несмотря на нерастворимость в водной среде, ХС может быть солюбилизирован по меньшей мере двумя различными способами в присутствии дигидроксижелчных кислот. Кроме солюбилизирующего ХС в мицеллах, УДХК обладает уникальным действием, которое вызывает растворение ХС в виде жидких кристаллов в водной среде. Таким образом, несмотря на то что введение высоких доз (например 15–18 мг/кг/сут) не приводит к концентрации УДХК, что превышает 60% общего количества пула желчных кислот, обогащенная УДХК желчь эффективно растворяет ХС. Общий эффект УДХК заключается в повышении концентрации желчи, при котором происходит насыщение ее ХС.
Различные механизмы действия УДХК направлены на то, чтобы снизить уровент конкрементобразующего ХС, который выделяется в желчь, а также солюбилизировать его, что способствует растворению холестериновых желчных камней.
После прекращения приема УДХК концентрация желчной кислоты в желчи снижается экспоненциально, снижаясь примерно до 5–10% ее нормального уровня примерно через 1 нед.
Фармакокинетика. Около 90% терапевтической дозы УДХК всасывается в тонком кишечнике после перорального приема. После абсорбции УДХК через портальную вену поступает в печень и подвергается первичному метаболизму (то есть существует выраженный эффект первого прохождения), где она конъюгируется с глицином или таурином и затем секретируется в печеночные желчные протоки. УДХК в желчи концентрируется в желчном пузыре и высвобождается в двенадцатиперстную кишку из желчного пузыря через общий проток из-за сокращения желчного пузыря, которое является физиологической реакцией на пищу. В системном кровотоке появляются только следовые количества УДХК, очень малое количество ее выводится с мочой. Область терапевтических эффектов препарата находится в печени, желчи и просвете кишечника.
Кроме конъюгации, УДХК не метаболизируется печенью или слизистой оболочкой кишечника. Незначительное количество препарата подвергается бактериальной деградации с каждым циклом печеночной циркуляции. УДХК может быть как окисленная, так и восстановленная на 7-углероде, что дает соответственно 7-кетолитохолевую кислоту (7-КЛХ) или литохолевую кислоту (ЛХК). Кроме того, имеет место бактериальная катализирующая деконъюгация глико- и тауроурсодезоксихолевой кислоты в тонком кишечнике. Свободные УДХК, 7-КЛХ и ЛХК нерастворимы в водной среде, и большие количества этих соединений выводятся из дистальных отделов кишечника с калом. Реабсорбированная свободная УДХК восстанавливается печенью. 80% ЛХК, образующейся в тонкой кишке, выделяется с калом, но 20%, которые всасываются, сульфатируются по 3-гидроксильной группе в печени до относительно нерастворимых конъюгатов литохолила, которые выводятся с желчью и растворяются в кале. Поглощенная 7-КЛХ стереоспецифически расщепляется в печени до хенодиола.
ЛХК образуется путем 7-дегидроксилирования дигидроксижелчных кислот (УДХК и хенодиол) в просвете кишечника. Реакция 7-дегидроксилирования альфа-специфическая, то есть хенодиол эффективнее поддается 7-дегидроксилированию, чем УДХК, а для эквимолярных доз УДХК и хенодиола уровни ЛХК, присутствующей в желчи, не изменяются. Во время опытов на животных зафиксировано, что накопление ЛХК приводит к поражению печени из-за недостаточной активности сульфатации ЛХК. У человека есть способность сульфатировать ЛХК. У некоторых пациентов в ходе исследований отмечали повреждение печени, однако оно не было связано с терапией УДХК. Это объясняется тем, что у некоторых людей может быть снижена способность к сульфатированию, но это явление не изучено.

ПОКАЗАНИЯ:

Урсоност назначают пациентам с рентгеннегативными, некальцифицированными камнями желчного пузыря <20 мм в наибольшем диаметре, для которых может быть проведена факультативная холецистэктомия, включая пациентов с высоким хирургическим риском из-за системного заболевания, пациентов пожилого возраста, лиц с индивидуальной непереносимостью общей анестезии или пациентов, отказывающихся от операции.
Урсоност назначают для предотвращения образования желчных камней у пациентов с ожирением, которые планируют быстро уменьшить массу тела.

ПРИМЕНЕНИЕ:

применять УДХК следует под наблюдением врача.
Капсулы необходимо глотать целиком, запивая жидкостью. Требуется соблюдать регулярность приема.
Для пациентов, масса тела которых меньше 47 кг или у которых возникают трудности при глотании капсул, рекомендуется применять препарат в другой лекарственной форме (например суспензия).
Растворение желчных камней. Рекомендуемая доза Урсоност для лечения при рентгенконтрастных камнях желчного пузыря составляет 8–10 мг/кг/сут в 2 или 3 приема.
Контрольное УЗИ желчного пузыря необходимо проводить каждые 6 мес в течение первого года терапии препаратом. Если желчные камни растворяются, применение препарата следует продолжать и проводить УЗИ каждые 1–3 мес. У большинства пациентов, у которых в конечном итоге наблюдалось полное растворение камней, частичное или полное растворение камней отмечали при первой оценке лечения. Если частичное растворение камней не наблюдается после 12 мес терапии препаратом Урсоност, вероятность успеха значительно снижается.
Профилактика камнеобразования. Рекомендуемая доза для профилактики желчных камней у пациентов, планирующих быстрое уменьшение массы тела, составляет 600 мг/сут (по 300 мг 2 раза в сутки).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

пациентам с кальцифицированными холестериновыми или рентгенконтрастными камнями.
Пациентам с неотложными показаниями к проведению холецистэктомии, включая неремиттирующий острый холецистит, холангит, обструкцию желчных путей, желчнокаменный панкреатит, или пациентам с желчно-кишечными фистулами.
Аллергия на желчные кислоты.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

при проведении исследований, характер и частота побочных реакций были одинаковыми во всех группах. Ниже приведены побочные реакции и состояния, отмечаемые чаще всего:
Общие расстройства: гриппоподобные симптомы, аллергия.
Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, диспепсия, запор, диарея, тошнота, рвота, холецистит.
Со стороны дыхательной системы: бронхит, кашель, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артрит, боль в спине.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль.
Со стороны кожи и придатков: выпадение волос.
Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевыводящих путей.
Реакции повышенной чувствительности: очень редко возможны аллергические реакции, включая сыпь, крапивницу.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

растворение конкрементов желчного пузыря с помощью Урсоноста требует длительной терапии. Полное растворение происходит не у всех пациентов, а рецидив конкрементообразования в течение 5 лет наблюдается у 50% пациентов при лечении УДХК. Необходимо тщательно соблюдать условия терапии УДХК, также следует рассмотреть альтернативные методы лечения. Безопасность применения Урсоноста более 24 мес не установлена.
Возможность контролировать состав желчи для проверки снижения содержания ХС в желчи является важным элементом благоприятного прогноза результатов лечения.
Пациентам с частыми желчными коликами, инфекциями желчных путей, тяжелыми расстройствами со стороны поджелудочной железы или лицам с заболеваниями кишечника, которые могут влиять на желудочно-печеночную циркуляцию желчных кислот (еюноилеальная резекция или стомоз, регионарный илеит), необходимо с осторожностью применять препарат.
Пациентам, принимающим Урсоност для растворения желчных камней, целесообразно проводить УЗИ или холецистографию каждые 6 мес для проверки эффективности препарата. Одним из показателей прогрессивного лечения может быть наблюдение за составом желчи с целью контроля снижения содержания ХС.
Женщины, применяющие препарат для растворения желчных камней, должны использовать эффективный негормональный метод контрацепции, поскольку гормональные контрацептивы могут повышать образование камней в желчном пузыре.
УЗИ или холецистографию рекомендуют повторять каждые 6 мес у пациентов, применяющих Урсоност для растворения желчных камней.
В течение первых 3 мес лечения каждые 4 нед врачу необходимо контролировать функции печени путем отбора проб на АсАТ, АлАТ и ГГТ и каждые 3 мес при дальнейшем лечении. Контрольные исследования дают возможность определить, отвечает ли организм пациента на лечение первичного билиарного цирроза, также такой мониторинг дает возможность раннего выявления потенциальных ухудшений печеночной функции.
Растворение холестериновых желчных камней. Для правильной оценки терапевтического эффекта и для своевременного выявления кальцифицированных желчных камней, их размеров и состояния необходимо проводить визуализацию желчного пузыря (пероральную холецистографию): общее изображение и окклюзии в положениях пациента стоя, лежа на спине (УЗИ) через 6–10 мес после начала лечения, принимая во внимание размер конкрементов.
Нецелесообразно применять УДХК, если желчный пузырь нельзя визуализировать рентгеном при кальцифицированных желчных камнях, нарушениях сокращений желчного пузыря или при частых желчных коликах.
Применение у лиц пожилого возраста. В клинических исследованиях около 4% пациентов составляли лица в возрасте от 65 лет (примерно 3% были старше 75 лет). Никаких возрастных различий в показателях безопасности и эффективности не выявлено. Другие зарегистрированные клинические исследования не выявили различий у пациентов пожилого возраста и лиц младшего возраста. Однако нельзя исключать небольшие различия в эффективности и большей чувствительности некоторых людей пожилого возраста, принимающих Урсоност. Поэтому рекомендуется индивидуальный подбор дозы для пациентов данной возрастной категории.
Применение в период беременности и кормления грудью. Нет достаточных данных относительно применения лекарственного средства в период беременности, особенно в I триместр. Исследования на животных свидетельствуют о тератогенном эффекте на ранних стадиях беременности.
Не следует применять УДХК в период беременности, если в этом нет особой необходимости. Женщинам репродуктивного возраста можно применять Урсоност, только если они пользуются проверенными средствами контрацепции. Рекомендуются негормональные контрацептивы или пероральные средства контрацепции с низким содержанием эстрогенов. Если пациенты принимают УДХК как средство для растворения желчных камней, следует использовать только эффективные негормональные контрацептивы, поскольку гормональные средства контрацепции могут способствовать образованию желчных камней. Перед началом лечения необходимо исключить вероятность беременности.
Нет сведений о проникновении Урсоноста в грудное молоко. Поэтому не следует применять препарат в период кормления грудью. Если лечение УДХК обязательно, то грудное вскармливание следует прекратить.
Дети. Нет достаточного опыта применения препарата у детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не наблюдалось влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

секвестранты желчных кислот, такие как колестирамин и колестипол, могут влиять на действие УДХК, уменьшая ее всасывание. Показано, что антациды на основе алюминия адсорбируют желчные кислоты in vitro, следовательно, могут снижать всасывание УДХК. Эстрогены, пероральные контрацептивы и клофибрат (а также другие препараты, снижающие уровень липидов) повышают секрецию печеночного ХС и могут снижать эффективность УДХК.
Урсоност может усиливать всасывание циклоспорина в кишечнике. Поэтому у пациентов, принимающих циклоспорин, необходимо контролировать концентрацию этого вещества в крови и в случае необходимости изменять дозу.
В отдельных случаях УДХК может снижать всасывание ципрофлоксацина.
Наблюдалось снижение максимальной концентрации (С_max) антагониста кальция нитрендипина в плазме крови и площади под кривой (AUC) при одновременном его применении с УДХК. При взаимодействии с дапсоном отмечалось уменьшение выраженности терапевтического эффекта УДХК.
Эти наблюдения и результаты исследований in vitro свидетельствуют о потенциале УДХК индуцировать ферменты типа цитохрома P450 3A. Но контролируемые клинические исследования показали, что УДХК не оказывает существенного индуктивного эффекта на ферменты типа цитохрома P450 3A.
Эстрогенные гормоны и агенты, снижающие концентрацию ХС в крови, такие как клофибрат, могут способствовать образованию желчных камней, оказывать эффект, противоположный эффекту УДХК, которая применяется для растворения желчных камней.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

при передозировке возможна диарея. Другие симптомы передозировки маловероятны, поскольку поглощение УДХК уменьшается при повышении дозы, поэтому большинство ее количества выводится с калом.
В случае появления диареи дозу необходимо снизить, а если диарея постоянная — терапию прекратить.
В специфических мероприятиях нет необходимости. Лечение при диарее симптоматическое, направленное на восстановление баланса жидкости и электролитов.
Известны случаи передозировки УДХК при применении препарата в дозе до 4 г/сут, но такая доза не имела значимых последствий.
Если случайно УДХК была принята в высокой дозе, рекомендуется принять обычные меры, как при интоксикациях, или назначить колестирамин для связывания желчных кислот.
Дополнительная информация по особым группам пациентов. Длительная терапия УДХК в высоких дозах (28–30 мг/кг/сут) у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (применение по незарегистрированным показаниям) была связана с более высокой частотой серьезных нежелательных явлений.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.