№ UA/18211/01/01 от 20.07.2020 до 20.07.2025По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Статорем-Н — это комбинированный препарат с фиксированной дозой, содержащий лизиноприл — ингибитор АПФ, и гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик. Оба компонента оказывают взаимодополняющее действие и проявляют суммарный гипотензивный эффект.
Лизиноприл. Лизиноприл — это ингибитор пептидил-дипептидазы. Он ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который является катализатором превращения ангиотензина I в ангиотензин II — сосудосуживающий пептид. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II, снижает сосудосуживающую активность и секрецию альдостерона. Уменьшение его секреции может привести к повышению концентрации калия в плазме крови.
Лизиноприл снижает АД, прежде всего благодаря угнетению ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Наряду с этим лизиноприл является антигипертензивным средством даже у пациентов с низкорениновой АГ. АПФ идентичен кининазе II, ферменту, способствующему распаду брадикинина.
Неясно, играет ли определенную роль в терапевтическом эффекте лизиноприла повышенный уровень брадикинина, который является мощным сосудорасширяющим пептидом.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид — это диуретик и антигипертензивный препарат. Он влияет на механизм реабсорбции электролитов дистальных канальцев почек и повышает выведение натрия и хлорида примерно в эквивалентных количествах. Натрийурез может сопровождаться некоторой потерей калия и бикарбоната. Механизм гипотензивного эффекта тиазидов неизвестен. Тиазиды обычно не влияют на нормальное АД.
Фармакокинетика. Отсутствует какое-либо клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между лизиноприлом и гидрохлоротиазидом. Комбинированная таблетка является биоэквивалентной сопутствующему приему отдельных компонентов.
Лизиноприл
Абсорбция. После перорального применения лизиноприла C_max в плазме крови достигается в течение около 7 ч, хотя у пациентов с острым инфарктом миокарда наблюдается тенденция небольшой задержки во времени, необходимой для достижения C_max. Средний уровень абсорбции лизиноприла составляет около 25%, с индивидуальной вариабельностью (6–60%) при всех исследуемых дозах (5–80 мг). Абсолютная биодоступность уменьшается примерно на 16% у пациентов с сердечной недостаточностью.
Прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла.
Распределение. Лизиноприл не связывается с другими белками плазмы крови, кроме циркулирующего АПФ.
По данным доклинических исследований, установлено, что лизиноприл плохо проникает через ГЭБ.
Выведение. Лизиноприл не метаболизируется и выводится полностью в неизмененном виде с мочой. После многократного приема лизиноприл имеет Т_½ — 12,6 ч. Клиренс лизиноприла у здоровых лиц составляет около 50 мл/мин. Снижение концентрации в плазме крови демонстрирует пролонгированную конечную фазу, что не способствует накоплению препарата. Эта конечная фаза, возможно, составляет насыщенное связывание с АПФ и не является пропорционально зависимой от дозы.
Нарушение функции печени. Нарушение функции печени у пациентов с циррозом приводит к снижению (около 30%) абсорбции лизиноприла и увеличению (примерно на 50%) его экспозиции по сравнению со здоровыми субъектами (из-за снижения клиренса).
Нарушение функции почек. Нарушение функции почек уменьшает выведение лизиноприла, который выделяется почками, но такое уменьшение становится клинически значимым в случае, когда скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин.
При клиренсе креатинина 30–80 мл/мин средняя AUC повышается только на 13%, тогда как при клиренсе креатинина 5–30 мл/мин AUC возрастает в 4–5 раз.
Лизиноприл выводится при гемодиализе. В течение 4 ч гемодиализа концентрация лизиноприла в плазме крови снижалась в среднем на 60%, а диализный клиренс находился в пределах 40–55 мл/мин.
Сердечная недостаточность. Пациенты с сердечной недостаточностью подвержены большему воздействию лизиноприла по сравнению со здоровыми добровольцами (AUC увеличивается в среднем на 125%), но на основании данных о выведении лизиноприла с мочой выяснилось, что у пациентов с сердечной недостаточностью абсорбция препарата примерно на 16% снижена по сравнению со здоровыми добровольцами.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста отмечают более высокие (примерно на 60%) концентрации лизиноприла в крови и значение AUC, чем у молодых пациентов.
Гидрохлоротиазид
Абсорбция. Когда уровень гидрохлоротиазида в плазме крови поддерживался в течение не менее 24 ч, Т_½ из плазмы крови находился в диапазоне 5,6–14,8 ч.
Распределение. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и не проникает через ГЭБ.
Выведение. По меньшей мере 61% дозы гидрохлоротиазида выводится в неизмененном виде в течение 24 ч. После приема внутрь выведение гидрохлоротиазида с мочой начинается в пределах 2 ч, достигая своего пика примерно через 4 ч и продолжается 6–12 ч.

ПОКАЗАНИЯ:

Статорем-Н показан для лечения АГ легкой или средней степени тяжести у пациентов, состояние которых было стабилизировано в результате применения отдельных компонентов в тех же пропорциях.

ПРИМЕНЕНИЕ:

эссенциальная АГ. Обычная доза составляет 1 таблетку 1 р/сут. Препарат Статорем^® Н следует принимать примерно в одинаковое время каждый день. Если ожидаемый терапевтический эффект не может быть достигнут в течение 2–4 нед, доза может быть повышена до 2 таблеток 1 р/сут.
Нарушение функции почек. Тиазиды не следует применять у пациентов с нарушением функции почек, они неэффективны при умеренной или тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин).
Статорем^® Н не применяют для начального лечения пациентов с почечной недостаточностью.
У пациентов с клиренсом креатинина >30 и <80 мл/мин Статорем^® Н можно применять после подбора доз отдельных компонентов.
Рекомендованная начальная доза для монотерапии лизиноприлом у таких пациентов составляет 5–10 мг.
Предшествующая терапия диуретиками. После применения первой дозы препарата Статорем^® Н может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. В основном это касается дегидратированных пациентов (например в результате лечения диуретиками). Терапия диуретиками должна быть прекращена за 2–3 дня до начала применения препарата Статорем^® Н. Если это невозможно сделать, лечение следует начинать с назначения только лизиноприла в дозе 5 мг.
Пациенты пожилого возраста. Не требуется коррекции дозы.
При применении лизиноприла/гидрохлоротиазида не выявлено каких-либо изменений в эффективности или переносимости препарата, связанных с возрастом.
Лизиноприл в суточной дозе 20–80 мг был одинаково эффективным у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и взрослых пациентов более молодого возраста. Монотерапия лизиноприлом имела такую же эффективность по снижению диастолического АД, как и монотерапия гидрохлоротиазидом или атенололом. Возраст не влияет на переносимость лизиноприла.
Дети. Безопасность и эффективность комбинации лизиноприл/гидрохлоротиазид у детей не установлены.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующим или вспомогательным веществам препарата.
Повышенная чувствительность к любому другому ингибитору АПФ.
Повышенная чувствительность к любому сульфаниламидному препарату.
Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ.
Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
Беременность и планирование беременности.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Анурия.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Одновременное применение Статорем^® Н с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

лизиноприл.
Со стороны крови и лимфатической системы: снижение содержания гемоглобина, снижение гематокрита, угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.
Со стороны иммунной системы: анафилактические/анафилактоидные реакции.
Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции АДГ (SIADH).
Со стороны метаболизма и питания: гипогликемия.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, синкопе, парестезии, вертиго, нарушение вкуса, нарушение сна, нарушение обоняния.
Психические нарушения: изменения настроения, депрессия, галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия (в том числе ортостатическая), инфаркт миокарда или инсульт вследствие значительной гипотензии у пациентов с высоким риском, пальпитация, тахикардия, феномен Рейно, приливы.
Со стороны дыхательной системы: кашель, ринит, бронхоспазм, синусит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.
Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, диспепсия, сухость во рту, панкреатит, интестинальный ангионевротический отек.
Гепатобилиарные нарушения: повышение активности печеночных ферментов и билирубина, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, печеночная недостаточность*.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, повышенная чувствительность/ангионевротический отек (лица, конечности, губы, язык, голосовой щели и/или гортани), крапивница, алопеция, псориаз, усиленное потоотделение, кожные нарушения (пемфигус, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, кожная псевдолимфома**).
Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, уремия, ОПН, олигурия/анурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: импотенция, гинекомастия.
Общие расстройства: повышенная утомляемость, астения.
Лабораторные исследования: повышение уровня мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, гиперкалиемия, гипонатриемия.
*Очень редко сообщали о пациентах, у которых гепатит приводил к печеночной недостаточности. Пациентам, у которых на фоне терапии развились желтуха или значительное повышение активности печеночных ферментов, необходимо прекратить прием препарата и пройти надлежащее медицинское обследование.
**Сообщалось о развитии симптомокомплекса, который может включать одно или более из таких явлений: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительный антинуклеарный фактор (АНФ), повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация или другие дерматологические проявления.
Гидрохлоротиазид.
Инфекции и инвазии: сиалоденит.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования, включая кисты и полипы: немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак кожи)*.
Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение функций костного мозга.
Со стороны метаболизма и питания: анорексия, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, электролитный дисбаланс (в том числе гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия), повышение уровня холестерина и триглицеридов, подагра.
Психические нарушения: беспокойство, депрессия, нарушение сна.
Со стороны нервной системы: потеря аппетита, парестезии, головокружение.
Со стороны органа зрения: ксантопсия, временные нарушения зрения, острая миопия, острая глаукома.
Со стороны органа слуха и равновесия: вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая артериальная гипотензия, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит).
Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром, включая пневмонит и отек легких.
Со стороны ЖКТ: раздражение слизистой оболочки желудка, диарея, запор, панкреатит.
Гепатобилиарные нарушения: желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: реакции фоточувствительности, сыпь, системная красная волчанка, кожные волчаночноподобные реакции, реактивация кожных проявлений системной красной волчанки, крапивница, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: спазмы мышц, мышечная слабость.
Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.
Общие нарушения: лихорадка, слабость*.
Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между приемом гидрохлоротиазида и возникновением немеланомного рака кожи.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

немеланомный рак кожи (НМРК). Повышенный риск немеланомного рака кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак кожи) в случае повышения влияния кумулятивной дозы гидрохлоротиазида выявлен в двух эпидемиологических исследованиях согласно данным Национального канцер-регистра Дании. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать в качестве потенциального механизма развития НМРК.
Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске НМРК и регулярно обследоваться на наличие новых поражений кожи, а также немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи.
С целью минимизации риска развития НМРК возможно применение профилактических мер, таких как ограничение воздействия солнечных лучей и УФ-излучения, а также (в случае их влияния) использование адекватных средств защиты. Подозрительные поражения кожи необходимо немедленно проверять, включая проведение гистологического исследования биоптата. Применение гидрохлоротиазида также необходимо пересмотреть у пациентов, у которых ранее был выявлен НМРК (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Симптоматическая артериальная гипотензия. Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной АГ, но вероятность развития артериальной гипотензии повышается у дегидратированных пациентов (например при лечении диуретиками, ограничении потребления соли с пищей, проведении диализа, диарее, рвоте), а также при тяжелых формах ренинзависимой АГ (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). У этих пациентов следует регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови. У пациентов с повышенным риском симптоматической артериальной гипотензии начало терапии и коррекции дозы следует проводить под тщательным контролем. Особое внимание следует уделять терапии пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.
При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и, если необходимо, начать инфузию физиологического р-ра. Транзиторный гипотензивный ответ не является противопоказанием к продолжению терапии. После восстановления эффективного объема крови и АД возможно восстановление терапии сниженной дозой или применением одного из компонентов препарата отдельно.
У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или низким АД может возникнуть дополнительное снижение системного АД на фоне лечения лизиноприлом. Этот эффект является прогнозируемым и, как правило, не требует прекращения терапии лизиноприлом. Если гипотензия приобретает симптоматический характер, может возникнуть необходимость в снижении дозы или прекращении приема лизиноприла/гидрохлоротиазида.
Стеноз аортального и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия. Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл следует назначать с осторожностью пациентам с митральным стенозом или затруднением оттока крови из левого желудочка (при аортальном стенозе или гипертрофической кардиомиопатии).
Двойная блокада РААС. Имеются доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II и алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе ОПН). Двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II и алискирена поэтому не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакодинамика).
Если применение двойной блокады считается абсолютно необходимым, это должно происходить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.
Нарушение функции почек. Тиазиды нельзя применять у пациентов с нарушением функции почек. Тиазиды неэффективны при значениях клиренса креатинина ≤30 мл/мин (умеренная или тяжелая почечная недостаточность).
Лизиноприл/гидрохлоротиазид не следует принимать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 и ≤80 мл/мин), пока путем титрования отдельных компонентов не будет установлено, что пациенту необходимы именно такие дозы, как в комбинированной таблетке.
У пациентов с сердечной недостаточностью артериальная гипотензия, возникающая после начала терапии ингибиторами АПФ, может привести к нарушению функции почек. Сообщалось об ОПН, которая в таких случаях, как правило, обратима.
У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, получавших терапию ингибиторами АПФ, наблюдалось повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, обычно обратимое после прекращения терапии. Вероятность развития данного состояния выше у пациентов с почечной недостаточностью. Если также отмечается реноваскулярная гипертензия, существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Таким пациентам лечение следует начинать с низких доз под тщательным медицинским контролем, необходимо осторожное титрование дозы. Поскольку лечение диуретиками может способствовать развитию вышеописанных ситуаций, в течение первых нескольких недель терапии лизиноприлом/гидрохлоротиазидом следует контролировать функцию почек.
У некоторых пациентов с АГ и отсутствием в анамнезе заболеваний почек, при одновременном применении лизиноприла и диуретика развивалось, как правило, слабое транзиторное повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. В основном это касалось больных с заболеваниями почек в анамнезе. Могут потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или лизиноприла.
Предшествующая терапия диуретиками. Терапию диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала терапии лизиноприлом/гидрохлоротиазидом. Если это невозможно, лечение необходимо начинать с применения только лизиноприла в дозе 5 мг.
Пациенты с трансплантацией почек. Поскольку отсутствует опыт применения лизиноприла/гидрохлоротиазида у пациентов, недавно перенесших операцию по трансплантации почки, назначать Статорем^® Н таким пациентам не рекомендуется.
Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе. Применение лизиноприла/гидрохлоротиазида не показано пациентам, нуждающимся в проведении диализа в связи с почечной недостаточностью. Сообщалось об анафилактоидных реакциях у пациентов, проходивших гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (например АN 69) или аферез ЛПНП и одновременно лечившихся ингибиторами АПФ. Этим пациентам необходимо предложить изменить диализные мембраны на мембраны другого типа или применять антигипертензивный препарат другого класса.
Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на аферезе ЛПНП. Редко при аферезе ЛПНП с помощью декстрансульфата у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, могут проявляться опасные для жизни анафилактические реакции. Таких реакций можно избежать при временной отмене терапии ингибитором АПФ перед каждым аферезом.
Нарушение функции печени. Тиазиды следует осторожно применять у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку при незначительных отклонениях водного и электролитного баланса может возникнуть печеночная кома. Очень редко прием ингибиторов АПФ ассоциируется с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до фульминантного некроза и (иногда) летального исхода. Механизм этого синдрома не выяснен. Пациенты, у которых на фоне приема лизиноприла/гидрохлоротиазида развилась желтуха или наблюдается выраженное повышение уровня печеночных ферментов, должны прекратить прием препарата и находиться под соответствующим контролем.
Оперативные вмешательства/анестезия. У пациентов, которым проводятся хирургическое вмешательство или анестезия препаратами, снижающими АД, лизиноприл может блокировать повышение образования ангиотензина II под влиянием компенсаторного выброса ренина. Если наблюдается артериальная гипотензия, возникшая благодаря этому механизму, необходимо откорригировать ОЦК.
Метаболические и эндокринные эффекты. Терапия ингибиторами АПФ и тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов, включая инсулин. В течение первого месяца лечения ингибиторами АПФ следует внимательно наблюдать за уровнем гликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные противодиабетические средства или инсулин. Скрытый сахарный диабет может манифестировать во время терапии тиазидами.
Повышение концентрации холестерина и триглицеридов может быть связано с терапией тиазидными диуретиками. Терапия тиазидами может ускорить появление гиперурикемии и/или подагры у некоторых пациентов. Однако лизиноприл может повышать уровень мочевой кислоты в моче и тем самым снижать гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.
Электролитный дисбаланс. Для каждого пациента необходимо периодически с соответствующими интервалами контролировать уровень электролитов в плазме крови.
Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут привести к накоплению жидкости и электролитному дисбалансу (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Признаками задержки жидкости или электролитного дисбаланса являются сухость во рту, жажда, вялость, сонливость, боль в мышцах или судороги, мышечная усталость, гипотензия, олигурия, тахикардия и расстройства ЖКТ (тошнота и рвота). Гипонатриемия при чрезмерном разведении может возникать у пациентов, склонных к отекам при жаркой погоде. Дефицит хлоридов чаще всего умеренно выраженный и не требует дополнительного лечения. Тиазиды повышают выведение ионов магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.
Тиазиды могут уменьшить выведение кальция и повысить уровень кальция в плазме крови. Указанная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе.
Применение препарата следует прекратить перед проведением исследования функции паращитовидных желез.
Гиперкалиемия. При лечении ингибиторами АПФ, включая лизиноприл, отмечали повышение уровня калия в плазме крови (гиперкалиемия). Риск гиперкалиемии выше у пациентов с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, при одновременном применении калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, при одновременном применении препаратов, повышающих уровень калия в плазме крови (например гепарин, комбинация триметоприма/сульфаметоксазола, известная как ко-тримоксазол). При необходимости проведения такого параллельного лечения следует регулярно определять уровень калия в плазме крови.
Пациенты с сахарным диабетом. У больных сахарным диабетом, принимающих пероральные противодиабетические препараты или инсулин, необходимо осуществлять тщательный гликемический контроль во время первого месяца терапии ингибиторами АПФ.
Повышенная чувствительность/ангионевротический отек. В единичных случаях сообщали об ангионевротическом отеке лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и гортани у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в том числе лизиноприл. Ангионевротический отек может возникнуть в любой момент во время лечения. В этих случаях прием лизиноприла следует немедленно прекратить, провести соответствующее лечение и установить наблюдение за состоянием пациента. Даже в случаях, когда отек ограничивается только языком и признаки нарушения дыхания отсутствуют, следует контролировать состояние больного, поскольку лечение антигистаминными средствами и ГКС может оказаться недостаточным.
Зарегистрированы единичные летальные случаи в результате ангионевротического отека гортани или языка. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, может развиться нарушение дыхания, особенно у пациентов, ранее перенесших хирургическое вмешательство на дыхательных путях. В этих случаях следует немедленно принять меры неотложной терапии, которые, в частности, могут включать введение адреналина и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением до полного и устойчивого исчезновения симптомов. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы.
У пациентов с наличием в анамнезе ангионевротического отека, не связанного с применением ингибитора АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека в ответ на применение препаратов данной группы.
Пациенты, одновременно принимающие селективные иммунодепрессанты (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус), могут быть подвержены повышенному риску возникновения ангионевротического отека (например отек дыхательных путей или языка, с или без их повреждения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ)).
У пациентов, получающих терапию тиазидами, реакция гиперчувствительности может развиваться независимо от наличия или отсутствия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы. Сообщалось о случаях обострения или реактивации системной красной волчанки на фоне применения тиазидов.
Десенсибилизация. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время терапии десенсибилизации (например к яду перепончатокрылых), развиваются устойчивые анафилактоидные реакции. Этих реакций удалось избежать у тех же пациентов путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ, но после неосторожного повторного применения медицинского препарата реакции восстанавливались.
Нейтропения/агранулоцитоз. Сообщалось о развитии нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получавших терапию ингибиторами АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек без других осложняющих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз проходят при прекращении приема ингибиторов АПФ.
У пациентов с коллагенозами, получающих терапию иммунодепрессантами, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, или с комбинацией этих осложняющих факторов, особенно на фоне уже существующего нарушения функции почек, лизиноприл следует применять с крайней осторожностью. У некоторых из этих пациентов развивались серьезные инфекции, которые в нескольких случаях не отвечали на интенсивную антибактериальную терапию. При назначении таким пациентам лизиноприла следует регулярно контролировать количество лейкоцитов, а пациенту следует порекомендовать сообщать о признаках инфекций.
Раса. Частота развития ангиневротического отека на фоне применения ингибиторов АПФ выше у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, лизиноприл может менее эффективно снижать АД у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас, что, возможно, является следствием большей частоты низкорениновой гипертензии у этих пациентов.
Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщали о кашле. Этот кашель непродуктивный, устойчивый и исчезает после прекращения терапии. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, должен рассматриваться как часть дифференцированной диагностики кашля.
Литий. Комбинация ингибиторов АПФ и лития не рекомендуется.
Антидопинговый контроль. На фоне применения гидрохлоротиазида возможны ложноположительные результаты допинг-теста.
Беременность. Не следует начинать прием ингибиторов АПФ в период беременности. Пока продолжение терапии ингибиторами АПФ считается необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативную антигипертензивную терапию, включающую препараты с установленным профилем безопасности для применения в период беременности. Если беременность наступила, лечение ингибиторами АПФ должно быть немедленно прекращено и, если это возможно, следует начать альтернативную терапию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью).
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность
Ингибиторы АПФ. Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в I триместр беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во II и III триместр беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Имеющиеся данные относительно риска тератогенного эффекта при воздействии ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности не являлись окончательными; однако нельзя исключить небольшое повышение данного риска. Пока продолжение терапии ингибиторами АПФ считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативную антигипертензивную терапию, включающую препараты с установленным профилем безопасности для применения в период беременности. Если беременность наступила, лечение ингибиторами АПФ должно быть немедленно прекращено и в случае необходимости следует начать альтернативную терапию. Применение ингибиторов АПФ в течение II и III триместров беременности, как известно, вызывает фетотоксические эффекты у человека (снижение функции почек, олигогидроамнион, замедление оссификации костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).
Если в III триместр беременности применялись ингибиторы АПФ, рекомендуется ультразвуковой мониторинг функции почек и костей черепа. За состоянием новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, необходимо тщательно наблюдать в связи с возможным развитием артериальной гипотензии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гидрохлоротиазид. Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в I триместр, ограничен. Данных, полученных в ходе исследования на животных, недостаточно.
Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида позволяет утверждать, что применение этого препарата в период II и III триместров беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и привести к возникновению фетальных и неонатальных реакций, таких как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения.
Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения отеков, АГ или преэклампсии у беременных, поскольку вместо благоприятного воздействия на течение заболевания он повышает риск уменьшения объема плазмы крови и ухудшает маточно-плацентарное кровоснабжение.
Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением случаев, когда невозможно применение альтернативных препаратов.
Период кормления грудью
Ингибиторы АПФ. Поскольку данные по применению лизиноприла/гидрохлоротиазида в период кормления грудью отсутствуют, лизиноприл/гидрохлоротиазид применять не рекомендуется, предпочтение следует отдать альтернативным средствам с известным профилем безопасности, особенно в случае кормления новорожденного или недоношенного ребенка.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид в небольшом количестве попадает в грудное молоко. Высокие дозы тиазидов могут усилить диурез, что может приводить к уменьшению продукции грудного молока.
Применение лизиноприла/гидрохлоротиазида в период кормления грудью противопоказано. Если в период кормления грудью невозможно альтернативное лечение, дозы лизиноприла/гидрохлоротиазида необходимо назначать как можно ниже.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Как и другие антигипертензивные средства, лизиноприл/гидрохлоротиазид может слабо или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Риск повышается в начале лечения или при изменении дозы, а также если прием комбинированного препарата сочетается с употреблением алкоголя, однако данное влияние зависит от индивидуальной чувствительности пациента.
Следует учитывать возможность развития головокружения и усталости при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

антигипертензивные средства. В сочетании с другими антигипертензивными препаратами препарат может привести к снижению АД. Одновременное применение нитроглицерина и других нитратов или других сосудорасширяющих средств может еще больше снизить АД.
Сочетания лизиноприла с препаратами, содержащими алискирен, необходимо избегать (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II и алискирена связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе ОПН) по сравнению с применением одного воздействующего на РААС препарата (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).
Препараты, которые могут повысить риск развития ангионевротического отека. Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами m-TOR (например темсиролимус, сиролимус, эверолимус) или с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например рацекадотрил) или с активаторами тканевого плазминогена может повышать риск возникновения ангионевротического отека.
Литий. Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в плазме крови и, соответственно, его токсичности при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Диуретики и ингибиторы АПФ снижают почечный клиренс лития и вызывают высокий риск его токсичности. Комбинация лизиноприла и гидрохлоротиазида с литием не рекомендуется, если их сочетанное применение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг уровня лития в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пищевые добавки, содержащие калий, калийсберегающие диуретики, заменители соли, содержащие калий, и другие лекарственные средства, которые могут влиять на уровень калия в плазме крови. Влияние тиазидных диуретиков на потерю калия обычно ослабляется калийсберегающим эффектом лизиноприла. Использование добавок калия, калийсберегающих препаратов или солей, содержащих калий, и других лекарственных средств, которые могут повысить уровень калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек или сахарным диабетом, может привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови. Если одновременное применение лизиноприла/гидрохлоротиазида и любого из этих препаратов необходимо, их следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Лекарственные средства, способные вызывать желудочковые аритмии (torsades de pointes). Из-за повышения риска развития гипокалиемии при одновременном приеме гидрохлоротиазида и лекарственных средств, вызывающих желудочковые аритмии (например антиаритмические препараты, некоторые антидепрессанты и другие лекарственные средства, которые могут вызывать желудочковые аритмии), их следует применять с осторожностью.
Трициклические антидепрессанты/антипсихотики/анестетики. Одновременное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических лекарственных средств с ингибиторами АПФ может в дальнейшем привести к снижению АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту. Длительное применение НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (>3 г/сут) и неселективные НПВП) может уменьшить выраженность антигипертензивного и диуретического эффекта ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков. Кроме этого, НПВП и ингибиторы АПФ могут оказывать аддитивное влияние на повышение уровня калия в плазме крови и приводить к ухудшению функции почек. Такие эффекты, как правило, являются обратимыми. Редко может возникнуть ОПН, особенно у пациентов с нарушением функции почек (пациенты пожилого возраста или при обезвоживании).
Препараты золота. Нитритоидные реакции (симптомы вазодилатации, включая приливы, тошноту, головокружение, артериальную гипотензию, которая может быть очень тяжелой) после инъекции препаратов золота (например натрия ауротиомалата) наблюдались чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ.
Симпатомиметики. Симпатомиметики могут снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Тиазиды могут снижать артериальную чувствительность к норадреналину, но недостаточно для того, чтобы исключить эффект препарата, повышающего АД.
Противодиабетические препараты. Лечение тиазидными диуретиками может ухудшить толерантность к глюкозе. Возможность развития этого феномена более вероятна в течение первых 2 нед комбинированной терапии и у пациентов с нарушением функции почек. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или пероральных противодиабетических средств у пациентов с сахарным диабетом. Тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.
Амфотерицин В (парентерально), карбеноксолон, кортикостероиды, кортикотропин (АКТГ) или слабительные средства. Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида могут усиливать лекарственные средства, влияющие на уровень калия и гипокалиемии (например другие калийуретические диуретики, слабительные средства, амфотерицин, карбеноксолон, производные салициловой кислоты).
Гипокалиемия может возникнуть при использовании стероидов или адренокортикотропного гормона (АКТГ).
Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в плазме крови из-за снижения его экскреции. Если необходимо назначать добавки кальция или витамина D, следует контролировать уровень кальция в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу.
Сердечные гликозиды. Гипокалиемия может повышать чувствительность или реакцию сердца на токсические эффекты, обусловленные препаратами наперстянки (в том числе повышение возбудимости желудочков).
Холестирамин и колестипол. Абсорбция гидрохлоротиазида снижается под влиянием колестипола или холестирамина. Поэтому сульфонамидные диуретики необходимо принимать за 1 ч до или через 4–6 ч после приема этих лекарственных средств.
Недеполяризирующие миорелаксанты. Тиазиды могут повышать чувствительность к недеполяризирующим миорелаксантам (например к тубокурарину).
Триметоприм. Одновременное применение ингибиторов АПФ и тиазидов в сочетании с триметопримом повышает риск возникновения гиперкалиемии.
Соталол. Вызванная тиазидами гипокалиемия может повышать риск аритмии, вызванной соталолом.
Аллопуринол. При одновременном применении ингибиторов АПФ с аллопуринолом повышается риск поражения почек, что может привести к росту риска лейкопении.
Циклоспорин. Одновременное применение ингибиторов АПФ и циклоспорина повышает риск поражения почек и гиперкалиемии. Сопутствующее лечение циклоспорином может повысить риск гиперурикемии и осложнений подагрического типа.
Ловастатин. Одновременное применение ингибиторов АПФ и ловастатина повышает риск развития гиперкалиемии.
Цитостатики, иммуносупрессоры, прокаинамид. Тиазиды могут уменьшать выведение цитотоксических препаратов почками (например циклофосфамида, метотрексата) и усиливать их миелосупрессивные эффекты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). У пациентов, одновременно принимающих ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), возможен повышенный риск гиперкалиемии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тиазиды могут повышать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.
Постуральная гипотензия может усиливаться при одновременном приеме алкоголя, барбитуратов или анестетиков.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы. Данные о передозировке у людей ограничены.
Наиболее вероятные симптомы передозировки ингибиторов АПФ: артериальная гипотензия, циркуляторный шок, электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, учащенное сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревога, кашель.
Дополнительно могут наблюдаться симптомы передозировки гидрохлоротиазида: увеличение диуреза, угнетение сознания (включая кому), судороги, парез, аритмия, почечная недостаточность.
В случае сопутствующего приема препаратов наперстянки может развиться гипокалиемия, что повышает риск возникновения аритмии.
Лечение. Для лечения передозировки рекомендовано в/в применение физиологического р-ра. В случае развития тяжелой артериальной гипотензии пациенту следует придать положение лежа на спине. Можно рассмотреть возможность осуществления инфузии ангиотензина II (если это доступно) или введение катехоламинов. Если применение препарата произошло недавно, следует принять меры, направленные на выведение лизиноприла из организма (рвота, промывание желудка, прием абсорбентов и сульфата натрия). Лизиноприл может быть выведен из общего кровотока путем гемодиализа (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Для лечения резистентной брадикардии показана установка кардиостимулятора. Следует проводить частый мониторинг основных показателей жизнедеятельности, электролитов и креатинина в сыворотке крови.
Брадикардия или чрезмерные вагальные реакции также могут быть уменьшены путем приема атропина.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С