Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон К30, натрия гидрокарбонат, магния стеарат;
оболочка: Opadry 02F29056 (гипромеллоза 5 сР, тальк, титана диоксид (Е171), макрогол 6000).

№ UA/13568/01/01 от 31.10.2019По рецепту C

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон К30, натрия гидрокарбонат, магния стеарат;
оболочка: Opadry 02F22330 (гипромеллоза 5 сР, тальк, титана диоксид (Е171), макрогол 6000, алюминиевый лак хинолинового желтого (Е104), железа оксид желтый (Е172)).

№ UA/13569/01/01 от 31.10.2019По рецепту C

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Леркамен АПФ — это комбинированное лекарственное средство, состоящее из лерканидипина гидрохлорида (блокатора кальциевых каналов) и эналаприла малеата (ингибитора АПФ), двух антигипертензивных средств с комплементарным механизмом действия для контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ.
Эналаприл. Еналаприла малеат — это соль малеиновой кислоты эналаприла, производной двух аминокислот — L-аланиновой и L-пролиновой. АПФ — это пептидилдипептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина I в вазопрессорный ангиотензин ІІ. После абсорбции эналаприл гидролизуется в эналаприлат, который ингибирует АПФ. Угнетение АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина в плазме крови (в результате блокирования механизма отрицательной обратной связи выделения ренина), и к уменьшению секреции альдостерона.
Поскольку АПФ идентичен киназе II, эналаприл может также подавлять распад брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида. Но до настоящего времени роль этого механизма терапевтического действия эналаприла еще не выяснена.
Несмотря на то, что эналаприл снижает АД главным образом за счет угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), он также эффективен у больных с низким уровнем ренина в плазме крови.
У больных АГ применение эналаприла способствует снижению АД в положении лежа и стоя без существенного повышения ЧСС. В редких случаях наблюдается симптоматическая ортостатическая гипотензия. У некоторых больных нормализация АД происходит в течение нескольких недель лечения. Внезапное прекращение применения эналаприла не приводит к резкому повышению АД.
Эффективное угнетение активности АПФ возникает обычно в течение 2–4 ч после перорального применения одной дозы эналаприла. Начало антигипертензивного действия, как правило, наблюдается через 1 ч с максимальным снижением АД через 4–6 ч после применения. Продолжительность действия зависит от дозы, но при рекомендуемых дозах антигипертензивное и гемодинамическое действие длится не менее 24 ч.
Исследования гемодинамики с участием больных эссенциальной АГ доказали, что снижение АД связано со снижением ОПСС и повышением минутного сердечного выброса; изменение ЧСС не наблюдалось или было незначительным. После применения эналаприла почечный кровоток повышается, в то время как скорость клубочковой фильтрации остается без изменений. Признаков задержки натрия и жидкости не наблюдается. Однако у больных с низкой скоростью клубочковой фильтрации до лечения показатели, как правило, повышались.
В ходе кратковременных клинических исследований после применения эналаприла у больных сахарным диабетом и без такового с заболеванием почек наблюдалось снижение альбуминурии и экскреции с мочой IgG, а также уровня общего белка в моче.
Сочетанное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА II) было исследовано в 2 широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
ONTARGET — исследование, проведенное при участии пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2-го типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D — исследование, проведенное при участии пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.
Данные исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и на связанную с ними смертность, в то время как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальной гипотензии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и БРА II.
Поэтому совместное применение ингибиторов АПФ и БРА II не показано пациентам с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) — исследование, проведенное для выявления положительного эффекта в связи с добавлением алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или БРА II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или имеющих оба заболевания. Данное исследование было прервано раньше вследствие повышенного риска нежелательных последствий. Смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний и возникновение инсульта были более частыми в группе, принимавшей алискирен, чем в группе приема плацебо, и сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) были более частыми в группе, принимавшей алискирен, в сравнении с группой плацебо
Лерканидипин — это антагонист кальция группы дигидропиридинов, подавляющий трансмембранный приток кальция в сердечную и гладкие мышцы. Механизм антигипертензивного действия базируется на прямом релаксационном воздействии на гладкие мышцы стенок кровеносных сосудов, что приводит к снижению ОПСС. Несмотря на короткий T_½ лерканидипина, он обладает пролонгированным антигипертензивным действием за счет высокого коэффициента мембранного распределения и лишен отрицательного инотропного действия благодаря его высокой сосудистой селективности.
Вследствие того, что вазодилатация, вызванная лерканидипином, развивается постепенно, острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией наблюдается редко у больных АГ.
Как и в отношении других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина главным образом обусловлена действием (S)-энантиомера.
Эналаприл/лерканидипин. Сочетание этих веществ оказывает аддитивный антигипертензивный эффект, снижение АД происходит в большей степени, чем при приеме каждого из этих компонентов в отдельности.
Леркамен АПФ 10/10. В опорном (двойном слепом) дополнительном клиническом исследовании III фазы, проведенном с участием 342 пациентов без клинического ответа на лерканидипин в дозе 10 мг (где они определялись как пациенты с диастолическим АД в положении сидя 95–114 мм рт. ст. и как пациенты с систолическим АД в положении сидя 140–189 мм рт. ст.), через 12 нед двойной слепой терапии остаточное снижение систолического АД в положении пациента сидя при приеме комбинации эналаприла в дозе 10 мг и лерканидипина в дозе 10 мг оказалось на 5,4 мм рт. ст. выше, чем при приеме только лерканидипина в дозе 10 мг (–7,7 мм рт. ст. по сравнению с –2,3 мм рт. ст., p<0,001). Кроме того, остаточное снижение диастолического АД в положении пациента сидя оказалось на 2,8 мм рт. ст. выше при приеме комбинации, чем при монотерапии (–7,1 мм рт. ст. по сравнению с –4,3 мм рт. ст., p<0,001). Доля пациентов с клиническим ответом была значительно выше при комбинированном лечении, чем при монотерапии: 41% по сравнению с 24% (p<0,001) для систолического АД в положении пациента сидя и 35% по сравнению с 24% (p=0,032) для диастолического АД в положении пациента сидя. При приеме комбинации препаратов по сравнению с монотерапией значительно чаще наблюдалась нормализация систолического АД (39% по сравнению с 22%, p<0,001) и диастолического АД в положении пациента сидя (29% по сравнению с 19%, p=0,023). При дальнейшем наблюдении в открытой фазе этого исследования можно было повысить дозу эналаприла до 20 мг в комбинации с 10 мг лерканидипина, но при сохранении показателей АД на уровне >140/90 мм рт. ст.: доза была повышена у 133 пациентов из 221, и после ее повышения диастолическое АД в положении пациента сидя нормализовалось у ¹/₃ пациентов.
Леркамен АПФ 10/20. В опорном (двойном слепом) дополнительном клиническом исследовании III фазы, проведенном с участием 327 пациентов без клинического ответа на эналаприл в дозе 20 мг (где они определялись как пациенты с диастолическим АД в положении сидя 95–114 мм рт. ст. и как пациенты с систолическим АД в положении сидя 140–189 мм рт. ст.), остаточное снижение систолического АД в положении пациента сидя при приеме комбинации эналаприла в дозе 20 мг и лерканидипина в дозе 10 мг оказалось значительно выше, чем при монотерапии (–9 рт.ст., по сравнению с –6,7 мм рт.ст., p=0,013). Аналогичную разницу продемонстрировало и остаточное снижение диастолического АД в положении пациента сидя (–9,2 мм рт. ст. по сравнению с –7,5 мм рт. ст., p=0,015). Часть пациентов с клиническим ответом не была значительно больше при комбинированном лечении в сравнении с монотерапией: 53% по сравнению с 43% (p=0,076) для диастолического АД в положении пациента сидя и 41% по сравнению с 33% (p=0,116) для систолического АД в положении пациента сидя. У незначительно большей части пациентов, принимавших комбинацию препаратов, наблюдалась нормализация диастолического АД (48% по сравнению с 37%, p=0,055) и систолического АД в положении пациента сидя (33% по сравнению с 28%, p=0,325) по сравнению с монотерапией.
Фармакокинетика. При одновременном применении эналаприла и лерканидипина фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.
Эналаприл
Абсорбция. После перорального применения эналаприл быстро абсорбируется и его C_max в сыворотке крови достигается в течение 1 ч. Учитывая содержание эналаприла в моче, степень его всасывания при пероральном применении в виде эналаприла малеата составляет примерно 60%. На абсорбцию эналаприла при пероральном применении не влияет наличие пищи в ЖКТ.
Распределение. После абсорбции перорально принятый эналаприл быстро и экстенсивно гидролизуется в эналаприлат — мощный ингибитор АПФ. Пик концентрации в сыворотке крови наблюдается примерно через 4 ч после перорального применения эналаприла малеата. Эффективный T_½ эналаприлата после многократного перорального применения эналаприла составляет 11 ч. У лиц с нормальной функцией почек равновесная сывороточная концентрация эналаприлата была достигнута через 4 дня после начала лечения. При сверхграничных концентрациях, терапевтически значимых, происходит связывание эналаприлата с белками плазмы крови, не превышающее 60%.
Биотрансформация. Кроме конверсии в эналаприлат, данных о значительном метаболизме эналаприла нет.
Элиминация. Выведение эналаприлата в основном происходит почками. Основным компонентом мочи является эналаприлат (около 40% от примененной дозы) и неизмененный эналаприл (приблизительно 20%).
Почечная дисфункция. Экспозиция эналаприла и эналаприлата повышается у больных с почечной недостаточностью. У больных с легкой или умеренной недостаточностью (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) стабильное состояние AUC эналаприлата было примерно в 2 раза выше, чем у больных с нормальной функцией почек после применения 5 мг 1 раз в сутки. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) уровень AUC повышался примерно в 8 раз. Эффективный T_½ эналаприлата после многократного применения эналаприла малеата удлиняется при этом уровне почечной недостаточности, а время достижения равновесного состояния концентрации увеличивается. Эналаприлат можно вывести из системного кровотока с помощью гемодиализа. Клиренс диализа составляет 62 мл/мин.
Кормление грудью. Через 4–6 ч после перорального применения 20 мг препарата пик концентрации эналаприла в грудном молоке 5 женщин в послеродовой период в среднем составлял 1,7 мкг/л (диапазон от 0,54 до 5,9 мкг/л). Среднее значение пиков концентрации эналаприлата составляло 1,7 мкг/л (диапазон от 1,2 до 2,3 мкг/л); пики концентрации возникали в разное время в течение 24 ч. Согласно данным по уровню пиковой концентрации в грудном молоке, считается, что младенец, питающийся только грудным молоком, получает не более 0,16% препарата от дозы матери, подобранной в расчете на килограмм массы. У женщины, принимавшей перорально по 10 мг эналаприла в сутки в течение 11 мес, пик концентрации эналаприла (2 мкг/л) наблюдался примерно через 4 ч после приема дозы, а пик концентрации эналаприлата (0,75 мкг/л) достигался примерно через 9 ч после приема дозы. При этом общее суточное количество эналаприла в грудном молоке составляло 1,44 мкг/л, а эналаприлата — 0,63 мкг/л соответственно. Через 4 ч после приема разовой дозы эналаприла 5 мг одной пациенткой и разовой дозы эналаприла 10 мг двумя пациентками уровень содержания эналаприлата в грудном молоке находился ниже предела выявления (<0,2 мкг/л); уровни содержания эналаприла установлены не были.
Лерканидипин
Абсорбция. Лерканидипин полностью абсорбируется после перорального применения, а C_max в плазме крови достигается примерно через 1,5–3 ч.
Два энантиомера лерканидипина продемонстрировали идентичные профили уровня в плазме крови: время пиковой концентрации идентично, а пиковая концентрация в плазме крови и AUC в среднем в 1,2 раза выше для (S)-энантиомера. Элиминация полураспада двух энантиомеров в основном одинакова. In vivo взаимозаменяемость двух энантиомеров не наблюдается.
В результате выраженного метаболизма первого прохождения абсолютная биодоступность принятого перорально лерканидипина в условиях голодания составляет около 10%. Однако биодоступность у здоровых добровольцев в условиях голодания снижается до ¹/₃ вышеупомянутого показателя.
Доступность перорально принятого лерканидипина повышается в 4 раза при его применении через 2 ч после еды с высоким содержанием жира. Соответственно, препарат следует принимать до еды.
Распределение из плазмы крови в ткани и органы быстрое и экстенсивное.
Степень связывания лерканидипина с белками плазмы крови превышает 98%. Поскольку уровень белка у больных с тяжелой почечной или печеночной дисфункцией снижен, содержание свободных фракций лерканидипина может быть выше.
Биотрансформация. Лерканидипин экстенсивно метаболизируется ферментом CYP 3A4; каких-либо родственных соединений в моче или кале не обнаруживается. Он превращается главным образом в неактивные метаболиты и примерно 50% дозы выводится с мочой.
Эксперименты in vitro с микросомами печени человека доказали, что лерканидипин незначительно ингибирует 2 фермента — CYP 3A4 и CYP 2D6 — при концентрациях в 160 и 40 раз выше, чем его пиковые концентрации в плазме крови, достигаемые после применения дозы 20 мг.
Кроме того, изучение взаимодействия у людей показало, что лерканидипин не модифицирует уровень мидазолама (типичного субстрата CYP 3A4) в плазме крови или метопролола (типичного субстрата CYP 2D6). Таким образом, при применении лерканидипина в терапевтических дозах биотрансформации препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP 3A4 или CYP 2D6, ожидать не следует.
Выведение происходит главным образом вследствие биотрансформации. Средний терминальный T_½ составляет 8–10 ч; вследствие высокого сродства с липидными мембранами терапевтическая активность удлиняется до 24 ч. После повторного применения кумуляции не наблюдалось.
Линейность/нелинейность. Уровень лерканидипина в плазме крови после перорального применения не прямо пропорционален дозе (нелинейная кинетика). После применения 10, 20 или 40 мг наблюдались пиковые концентрации в плазме крови в соотношении 1:3:8, а AUC в плазме крови — в соотношении 1:4:18, что предусматривает прогрессивную насыщенность метаболизма при первом прохождении. Соответственно доступность и увеличивается с повышением дозы.
Дополнительная информация о специальных популяциях. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у больных пожилого возраста и пациентов с легкой и умеренной дисфункцией почек или печени подобна наблюдающейся в общей популяции больных. У больных с тяжелой дисфункцией почек или у пациентов, которым проводят сеансы диализа, концентрации препарата были выше (примерно 70%). У больных с умеренным или тяжелым поражением печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку, как правило, препарат экстенсивно метаболизируется в печени.
Доклинические данные по безопасности
Комбинация эналаприла и лерканидипина. Возможная токсичность комбинированного препарата эналаприла и лерканидипина была изучена на крысах: препарат вводился перорально в течение 3 мес, было проведено 2 теста на генотоксичность. Токсикологический профиль комбинированного препарата не отличался от профилей двух его компонентов при их применении отдельно.
Соответствующие данные имеются отдельно для 2 компонентов — эналаприла и лерканидипина.
Эналаприл. Доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях по фармакологии безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности и канцерогенного действия, не представляют какой-либо особой опасности для человека.
Данные исследований репродуктивной токсичности позволяют предположить, что эналаприл не влияет на фертильность и функционирование репродуктивной системы у крыс и не оказывает тератогенного действия. В ходе исследования препарат вводили самкам крыс до спаривания и в период беременности, в период кормления грудью была отмечена повышенная смертность потомства. Установлено, что препарат проникает через плаценту и выводится с молоком. Было показано, что препараты класса ингибиторов АПФ оказывают побочное влияние на позднее развитие плода, что может приводить к смерти, врожденной патологии черепа. Кроме того, сообщалось о фетотоксичности, замедлении внутриутробного развития и незаращении артериального протока. Эти нарушения развития частично можно объяснить прямым влиянием ингибиторов АПФ на ренин-ангиотензиновую систему плода, частично — ишемией, связанной с артериальной гипотензией матери, а также снижением фетоплацентарного кровотока и уменьшением поступления в организм плода кислорода и питательных веществ.
Лерканидипин. Данные, полученные в ходе доклинических стандартных фармакологических исследований безопасности, исследований токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, а также репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие особой опасности препарата для человека.
Значительные эффекты, наблюдавшиеся в длительных исследованиях на крысах и собаках, прямо или косвенно были связаны с известным влиянием высоких доз антагонистов кальция, то есть были следствием чрезмерно высокой фармакодинамической активности.
Лечение лерканидипином не влияло на фертильность и общее функционирование репродуктивной системы у крыс, однако введение высоких доз приводило к гибели потомства в пред- и постимплантационный период, а также к замедлению внутриутробного развития. В исследованиях на крысах и кроликах тератогенного воздействия лерканидипина обнаружено не было, однако в исследованиях на животных была обнаружена тератогенность других препаратов дигидропиридинового ряда. Применение высоких доз лерканидипина (12 мг/кг/сут) в период родов может приводить к дистоции.
Процесс распределения лерканидипина и его метаболитов в организме беременных животных и их проникновение в молоко не изучались.

ПОКАЗАНИЯ:

Леркамен АПФ 10/10: лечение больных эссенциальной АГ, у которых АД недостаточно контролируется при монотерапии лерканидипина гидрохлоридом в дозе 10 мг. Начинать лечение больных АГ сразу комбинированным препаратом Леркамен АПФ 10/10 не следует.
Леркамен АПФ 10/20: лечение больных эссенциальной АГ, у которых АД недостаточно контролируется при монотерапии эналаприла малеатом в дозе 20 мг. Начинать лечение АГ сразу комбинированным препаратом Леркамен АПФ 10/20 не следует.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Леркамен АПФ 10/10. Если АД пациента контролируется недостаточно при монотерапии лерканидипина гидрохлоридом в дозе 10 мг, то лечение можно продолжить, применяя дозу лерканидипина гидрохлорида 20 мг, или можно применить комбинированное лекарственное средство Леркамен АПФ 10/10.
Рекомендуется индивидуальный подбор дозы с учетом компонентов препарата. В приемлемых с клинической точки зрения случаях возможна прямая замена монотерапии комбинированным препаратом с фиксированными дозами компонентов.
Леркамен АПФ 10/20. Если АД пациента контролируется недостаточно при монотерапии эналаприла малеатом в дозе 20 мг, то лечение можно продолжить, применяя более высокие дозы эналаприла малеата, или можно применить комбинированное лекарственное средство Леркамен АПФ 10/20.
Рекомендуется индивидуальный подбор дозы с учетом компонентов препарата. В приемлемых с клинической точки зрения случаях возможна прямая замена монотерапии комбинированным препаратом с фиксированными дозами компонентов.
Дозировка. Рекомендованная доза — 1 таблетка 1 раз в сутки как минимум за 15 мин до еды.
Больные пожилого возраста. Доза зависит от состояния почек (см. Больные с нарушением функции почек).
Больные с нарушением функции почек. Леркамен АПФ противопоказан больным с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) или больным, которым проводят гемодиализ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следует соблюдать осторожность при применении препарата больным с легким или умеренным нарушением функции почек.
Больные с нарушением функции печени. Леркамен АПФ противопоказан больным с тяжелым нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата больным с легким или умеренным нарушением функции печени.
Способ применения. Меры предосторожности при приеме данного лекарственного препарата или обращении с ним:
— препарат предпочтительно следует принимать утром, по меньшей мере за 15 мин до завтрака;
— данный препарат не следует принимать с грейпфрутовым соком (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к любому ингибитору АПФ или блокатору кальциевых каналов дигидропиридинового ряда или любому вспомогательному веществу лекарственного средства (см. СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА).
Наличие в анамнезе ангионевротического отека в результате предварительного лечения ингибитором АПФ.
Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
Планирование беременности и период беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью).
Одновременное применение Леркамена АПФ и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакодинаміка).
Обструкция сосудов, выходящих из левого желудочка.
Нелеченная застойная сердечная недостаточность.
Нестабильная стенокардия.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин), в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе.
В течение 1 мес после инфаркта миокарда.
Одновременное применение с сильными ингибиторами СYР 3А4 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), циклоспорином (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), грейпфрутом или соком грейпфрута (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременное применение в сочетании с терапией сакубитрилом/валсартаном. Не следует начинать применять эналаприл раньше чем через 36 ч после последнего приема сакубитрила/валсартана (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

краткое описание профиля безопасности. Безопасность препарата Леркамен АПФ оценивали в ходе 5 двойных слепых контролируемых клинических исследований и в 2 долгосрочных открытых расширенных фазах. В общей сложности 1141 пациент получал Леркамен АПФ. Побочные реакции данной комбинированной терапии соответствуют побочным реакциям, которые присущи составным компонентам препарата, если их применять отдельно. Побочные реакции, наиболее часто возникающие в ходе лечения препаратом Леркамен АПФ: кашель (4,03%), головокружение (1,67%) и головная боль (1,67%).
Краткое описание побочных реакций в виде таблицы. В таблице ниже распределены по органам и системам органов MedDRA и частоте возникновения побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований препарата Леркамен АПФ, для которых существует явная причинно-следственная связь. Классификация частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (оценка по имеющимся данным невозможна). В каждой группе по частоте возникавшие побочные реакции указаны в порядке уменьшения выраженности.

Побочные эффекты, возникшие только у 1 пациента, приведены с частотой «редко».
Дополнительная информация по отдельным компонентам. Побочные реакции, о которых сообщали относительно одного из компонентов (эналаприл или лерканидипин), могут быть также потенциальными побочными реакциями препарата Леркамен АПФ, даже если они не наблюдались в ходе клинических испытаний или в постмаркетинговый период.
Эналаприл индивидуально
Эналаприл может вызывать следующие побочные реакции.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — анемия (в том числе апластическая и гемолитическая); редко — нейтропения, снижение концентрации гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.
Со стороны эндокринной системы: неизвестно — синдром нарушения секреции антидиуретического гормона (SIADH).
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипогликемия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Психические расстройства: часто — депрессия; нечасто — спутанность сознания, повышенная возбудимость, бессонница; редко — патологические сновидения, расстройства сна.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение; часто — головная боль, синкопе, изменения вкуса; нечасто — сонливость, парестезия, головокружение.
Со стороны органа зрения: очень часто — размытость зрения.
Со стороны органа слуха и слухового лабиринта: нечасто — шум в ушах.
Со стороны сердца: часто — боль в грудной клетке, нарушение ритма, стенокардия, тахикардия; нечасто — сердцебиение, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения*, вероятно, от вторичной до тяжелой гипотензии у пациентов из группы риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
* Частота возникновения явлений по сравнению с частотой при приеме плацебо и в группах активного контроля в клинических испытаниях.
Со стороны сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия (включая ортостатическую гипотензию); нечасто — приливы, ортостатическая гипотензия; редко — болезнь Рейно.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — одышка; нечасто — ринорея, боль в горле или осиплость голоса, бронхоспазм/БА; редко — легочный инфильтрат, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — диарея, боль в животе; нечасто — кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, пептическая язва; редко — стоматит/афтозные язвы, глоссит; очень редко — ангиоотек кишечника.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), гепатит с некрозом, холестаз (в том числе с желтухой).
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, гиперчувствительность/ангионевротический отек (зафиксированы случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); нечасто — гипергидроз, зуд, крапивница, алопеция; редко — полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, эритродермия.
Описан симптомокомплекс, который может включать следующие явления: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительный титр АНА, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз. Может возникать сыпь, фоточувствительность или другие нарушения кожи.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани, костей: нечасто — мышечные спазмы.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто — почечная дисфункция, почечная недостаточность, протеинурия; редко — олигурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — импотенция; редко — гинекомастия.
Нарушение общего характера: очень часто — астения; часто — утомляемость; нечасто — слабость, лихорадка.
Данные обследования: часто — гиперкалиемия, повышение сывороточной концентрации креатинина; нечасто — повышение концентрации мочевины в крови, гипонатриемия; редко — повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке крови.
Лерканидипин индивидуально
В контролируемых клинических исследованиях и в постмаркетинговый период наиболее распространенными были следующие побочные реакции: периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и сердцебиение.
Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение; редко — сонливость, синкопе.
Со стороны сердца: часто — тахикардия, сердцебиение; редко — стенокардия.
Со стороны сосудистой системы: часто — приливы; нечасто — артериальная гипотензия.
Со стороны ЖКТ: нечасто — тошнота, диспепсия, боль в верхнем участке живота; редко — рвота, диарея; неизвестно — гипертрофия десен¹, мутные выделения из брюшины¹.
Со стороны печени: неизвестно — повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови¹.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, зуд; редко — крапивница; неизвестно — ангиоотек¹.
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: нечасто — миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — полиурия; редко — поллакиурия.
Нарушения общего характера: часто — периферические отеки; нечасто — астения, усталость; редко — боль в грудной клетке.
¹Побочные реакции, о которых известно из спонтанной отчетности в постмаркетинговый период.
Некоторые препараты дигидропиридинового ряда редко могут вызвать прекардиальную боль или стенокардию. Очень редко у пациентов с приступами стенокардии возможно увеличение их частоты, длительности и тяжести. В редких случаях может развиваться инфаркт миокарда.
Лерканидипин не оказывает негативного влияния на уровень сахара в крови и липидов в сыворотке крови.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua или через веб-сайт компании https://www.berlin-chemie.ua.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной АГ. При лечении эналаприлом пациентов с АГ риск симптоматической гипотензии возрастает, если нарушен водно-электролитный баланс и происходит потеря жидкости, например после лечения диуретиками, диеты с ограничением соли, диализа, диареи или рвоты (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). У пациентов с сердечной недостаточностью (с сопутствующей почечной недостаточностью или без таковой) наблюдалась симптоматическая артериальная гипотензия. Она чаще возникает у пациентов с сердечной недостаточностью более тяжелой степени, что связано с применением высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. Лечение таких пациентов следует начинать под медицинским наблюдением, а также продолжать это наблюдение при изменении дозы эналаприла и/или диуретика. Эти же рекомендации применимы к пациентам с ИБС или цереброваскулярной патологией, у которых чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или острому нарушению мозгового кровообращения.
В случае артериальной гипотензии пациента следует перевести в положение лежа на спине и при необходимости провести в/в инфузию физиологического р-ра. Обратимый гипотензивный эффект не является противопоказанием к дальнейшему применению препарата, которое может быть продолжено после повышения АД в результате восполнения объема.
У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или низким уровнем АД эналаприл может способствовать дополнительному снижению АД. Данный эффект ожидаем и обычно не является причиной прекращения терапии. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость в снижении дозы и/или отмене диуретика и/или эналаприла.
Синдром слабости синусового узла. Лерканидипин необходимо с осторожностью назначать больным с синдромом слабости синусового узла, если искусственный водитель ритма не имплантирован.
Нарушение функции левого желудочка. Несмотря на то, что гемодинамически контролируемые исследования не выявили каких-либо нарушений функции желудочков, препарат следует с осторожностью применять больным с нарушением функции левого желудочка.
ИБС. Предполагается, что применение некоторых препаратов дигидропиридинового ряда короткого действия может ассоциироваться с повышенным сердечно-сосудистым риском у больных ИБС. Хотя лерканидипин — препарат длительного действия, нужно соблюдать осторожность, применяя его таким пациентам.
В редких случаях применение некоторых препаратов дигидропиридинового ряда может вызвать прекардиальную боль или стенокардию. Очень редко у больных с приступами стенокардии может увеличиваться их частота, длительность и тяжесть. Возможны частные случаи инфаркта миокарда (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Применение при нарушении функции почек. Особая осторожность требуется при применении эналаприла у больных с легким или умеренным нарушением функции почек. Частью рутинного наблюдения таких пациентов является плановый контроль уровня калия и креатинина в сыворотке крови. Сообщения о почечной недостаточности, обусловленной применением эналаприла, касались главным образом больных с тяжелой сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, в том числе со стенозом почечных артерий. При своевременном диагностировании и соответствующем лечении почечная недостаточность, вызванная действием эналаприла, имеет обратимый характер. У некоторых больных с АГ без предварительного заболевания почек комбинированное применение эналаприла и диуретического средства может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в крови. Может потребоваться снижение дозы эналаприла и/или отмена диуретического средства. В таких случаях следует учитывать наличие стеноза почечной артерии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Реноваскулярная АГ).
Реноваскулярная АГ. Применение ингибиторов АПФ у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии функционирующей почки повышает риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности. В этом случае нарушение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови. Лечение таких больных следует начинать под непосредственным контролем с применением низких доз и осторожным изменением дозы, а функцию почек следует контролировать в начале и во время лечения.
Трансплантация почек. Опыта применения лерканидипина и эналаприла у больных, недавно перенесших трансплантацию почки, нет. Поэтому у таких пациентов применять Леркамен АПФ не рекомендуется.
Печеночная недостаточность. Антигипертензивный эффект лерканидипина может усилиться у больных с нарушением функции печени. Изредка при применении ингибиторов АПФ у больных наблюдается синдром, начинающийся холестатической желтухой или гепатитом, быстро прогрессирующий до внезапного развития некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома неясен. Больные, у которых развилась желтуха или заметно повысился уровень печеночных ферментов при применении ингибиторов АПФ, должны прекратить их прием, и таким пациентам необходимо назначить соответствующее лечение.
Нейтропения/агранулоцитоз. У больных, применяющих ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. Нейтропения выявляется в редких случаях у больных с нормальной функцией почек и без особых факторов риска. Эналаприл следует с особой осторожностью применять у больных с сосудистым коллагенозом, при лечении иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом или при наличии нескольких этих факторов риска, особенно при нарушении функции почек в анамнезе. У некоторых пациентов развивались тяжелые инфекционные процессы, не поддающиеся антибиотикотерапии. При применении эналаприла у таких больных рекомендуется регулярно контролировать лейкоцитарную формулу, а больных следует проинструктировать о необходимости сообщать врачу о любых признаках инфекции.
Гиперчувствительность/ангионевротический отек. При лечении ингибиторами АПФ, в частности эналаприлом, сообщалось о развитии ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Такой отек может развиться в любой момент во время лечения. В этом случае следует немедленно прекратить прием эналаприла; пациент должен находиться под контролем до полного исчезновения всех симптомов. Даже если отек поражает только язык, без сопутствующей дыхательной недостаточности необходимо длительное наблюдение, поскольку лечение антигистаминными средствами и кортикостероидами может быть недостаточным.
В редких случаях сообщалось о смерти пациента в связи с ангиоотеком гортани или языка. При отеке языка, голосовой щели или гортани отмечается повышенный риск обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших операцию на дыхательных путях.
Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань и может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует немедленно проводить надлежащее лечение, которое может включать введение подкожного раствора адреналина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.
У представителей негроидной расы отмечены более частые случаи ангиоотека по сравнению с другими пациентами, получавшими ингибиторы АПФ.
Пациенты с ангиоотеком другой этиологии в анамнезе при назначении ингибиторов АПФ относятся к группе повышенного риска по данному осложнению (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска возникновения ангиоотека. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать раньше, чем через 36 ч после применения последней дозы эналаприла. Терапию эналаприлом нельзя начинать раньше чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременный прием ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может повышать риск развития ангиоотека (например отек дыхательных путей или языка с респираторным нарушением или без такового) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Необходимо соблюдать осторожность на начальном этапе приема рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптина пациентам, уже принимающим ингибиторы АПФ.
Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии, направленной против яда перепончатокрылых. Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, редко возникают при применении ингибиторов АПФ и одновременном проведении десенсибилизирующей терапии против яда перепончатокрылых. Таких реакций можно избежать путем временной отмены приема ингибитора АПФ до начала десенсибилизирующей терапии.
Анафилактоидные реакции во время афереза ЛПНП. Анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, редко возникают при применении ингибиторов АПФ и одновременном проведении афереза ЛПНП с декстрана сульфатом. Таких реакций можно избежать путем временной отмены приема ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.
Гипогликемия. У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные антидиабетические препараты или инсулин, в начале лечения ингибиторами АПФ необходим тщательный контроль гипогликемии, особенно в 1-й месяц комбинированной терапии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Кашель. Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель в результате лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.
Оперативные вмешательства/анестезия. Во время крупных хирургических операций или при анестезии с применением средств, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично до компенсаторного высвобождения ренина. Если при этом возникает артериальная гипотензия, объяснимая этими механизмами взаимодействия, она может быть откорректирована путем увеличения объема жидкости.
Калий сыворотки крови. Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они угнетают высвобождение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, принимающих калиевые добавки (включая солевые заменители), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол) и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина. Калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, и контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Литий. Комбинация лития и эналаприла обычно не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Двойная блокада РААС. Есть свидетельства, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ, БРА II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе ОПН). Поэтому двойная блокада РААС на фоне сочетанного применения ингибиторов АПФ, БРА II или алискирена не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакодинамика).
Если терапия с двойной блокадой абсолютно необходима, то ее следует проводить только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, содержанием электролитов и АД.
Одновременное применение ингибиторов АПФ и БРА II не показано пациентам с диабетической нефропатией.
Индукторы CYP 3A4, такие как противосудорожные средства (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать уровень лерканидипина в сыворотке крови, и поэтому эффективность действия лерканидипина может оказаться ниже ожидаемой (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Этнические различия. Как и в случае применения других ингибиторов АПФ, у пациентов негроидной расы антигипертензивный эффект эналаприла может быть менее выражен, чем у пациентов других рас, возможно из-за более высокой распространенности низкого уровня ренина у представителей данной расы.
Беременность. Лекарственное средство противопоказано беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению в период беременности.
Период кормления грудью. Леркамен АПФ не рекомендован к применению в период кормления грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Дети. Безопасность и эффективность комбинированного препарата для детей в ходе контролируемых исследований не доказана.
Алкоголь. Следует избегать употребления алкоголя из-за того, что он может привести к усилению сосудорасширяющего антигипертензивного действия лекарственных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Лактоза. Это лекарственное средство содержит лактозу. Больным с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Леркамен^® АПФ.
Натрий. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически свободно от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность
Эналаприл. Применение ингибиторов АПФ (эналаприл) не рекомендовано во время первого триместра беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Применение ингибиторов АПФ (эналаприл) противопоказано во II и III триместр беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного действия, связанного с применением ингибиторов АПФ в I триместр беременности, не позволяют сделать каких-либо определенных выводов, однако незначительное повышение риска не может быть исключено. Пациенткам, планирующим беременность, следует заменить терапию ингибиторами АПФ на терапию альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль безопасности для применения в период беременности, кроме случаев, когда терапия ингибиторами АПФ считается необходимой. Если диагностируется беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать терапию альтернативными средствами.
Применение ингибиторов АПФ в ІІ и ІІІ триместр беременности вызывает у человека эффекты фетотоксичности (ухудшение почечной функции, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). У матери возможно развитие олигогидрамниона, предположительно как проявление пониженной почечной функции плода; что может привести к контрактурам конечностей, краниоцефальным деформациям и гипоплазии легких. В случае применения ингибитора АПФ в ІІ и ІІІ триместр беременности следует проводить ультразвуковое исследование пациенток для проверки функции почек и состояния костей черепа плода. Младенцев, матери которых принимали ингибиторы АПФ, необходимо наблюдать в отношении артериальной гипотензии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Лерканидипин. Нет данных о применении лерканидипина беременным. В исследованиях на животных тератогенных эффектов (см. Доклинические данные по безопасности) обнаружено не было, однако эти эффекты проявлялись под влиянием других дигидропиридиновых соединений.
Прием лерканидипина не рекомендован беременным или женщинам репродуктивного возраста, не применяющим эффективную контрацепцию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинация эналаприла и лерканидипина. Данных по применению эналаприла малеата/лерканидипина гидрохлорида беременным недостаточно или они отсутствуют. Исследований на животных недостаточно для выводов о репродуктивной токсичности (см. Доклинические данные по безопасности).
Согласно вышеуказанному, прием препарата Леркамен АПФ противопоказан беременным и женщинам, планирующим беременность. Когда диагностируется беременность, лечение данным лекарственным средством следует немедленно прекратить и при необходимости начать терапию альтернативными средствами.
Кормление грудью
Эналаприл. Некоторые фармакокинетические данные демонстрируют очень низкие концентрации эналаприла в грудном молоке (см. Фармакокинетика). Хотя незначительные концентрации ингибиторов АПФ не имеют клинического значения, вследствие гипотетического риска возникновения побочных реакций у младенцев (воздействие на сердечно-сосудистую систему и функцию почек), а также в связи с недостаточностью опыта клинического применения препарата Леркамен АПФ, проводить лечение эналаприлом пациенток, кормящих грудью недоношенных детей или детей в возрасте нескольких недель, не рекомендуется. При грудном вскармливании младенца в более старшем возрасте прием препарата Леркамен АПФ матерью допускается только в случае крайней необходимости и при медицинском наблюдении за младенцем относительно возникновения побочных реакций.
Лерканидипин. Данные о выделении лерканидипина/метаболитов с грудным молоком отсутствуют. Риск для новорожденных/младенцев не исключен. Лерканидипин не следует применять в период кормления грудью.
Комбинация эналаприла и лерканидипина. Согласно вышесказанному, Леркамен АПФ не рекомендуется к применению в период кормления грудью.
Фертильность. Клинические данные относительно лерканидипина отсутствуют. Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида, способные отрицательно влиять на процесс оплодотворения. При повторных неудачных попытках экстракорпорального оплодотворения, а также при отсутствии других объяснений, следует допускать возможность того, что причиной этих неудач могло быть применение блокаторов кальциевых каналов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Леркамен АПФ оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако следует соблюдать осторожность, так как могут возникать головокружение, астения, утомляемость, а в редких случаях — сонливость (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

антигипертензивное действие Леркамена АПФ может быть усилено другими лекарственными средствами, снижающими АД, такими как диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, блокаторы α-адренорецепторов, и другими веществами.
Кроме этого, наблюдаются следующие взаимодействия с каждым из действующих веществ этого лекарственного средства.
Эналаприла малеат
Препараты, повышающие риск возникновения ангиоотека. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск возникновения ангиоотека (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может привести к риску развития ангионаотека (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Двойная блокада РААС. Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС, связанная с одновременным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, приводит к повышению частоты нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе ОПН), по сравнению с применением одного средства, действующего на РААС (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).
Калийсберегающие диуретические средства, добавки с калием или солевые заменители, содержащие калий. Обычно уровни калия остаются в пределах нормы, но у некоторых пациентов, получающих эналаприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретические средства (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), содержащие калиевые добавки или вещества, содержащие соли калия, могут привести к значительному повышению концентрации калия в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эналаприла с другими препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, в частности как амилорид. Поэтому комбинация эналаприла с вышеперечисленными препаратами не рекомендуется. Если такие препараты назначают при доказанной гипокалиемии, то их следует применять с осторожностью и под частым контролем содержания калия в сыворотке крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Циклоспорин. При одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Гепарин. При одновременном применении ингибиторов АПФ и гепарина может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.
Диуретические средства (тиазидные и петлевые диуретические средства). Предварительное лечение высокими дозами диуретических средств может привести к снижению ОЦК и риску артериальной гипотензии в начале применения эналаприла (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Гипотензивные эффекты можно снизить путем отмены диуретических средств, увеличения употребления соли или жидкости или применением низкой начальной дозы эналаприла.
Прочие антигипертензивные средства. Сопутствующее применение этих средств может привести к усилению гипотензивного действия эналаприла. Сопутствующее применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими сосудорасширяющими средствами может привести к дополнительному снижению АД.
Литий. При сопутствующем применении лития с ингибиторами АПФ наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление его токсических эффектов. Сопутствующее применение диуретических средств группы тиазидов может повышать концентрацию лития и соответственно усиливать токсические эффекты лития при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Поэтому применение эналаприла с препаратами лития не рекомендуется, но если их одновременное применение необходимо, то требуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Трициклические антидепрессанты/антипсихотики/анестетики/наркотические средства. При сопутствующем применении некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотиков с ингибиторами АПФ возможно дополнительное снижение АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффективность диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому антигипертензивное действие БРА II или ингибиторов АПФ может быть снижено при одновременном применении с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Сочетанное применение НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) и БРА II или ингибиторов АПФ сопровождается аддитивным эффектом посредством повышения концентрации калия в сыворотке крови и может приводить к ухудшению функции почек. Как правило, данные эффекты обратимы. В редких случаях может развиваться ОПН, особенно у пациентов с нарушением функции почек (например у больных пожилого возраста или обезвоженных пациентов, включая тех, кто получает терапию диуретиками). Поэтому сопутствующий прием этих препаратов следует назначать с осторожностью, особенно пациентам с нарушением функции почек. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Как после начала общей терапии, так и впоследствии функцию почек следует периодически контролировать.
Препараты золота. При одновременном применении ингибиторов АПФ, в том числе эналаприла, с препаратами золота, предназначенными для инъекционного введения (ауротиомалат натрия), были сообщения о возникновении редких нитритоподобных реакций, сопровождающихся такими симптомами, как приливы к лицу, тошнота, рвота и артериальная гипотензия.
Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.
Антидиабетические средства. Проведенные эпидемиологические исследования позволяют предположить, что применение ингибиторов АПФ одновременно с антидиабетическими средствами (инсулин, пероральные гипогликемические препараты) может вызвать снижение уровня глюкозы в крови с риском возникновения гипогликемии. Наиболее вероятно данный феномен возникает в первые недели совместного лечения и у больных с нарушением функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Алкоголь усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ.
Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и блокаторы β-адренорецепторов. Одновременное применение эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками и блокаторами β-адренорецепторов опасности не представляет.
Лерканидипин
Одновременное применение противопоказано
Ингибиторы CYP 3A4. Известно, что лерканидипин метаболизируется ферментом CYP 3A4 и поэтому применяемые одновременно ингибиторы CYP 3A4 могут влиять на метаболизм и экскрецию лерканидипина.
В рамках исследования взаимодействия с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP 3A4, был отмечен значительный рост уровней плазменных концентраций лерканидипина (15-кратное увеличение AUC и 8-кратный рост C_max эутомера S-лерканидипина).
Комбинированное применение лерканидипина и мощных ингибиторов CYP 3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, ритонавира, эритромицина, тролеандомицина, кларитромицина) противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Циклоспорин. После совместного применения наблюдалось увеличение концентраций обоих препаратов, лерканидипина и циклоспорина в плазме крови. Исследование с участием молодых здоровых добровольцев показало, что при введении циклоспорина через 3 ч после приема лерканидипина уровень лерканидипина в плазме крови не изменяется, однако AUC циклоспорина увеличивается на 27%. При одновременном применении лерканидипина и циклоспорина наблюдался 3-кратный рост уровня лерканидипина в плазме крови и увеличение AUC циклоспорина на 21%.
Циклоспорин и лерканидипин не следует применять вместе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Грейпфрут или сок грейпфрута. Как и у других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина замедляется под влиянием грейпфрута или сока грейпфрута с последующим повышением системной доступности лерканидипина и усилением гипотензивного действия.
Лерканидипин не следует принимать вместе с грейпфрутом или соком грейпфрута (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение не рекомендуется
Индукторы CYP 3A4. Следует быть осторожным при одновременном применении лерканидипина с индукторами CYP 3A4, такими как противосудорожные средства (например фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, так как антигипертензивное действие лерканидипина может быть снижено и необходимо чаще, чем обычно, контролировать уровень АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Алкоголь. Следует воздерживаться от употребления алкоголя в связи с тем, что он способен усиливать вазодилатирующий эффект антигипертензивных препаратов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Меры предосторожности, включая коррекцию дозы
Субстраты CYP 3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лерканидипина с другими субстратами CYP 3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмические средства III класса (например амиодарон, хинидин, соталол).
Мидазолам. У добровольцев пожилого возраста сопутствующее пероральное применение мидазолама в дозе 20 мг усиливало всасывание лерканидипина (приблизительно на 40%), но снижало скорость его всасывания (T_max увеличился с 1,75 до 3 ч). Концентрация мидазолама не изменялась.
Метопролол. Одновременное применение лерканидипина и метопролола (β-блокатор, выводимый из организма преимущественно печенью) не выявило изменения биодоступности метопролола, тогда как биодоступность лерканидипина снижалась на 50%. Этот эффект может быть следствием снижения кровотока в печени, вызванного блокаторами β-адренорецепторов, и, соответственно, это может происходить и с другими препаратами этого класса. Поэтому лерканидипин можно безопасно применять вместе с блокаторами β-адренорецепторов, но может потребоваться коррекция дозы.
Дигоксин. Одновременное применение 20 мг лерканидипина у больных, постоянно принимавших β-метилдигоксин, не выявило какого-либо фармакокинетического взаимодействия. Однако наблюдалось повышение С_max (среднее максимальное значение) дигоксина на 33%, тогда как не происходило значительных изменений ни AUC, ни почечного клиренса. Больные, одновременно применяющие лерканидипин и дигоксин, должны находиться под строгим контролем ввиду возможного появления клинических признаков интоксикации дигоксином.
Одновременное применение с другими препаратами
Флуоксетин. Исследование взаимодействия лерканидипина с флуоксетином как ингибитором CYP 2D6 и CYP 3A4, проводившееся при участии здоровых добровольцев в возрасте 65±7 лет (среднее значение ± стандартное отклонение), не выявило клинически значимой модификации фармакокинетики лерканидипина.
Циметидин. Одновременное применение циметидина в дозе 800 мг в сутки не влечет за собой существенных изменений уровня лерканидипина в плазме крови, но требуется осторожность при применении значительно более высоких доз циметидина, так как биодоступность, а следовательно и гипотензивное действие лерканидипина могут повышаться.
Симвастатин. Если лерканидипин в дозе 20 мг повторно применяли с 40 мг симвастатина, AUC лерканидипина изменялась незначительно, тогда как AUC симвастатина повышалась до 56% и AUC его основного метаболита, β-гидроксикислоты, — до 28%. Маловероятно, что такие изменения клинически значимы. Не ожидается взаимодействия, если лерканидипин принимать утром, а симвастатин — вечером, как показано для препаратов этой группы.
Варфарин. Одновременное применение лерканидипина в дозе 20 мг натощак здоровым добровольцам не изменяло фармакокинетики варфарина.
Диуретики и ингибиторы АПФ. Лерканидипин можно безопасно применять вместе с диуретиками и ингибиторами АПФ.
Другие препараты, влияющие на АД. Как и при применении других антигипертензивных лекарственных средств, усиление гипотензивного действия может наблюдаться при совместном применении лерканидипина с другими лекарственными средствами, влияющими на АД, такими как блокаторы α-адренорецепторов, применяемые при наличии симптомов со стороны мочевых путей, с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками. Кроме того, ослабление гипотензивного действия может наблюдаться при одновременном применении с кортикостероидами.
Дети. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в рамках послерегистрационного опыта сообщалось о нескольких случаях преднамеренной передозировки, которые требовали госпитализации и были связаны с приемом эналаприла/лерканидипина в дозах от 100 до 1000 мг каждого вещества. Симптомы, о которых сообщали (снижение систолического АД, брадикардия, беспокойство, сонливость и боль в боку), могли являться следствием сопутствующего применения других лекарственных препаратов в высоких дозах (например, блокаторов β-адренорецепторов).
Симптомы передозировки эналаприла и лерканидипина по отдельности. Наиболее явные признаки передозировки эналаприла, о которых сообщалось до настоящего времени, это значительная артериальная гипотензия (возникающая примерно через 6 ч после приема таблеток) и сопровождающаяся блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором. При передозировке ингибиторами АПФ могут развиваться следующие симптомы: острая сосудистая недостаточность, электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, усиленное сердцебиение, брадикардия, головокружение, ощущение тревоги и кашель. После приема 300 мг и 440 мг эналаприла уровень эналаприлата в сыворотке крови был выше соответственно в 100 и 200 раз по сравнению с уровнем, обычно наблюдаемым после приема терапевтических доз.
Как и в отношении других дигидропиридинов, передозировка лерканидипина вызывает выраженную периферическую вазодилатацию со значительной артериальной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако в очень высоких дозах периферическая избирательность может быть потеряна, что приведет к брадикардии и негативному инотропному эффекту. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными с передозировкой, были артериальная гипотензия, головокружение, головная боль и сердцебиение.
Лечение при передозировке эналаприла и лерканидипина отдельно.
При передозировке эналаприла рекомендуется провести в/в инфузию физиологического р-ра. При развитии артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение. По возможности следует провести инфузию ангиотензина II и/или введение катехоламинов. При оказании помощи сразу после приема таблеток следует принять меры по удалению эналаприла малеата из ЖКТ (например, путем индукции рвоты, промывания желудка, введения абсорбентов или сульфата натрия). Из циркуляторного русла эналаприлат можно вывести с помощью гемодиализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При стойкой брадикардии показана терапия с использованием кардиостимулятора. При этом следует постоянно контролировать жизненно важные показатели, сывороточные концентрации электролитов и креатинина.
При применении лерканидипина клинически значимая артериальная гипотензия требует активной сердечно-сосудистой поддержки, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, предоставление пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями и контроль ОЦК и выделения мочи. Учитывая длительное фармакологическое действие лерканидипина, важно следить за сердечно-сосудистым состоянием пациента по меньшей мере в течение 24 ч. Поскольку лекарственное средство обладает высокой связывающей способностью с белками, маловероятно, что диализ будет эффективным. За состоянием пациентов, у которых ожидается интоксикация от умеренной до тяжелой степени, следует наблюдать в условиях строгого ухода.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С. Для защиты от воздействия света и влаги препарат хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.