№ UA/8157/02/01 от 23.10.2023По рецепту B

№ UA/8157/02/03 от 23.10.2023По рецепту B

№ UA/8157/02/04 от 23.10.2023По рецепту B

Прочие ингредиенты: метакрилатный сополимер (тип А), лактоза (высушенная распылением SD 250), мальтоза кристаллическая (Advantose 100), тальк, магния стеарат (растительный);
состав оболочки: метакрилатный сополимер (тип А), триэтилцитрат (Citrofol).

№ UA/8157/02/05 от 23.10.2023По рецепту B

По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Кветиапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кветиапин и его активный плазменный метаболит норкветиапин взаимодействуют со многими нейротрансмиттерными рецепторами. Кветиапин и норкветиапин проявляют сродство к серотониновым (5HT₂) и дофаминовым D₁- и D₂-рецепторам головного мозга. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5HT₂, чем к рецепторам D₂, считается способствующей клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидным побочным симптомам при применении препарата Кетилепт Ретард по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами.
Кветиапин не имеет сродства к переносчику норадреналина (norepinephrine transporter) и имеет низкое сродство к серотониновым 5HT₁A-рецепторам, в то время как норкветиапин имеет высокое сродство к обоим веществам. Ингибирование норкветиапином, а также частичное агонистическое действие на 5HT₁A-рецепторы может способствовать терапевтической эффективности препарата Кетилепт Ретард как антидепрессанта. Кветиапин и норкветиапин имеют высокое сродство к гистаминергическим рецепторам и α₁-адренорецепторам и умеренное сродство к α₂-адренорецепторам. Кветиапин также имеет низкое сродство или не имеет сродства к мускариновым рецепторам, тогда как норкветиапин имеет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов.
Фармакодинамические эффекты. Кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, такую как условно-рефлекторное избегание. Он также блокирует действие допаминовых агонистов, которые измеряются или поведенчески, или электрофизиологически, и повышает концентрации допаминовых метаболитов, нейрохимический индекс угнетения D₂-рецепторов.
Фармакокинетика
Абсорбция. Кветиапин хорошо абсорбируется после перорального приема. C_max кветиапина и норкветиапина в плазме крови достигается примерно через 6 ч после приема препарата Кетилепт Ретард. Молярная C_max в равновесном состоянии активного метаболита норкветиапина составляет 35% от таковых кветиапина.
Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина является линейной и пропорциональной дозам до 800 мг включительно при применении 1 раз в сутки. При сравнении одинаковых общих суточных доз препарата Кетилепт Ретард, которые принимали 1 раз в сутки, и кветиапина немедленного высвобождения (кветиапина фумарат немедленного высвобождения), который принимали 2 раза в сутки, AUC была одинакова, но C_max в плазме крови была на 13% ниже в состоянии равновесия. При сравнении препарата Кетилепт Ретард с кветиапином немедленного высвобождения AUC метаболита норкветиапина была ниже на 18%.
В ходе исследования, в котором изучали влияние пищи на биодоступность кветиапина, установлено, что продукты с высоким содержанием жиров вызывают статистически значимое повышение C_max и AUC препарата Кетилепт Ретард примерно на 50 и 20% соответственно. Нельзя исключить, что влияние пищи с высоким содержанием жиров на биодоступность лекарственного препарата может быть выше. Легкая пища не оказывает значительного влияния на C_max и AUC кветиапина. Кетилепт ретард рекомендуется принимать 1 раз в сутки минимум за час до еды.
Распределение. Примерно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Кветиапин активно метаболизируется в печени, применение радиоактивно меченного кветиапина выявило, что <5% кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом.
Выведение. T_½ кветиапина и норкветиапина составляют примерно 7 и 12 ч соответственно. Примерно 73% радиоактивной метки выводится с мочой и 21% — с калом.
У человека с мочой выводится <5% общей радиоактивности средней молярной фракции дозы свободного кветиапина и активного метаболита норкветиапина.
Особые популяции
Пол. Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.
Лица пожилого возраста. Средний клиренс кветиапина у лиц пожилого возраста примерно на 30–50% ниже, чем у взрослых людей в возрасте 18–65 лет.
Нарушение функции почек. Средний клиренс кветиапина в плазме крови у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) был снижен примерно на 25%, однако индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах, характерных для здоровых лиц.
Нарушение функции печени. Средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается примерно на 25% у пациентов с известным нарушением функции печени (стабильный алкогольный цирроз). Поскольку кветиапин в значительной мере метаболизируется в печени, у пациентов с нарушением функции печени ожидается повышение его уровня в плазме крови. Для таких пациентов может потребоваться коррекция дозы.

ПОКАЗАНИЯ:

Кетилепт Ретард показан для лечения:

• шизофрении, включая профилактику рецидива у пациентов со стабильным течением шизофрении, которые получали поддерживающую терапию кветиапином;
• биполярного расстройства, в частности:
• для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;
• для лечения тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;
• для профилактики рецидива заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у пациентов с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых кветиапин является эффективным;
• как дополнительная терапия при тяжелых депрессивных эпизодах у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (ТДР), у которых зафиксирован субоптимальный ответ на монотерапию антидепрессантами. До начала терапии врачу необходимо тщательно изучить профиль безопасности препарата Кетилепт Ретард.

ПРИМЕНЕНИЕ:

для каждого показания существуют различные схемы дозирования. Следует убедиться, что пациенту назначена дозировка, соответствующая его состоянию.
Кетилепт Ретард следует применять 1 раз в сутки натощак. Таблетки следует глотать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая их.
Для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени при биполярном расстройстве. Препарат Кетилепт Ретард следует применять по крайней мере за 1 ч до еды. Суточная доза в начале терапии составляет 300 мг в 1-й день и 600 мг — на 2-й день. Рекомендуемая суточная доза — 600 мг, однако если клинически обосновано, дозу можно повысить до 800 мг/сут. Дозу следует корректировать в рамках диапазона эффективных доз: от 400 до 800 мг/сут — в зависимости от клинического ответа и переносимости. Для поддерживающей терапии при шизофрении нет необходимости в коррекции дозы.
Для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве. Препарат Кетилепт Ретард следует применять перед сном. Общая суточная доза для первых четырех дней лечения составляет 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) и 300 мг (на 4-й день). Рекомендуемая суточная доза — 300 мг. Не наблюдается дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Доза 600 мг может быть эффективной для некоторых пациентов. Дозы >300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Для некоторых пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной — 200 мг.
Для профилактики рецидива заболевания при биполярном расстройстве. Для предупреждения следующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых был ответ на применение препарата Кетилепт Ретард при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать принимать Кетилепт Ретард в той же дозе перед сном. Дозу препарата Кетилепт Ретард можно корректировать в пределах диапазона доз от 300 до 800 мг/сут, в зависимости от клинического ответа пациента и переносимости. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применялись самые низкие эффективные дозы.
Для сопутствующего лечения тяжелых депрессивных эпизодов при ТДР. Кетилепт Ретард следует принимать перед сном. Суточная доза в начале терапии составляет 50 мг в 1-й и 2-й день и 150 мг — на 3-й и 4-й день. В ходе кратковременных исследований сопутствующей терапии (с амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином и венлафаксином) антидепрессивный эффект отмечался при дозах 150 и 300 мг/сут и при дозе 50 мг/сут — в ходе кратковременного исследования монотерапии. При применении высоких доз препарата риск развития побочных реакций повышается. Поэтому врачу следует убедиться, что для лечения применяется самая низкая эффективная доза, начиная с 50 мг/сут. Повышение дозы со 150 до 300 мг/сут должно основываться на оценке состояния пациента.
Перевод с кветиапина в лекарственной форме таблеток с немедленным высвобождением действующего вещества. Пациентов, которых лечат отдельными дозами кветиапина в форме таблеток с немедленным высвобождением действующего вещества, можно перевести на Кетилепт Ретард в эквивалентной общей суточной дозе, которую следует принимать 1 раз в сутки. Для обеспечения поддержания клинического ответа может потребоваться период титрования дозы.
Пациенты пожилого возраста. Как и другие антипсихотики и антидепрессанты, Кетилепт Ретард следует с осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, особенно в начале лечения и в период подбора дозы. Может возникнуть потребность в более медленном титровании дозы Кетилепт Ретард, а суточная терапевтическая доза может быть ниже применяемой у более молодых пациентов. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30–50% у лиц пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно повышать постепенно на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения. Пациентам пожилого возраста с депрессивными эпизодами при ТДР прием следует начинать с 50 мг/сут в 1–3-й день, повышая дозу до 100 мг/сут на 4-й день и 150 мг/сут — на 8-й день. Нужно применять самую низкую эффективную дозу, начиная с 50 мг/сут. Если, исходя из оценки состояния пациента, необходимо повышение дозы до 300 мг/сут, этого не следует делать раньше чем через 22 дня лечения.
У пациентов в возрасте старше 65 лет с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве безопасность и эффективность не исследовались.
Нарушение функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.
Нарушение функции печени. Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому препарат Кетилепт Ретард следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, особенно в течение начального периода подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печени следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно повышать с шагом 50 мг/сут до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинического ответа пациента и переносимости терапии.
Дети. Кетилепт Ретард не рекомендуется для применения у детей из-за отсутствия данных, свидетельствующих в пользу его применения в этой возрастной группе.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо компоненту препарата. Противопоказано одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

при приеме кветиапина чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, симптомы отмены (в случае прекращения применения препарата), повышение уровня ТГ в плазме крови, повышение уровня общего ХС (особенно ХС ЛПНП), снижение уровня ХС ЛПВП, увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.
Как и прием других антипсихотических средств, применение кветиапина сопровождалось увеличением массы тела, синкопе, злокачественным нейролептическим синдромом, лейкопенией и периферическими отеками.
Со стороны крови и лимфатической системы: снижение уровня гемоглобина²³, уменьшение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов²⁸, лейкопения^{1, 29}, тромбоцитопения¹⁴, анемия, агранулоцитоз²⁷, нейтропения¹.
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (в том числе аллергические реакции кожи); анафилактическая реакция⁶.
Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия¹⁶, снижение общего Т₄²⁵, снижение свободного Т₄²⁵, снижение общего Т₃²⁵, повышение уровня ТТГ²⁵, снижение свободного Т₃²⁵, гипотиреоидизм²², неадекватная секреция АДГ.
Со стороны метаболизма и питания: повышение уровня ТГ в плазме крови^{11, 31}, повышение общего ХС (особенно ХС ЛПНП)^{12, 31}, снижение ХС ЛПВП^{18, 31}, увеличение массы тела^{9, 31}, усиление аппетита, повышение уровня глюкозы в крови до уровней гипергликемии^{7, 31}, гипонатриемия²⁰, сахарный диабет^{1, 5, 6}, метаболический синдром³⁰.
Со стороны психики: необычные сны и ночные кошмары, суицидальные мысли и суицидальное поведение²¹, сомнамбулизм и связанные с этим явления, такие как разговоры во сне, а также расстройства питания.
Со стороны нервной системы: головокружение^{4, 17}, сонливость^{2, 17}, головная боль, экстрапирамидные симптомы^{1, 22}, дизартрия, судороги¹, синдром беспокойных ног, тардитивная дискинезия^{1, 6}, обморок^{4, 17}.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия⁴, пальпитация²⁴, пролонгация интервала Q–T^{1, 13, 19}, брадикардия³³; ортостатическая гипотензия^{4, 17}; венозная тромбоэмболия¹.
Со стороны органа зрения: нечеткость зрения.
Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочеиспускания.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка²⁴, ринит.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту; запор, диспепсия, рвота²⁶; дисфагия⁸, панкреатит¹, кишечная непроходимость/илеус.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня АлАТ³, АсАТ³, гамма-глутамилтранспептидазы (гамма-ГТ³), в плазме крови; желтуха⁶, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной ткани: ангионевротический отек⁶, синдром Стивенса — Джонсона⁶, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: рабдомиолиз.
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: синдром отмены препарата у новорожденных³², неонатальная абстиненция.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: сексуальная дисфункция; приапизм, галакторея, отеки молочных желез, нарушения менструального цикла.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: симптомы отмены (прекращение приема)^{1, 10}, легкая астения, периферический отек, раздражительность, пирексия; злокачественный нейролептический синдром¹, гипотермия.
Изменения лабораторных показателей: повышение уровня КФК в крови¹⁵.
¹См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
²Сонливость может возникать в течение первых 2 нед лечения и обычно исчезает при удлинении применения кветиапина.
³Асимптоматическое повышение (отклонение от нормы >3 × верхней границы нормы) уровней трансаминаз (АлАТ, АсАТ) или гамма-ГТ наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такое повышение было обычно обратимым при продолжении лечения кветиапином.
⁴Как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие α₁-адренергические рецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, что сопровождается головокружением, тахикардией, у некоторых пациентов — обмороком, особенно в период подбора начальной дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
⁵Очень редко сообщалось об обострении имеющегося сахарного диабета.
⁶Определение частоты этих побочных реакций проводили только на основании постмаркетинговых данных применения кветиапина, при применении кветиаприна в лекарственной форме с быстрым высвобождением.
⁷Уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) как минимум в одном случае.
⁸Повышение частоты дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо отмечалось только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.
⁹Увеличение массы тела на >7% по сравнению с исходным. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых.
¹⁰Симптомы отмены, которые наблюдались наиболее часто в ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через неделю прекращения лечения.
¹¹Уровень ТГ ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) как минимум в одном случае.
¹²Уровень ХС ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) как минимум в одном случае.
Повышение уровня ХС ЛПНП ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) отмечалось очень часто.
Среднее значение среди пациентов с таким повышением составляло 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).
¹³См. текст ниже, как указано в нижеперечисленных пунктах.
¹⁴Тромбоциты ≤100·10⁹/л как минимум в одном случае.
¹⁵Согласно сообщениям клинических исследований побочных реакций, повышение уровня КФК в крови не связано со злокачественным нейролептическим синдромом.
¹⁶Уровень пролактина (пациенты в возрасте >18 лет) в любое время: >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) — у мужчин; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) — у женщин.
¹⁷Может привести к падению.
¹⁸ХС ЛПВП в любое время: <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) — у мужчин; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) — у женщин.
¹⁹Длительность интервала Q–T от <450 до ≥450 мс с увеличением на ≥30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина среднее изменение и количество пациентов с отклонениями клинически значимого уровня подобны в группах кветиапина и плацебо.
²⁰Отклонение от >132 до ≤132 ммоль/л по крайней мере при одном обследовании.
²¹Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения отмечались во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
²²См. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.
²³Снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин по крайней мере при одном обследовании наблюдалось у 11% пациентов, которых лечили кветиапином, во всех исследованиях, включая открытые. У пациентов среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любое время составляло 1,50 г/дл.
²⁴Эти явления часто возникали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или главных сердечных/респираторных заболеваний.
²⁵Отклонение общего Т₄, свободного Т₄, общего Т₃ и свободного Т₃ составило <0,8 пкмоль/л и отклонение ТТГ составляло >5 мМЕ/л.
²⁶Согласно с повышением частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).
²⁷Отклонение уровня нейтрофилов от ≥1,5·10⁹/л до <0,5·10⁹/л в любое время в течение лечения.
²⁸Отклонение уровня эозинофилов составляло >1·10⁹ клеток/л.
²⁹Отклонение уровня лейкоцитов составило ≤3·10⁹ клеток/л.
³⁰Согласно сообщениям о метаболическом синдроме из всех клинических исследований кветиапина.
³¹Во время клинических исследований у некоторых пациентов отмечали усиление метаболических факторов, негативно влияющих на массу тела, уровень глюкозы в крови и липиды.
³²См. Применение в период беременности и кормления грудью.
³³Может ассоциироваться с гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения основывается на сообщениях о побочной реакции брадикардии и связанных с этим явлений, которые отмечались во всех клинических исследованиях кветиапина.
Случаи удлиненного интервала Q–T, желудочковой аритмии, внезапного неясного летальному исхода, остановки сердца и аритмии типа torsade de pointes фиксировались при применении нейролептических лекарственных средств и считаются специфическими для этого класса препаратов.
Дети. Указанные выше побочные реакции, отмеченные у взрослых, возникают и у детей.
Побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований применения кветиапина у детей.
В таблице ниже предоставлены побочные реакции, которые имели высокую частоту возникновения в этой возрастной группе пациентов или которые не наблюдались у взрослых больных.
Побочные реакции расположены в зависимости от их частоты возникновения по следующим категориям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

¹Уровни пролактина (пациенты <18 лет) в любое время: >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у пациентов мужского пола; >26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) — у пациентов женского пола. Менее 1% пациентов имели уровень пролактина >100 мкг/л.
²По результатам краткосрочных (3–6 нед) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков отмечались отклонения АД от клинически значимого уровня, а именно, повышение или на >20 мм рт. ст. систолического, или на >10 мм рт. ст. диастолического АД (критерии адаптированы Национальным институтом здравоохранения).
³Частота соответствует отмечаемой у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнении со взрослыми.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

поскольку Кетилепт Ретард показан для лечения шизофрении, биполярного расстройства и сопутствующего лечения депрессивных эпизодов у пациентов с ТДР, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата, учитывая установленный конкретному пациенту диагноз и дозу, которую он принимает.
Долговременная эффективность и безопасность сопутствующей терапии для пациентов с ТДР не оценивались, однако изучались долговременная эффективность и безопасность монотерапии препаратом для взрослых пациентов.
Дети. Кетилепт Ретард не рекомендуется для применения у детей из-за отсутствия данных, свидетельствующих в пользу его применения в этой возрастной группе. Данные клинических исследований кветиапина показали, что, кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в плазме крови и экстрапирамидные симптомы), а также выявлено одно явление, которое ранее не отмечалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов (повышение АД). Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.
Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучали в течение периода >26 нед. Долговременное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.
Во время плацебо-контролируемых клинических исследований применения у пациентов детского и подросткового возраста терапия кветиапином по сравнению с плацебо сопровождалась повышенной частотой экстрапирамидных симптомов у пациентов, которых лечили по поводу шизофрении и биполярной мании (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение. Депрессия при биполярном расстройстве ассоциирована с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (явлений, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не отмечаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида возрастает на ранних этапах улучшения.
Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения явлений, связанных с суицидом, после резкого прекращения лечения кветиапином.
Другие психические заболевания, по поводу которых назначается Кетилепт Ретард, также ассоциируются с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами.
При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует соблюдать такие же меры предосторожности, как при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами.
Пациенты, в анамнезе которых наблюдались явления, связанные с суицидом, или которые демонстрируют значительный уровень суицидального мышления до начала терапии, имеют более высокий риск возникновения суицидальных мыслей либо попытки суицида и должны находиться под тщательным наблюдением в течение лечения. Существует повышенный риск возникновения суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет. Тщательное наблюдение за пациентами, в том числе с высоким риском, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов (и тех, кто их наблюдает) нужно предупредить о необходимости мониторинга клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.
Сообщалось, что у пациентов в возрасте до 25 лет с тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах, которых лечили кветиапином, наблюдается повышенный риск возникновения событий, связанных с суицидом. Также риск возникновения явлений, связанных с суицидом, существует у пациентов с ТДР в возрасте до 25 лет, принимавших кветиапин.
Сонливость. Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация. В ходе клинических исследований лечения пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней терапии и были в основном от легких до умеренных по интенсивности. Пациентам с биполярной депрессией и пациентам с депрессивными эпизодами при ТДР, у которых возникает сонливость, может потребоваться наблюдение в течение 2 нед после появления сонливости или до исчезновения симптомов либо прекращения лечения. Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением что, подобно сонливости, обычно возникает во время периода титрования дозы. Эти явления могут приводить к повышению частоты случайных травм (падение), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.
Сердечно-сосудистые заболевания. Кетилепт Ретард следует с осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии. Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходимо снижение дозы или более длительное ее титрование.
Судороги. В ходе исследований не было разницы между частотой возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин, и пациентов группы плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с судорогами в анамнезе.
Экстрапирамидные симптомы. Применение кветиапина ассоциируется с повышением частоты экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при эпизодах большого депрессивного расстройства, связанного с биполярным расстройством и ТДР.
Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, характеризовавшейся субъективно неприятными или вызывающими дистресс беспокойством и потребностью двигаться, что нередко сопровождалась неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления чаще наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Повышение дозы для пациентов, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.
Тардитивная дискинезия. При появлении симптомов тардитивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или отмены препарата Кетилепт Ретард. Симптомы тардитивной дискинезии могут ухудшаться и даже возникать после прекращения терапии.
Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменения психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня КФК. В таком случае следует прекратить применение Кетилепт Ретард и начать соответствующее лечение.
Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз. При применении кветиапина отмечалась (нечасто) тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5·10⁹/л). Изредка сообщалось об агранулоцитозе (тяжелая нейтропения с инфекцией) у пациентов, получавших кветиапин, в частности в постмаркетинговый период (в том числе летальные случаи). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в пределах 2 мес от начала терапии кветиапином. Явной связи с дозой не было установлено. В течение постмаркетингового периода нормализация лейкопении и/или нейтропении происходила после прекращения терапии кветиапином. Среди факторов риска возникновения нейтропении — уже имеющееся снижение уровня лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами, в анамнезе. Отмечены случаи агранулоцитоза у пациентов без факторов риска. Следует учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, несмотря на отсутствие факторов риска, а также у пациентов с лихорадкой неясного генеза, и применять соответствующие клинические мероприятия.
Рекомендуется прекратить лечение кветиапином при уровне нейтрофилов в крови <1,0·10⁹/л. Желательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (пока они не превысят значение <1,5·10⁹/л).
Взаимодействия. См. также раздел ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Одновременное применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может сказаться на эффективности терапии кветиапином. Лечение препаратом Кетилепт Ретард пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Кетилепт Ретард преобладает над рисками от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно. Если нужно, следует заменить его на неиндуктор (например натрия вальпроат).
Влияние на массу тела. Во время лечения кветиапином сообщалось об увеличении массы тела, которую при применении антипсихотических препаратов следует контролировать и клинически корригировать.
Гипергликемия. Изредка отмечались гипергликемия и/или развитие либо обострение сахарного диабета, которые иногда были связаны с кетоацидозом или комой, включая несколько случаев с летальным исходом. В нескольких случаях зафиксировано предыдущее увеличение массы тела, что могло обусловливать такие осложнения. Соответствующий клинический мониторинг желательно проводить в соответствии с действующими инструкциями по применению антипсихотических средств. Пациенты, которые лечатся любыми антипсихотическими лекарственными средствами, в том числе кветиапином, должны находиться под наблюдением относительно возникновения симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а у пациентов с сахарным диабетом или факторами риска возникновения либо развития сахарного диабета необходимо регулярно проверять уровень глюкозы в крови. Массу тела следует постоянно контролировать.
Липиды. Повышение уровня ТГ, ЛПНП и общего ХС и снижение уровня ХС ЛПВП наблюдали в клинических исследованиях кветиапина. При изменении уровня липидов следует назначать соответствующее лечение.
Риск метаболических нарушений. В случае изменения показателей массы тела, уровня глюкозы в крови (см. Гипергликемия) и липидов у отдельных пациентов повышается риск метаболических нарушений, что требует соответствующего лечения.
Удлинение интервала Q–T. Кветиапин не вызывал устойчивого увеличения абсолютных Q–T-интервалов. Однако при передозировке наблюдалось удлинение интервала Q–T. Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность, назначая кветиапин пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентам с удлиненным интервалом Q–T в семейном анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал Q–T, или при одновременном применении с нейролептиками, особенно у пациентов пожилого возраста, больных с врожденным синдромом удлинения интервала Q–T, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.
Отмена приема препарата. Острые симптомы отмены приема препарата, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность, описаны после внезапной отмены кветиапина. Поэтому рекомендуется постепенная отмена приема препарата в период по меньшей мере от одной до двух недель.
Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Кетилепт Ретард не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией. У больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков отмечалось повышение приблизительно в 3 раза риска возникновения сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен в случае применения других антипсихотиков и для других категорий пациентов. Кетилепт Ретард следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.
По данным метаанализа результатов исследований атипичных антипсихотиков, пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, и принимающие такие препараты, имеют повышенный риск летального исхода по сравнению с плацебо. В исследованиях по изучению кветиапина у пациентов пожилого возраста с деменцией причинной связи между лечением кветиапином и летальным исходом не установлено.
Дисфагия. При применении кветиапина отмечалась дисфагия. Следует с осторожностью применять кветиапин у пациентов с риском аспирационной пневмонии.
Запоры и непроходимость кишечника. Запор — фактор риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), в частности летальные случаи у пациентов с более высоким риском развития кишечной непроходимости, включая пациентов, получавших одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника.
Венозная тромбоэмболия. На фоне применения нейролептических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, применяющие нейролептики, часто имеют приобретенные факторы риска развития венозной тромбоэмболии, следует принять меры предосторожности.
Влияние на печень. Лечение препаратом Кетилепт Ретард следует прекратить в случае развития желтухи.
Панкреатит. Сообщалось о случаях панкреатита в течение постмаркетингового применения кветиапина, но связь не была установлена. Многие из таких пациентов имели факторы риска развития панкреатита, такие как повышение уровня ТГ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), желчные камни и употребление алкоголя.
Кардиомиопатия и миокардит. Сообщалось о кардиомиопатии и миокардите, однако причинно-следственная связь с применением кветиапина не установлена. Следует повторно оценить целесообразность применения кветиапина в случае подозрения на кардиомиопатию или миокардит.
Дополнительная информация. Данные по применению кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжелой степени ограничены (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Эти данные указывают на аддитивный эффект на третьей неделе лечения.
Лактоза. Таблетки Кетилепт Ретард содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тотальной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью. Безопасность и эффективность применения кветиапина для лечения беременных не установлены. В ходе исследований на животных не получено доказательств негативного воздействия. Возможное влияние на орган зрения плода не изучали. Согласно информации по нескольким беременностям, в течение которых применялся кветиапин, наблюдалось развитие симптомов неонатальной абстиненции у новорожденных. Поэтому в период беременности Кетилепт Ретард можно назначать, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. У новорожденных, матери которых принимали кветиапин в период беременности, возникали симптомы отмены препарата.
Существуют опубликованные сообщения, что кветиапин проникает в грудное молоко, хотя степень проникновения препарата в молоко неизвестна. Из-за нехватки надежных данных необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии кветиапином с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества терапии для женщины.
Новорожденные, матери которых в III триместр принимали антипсихотические препараты (в том числе кветиапин), имеют риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены. У новорожденных отмечались такие побочные реакции: возбуждение, АГ, гипотензия, тремор, сонливость, нарушения дыхания или расстройства питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Поскольку кветиапин главным образом действует на ЦНС, пациентам не рекомендуется управлять автомобилем или другими механизмами, пока не будет определена индивидуальная чувствительность к такому воздействию.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

учитывая то, что кветиапин в первую очередь действует на ЦНС, Кетилепт Ретард следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, обладающими подобным действием, и с алкоголем.
Цитохром P450 (CYP) 3A4 является ферментом, который главным образом отвечает за метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев сопутствующее применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP 3A4) приводило к повышению AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, сопутствующее применение кветиапина с ингибиторами CYP 3A4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.
Во время исследования многократного применения дозы для оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), сопутствующее применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (которая измерялась по AUC) до уровня, который составлял в среднем 13% от экспозиции во время применения самого кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. В результате этого взаимодействия могут образовываться низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии препаратом Кетилепт Ретард.
Сочетанное применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора микросомального фермента) приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 450%. Начинать терапию препаратом Кетилепт Ретард пациентам, получающим индуктор печеночного фермента, можно только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Кетилепт Ретард превышает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны быть постепенными. Если необходимо, его следует заменить неиндуктором (например натрия вальпроатом) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3A4 и CYP 2D6).
Одновременное применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не вызывало существенных изменений фармакокинетики кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводило к повышению клиренса кветиапина приблизительно на 70%.
При одновременном применении с циметидином фармакокинетика кветиапина не изменялась.
Фармакокинетика лития не менялась при его одновременном применении с кветиапином.
Во время исследований при сравнении комбинации лития с препаратом Кетилепт Ретард и плацебо с препаратом Кетилепт Ретард у взрослых пациентов с острой манией повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличения массы тела регистрировали в группе лития по сравнению с группой плацебо.
В фармакокинетике натрия вальпроата и кветиапина не отмечалось клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших натрия вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение количества случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе пациентов, принимавших оба препарата, по сравнению с группами, получавшими эти лекарственные средства отдельно.
Исследования взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал Q–T.
У пациентов, получавших кветиапин, отмечались случаи ложных положительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

сообщалось о выживании при острой передозировке до 30 г кветиапина. При передозировке большинство пациентов или имели побочные явления, или полностью выздоравливали. Сообщалось о летальном исходе после передозировки 13,6 г кветиапина. Во время постмаркетингового применения сообщения о передозировке кветиапина, приводившей к летальному исходу, коме или удлинению интервала Q–T, были очень редкими. Кроме того, при передозировке кветиапина зарегистрированы такие явления: удлинение интервала Q–T, судорожные приступы, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержка мочи, спутанность сознания, бред и/или ажитация.
У пациентов с тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием существует повышенный риск эффектов передозировки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В целом симптомы, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия. Специфического антидота для кветиапина нет. В тяжелых случаях следует рассмотреть необходимость применения разнонаправленных мероприятий и интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. В опубликованных сообщениях описываются случаи устранения серьезных реакций со стороны ЦНС, включая кому и делирий, при в/в введении физостигмина (1–2 мг) под непрерывным ЭКГ-мониторингом.
В случаях стойкой артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует применять соответствующие меры, такие как введение жидкости и/или применение симпатомиметиков (следует избегать применения эпинефрина и допамина, поскольку стимуляция β-адренорецепторов может усугубить гипотензию в условиях блокирования α-адренорецепторов, вызванного кветиапином).
Поскольку профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, следует учитывать необходимость промывания желудка (после интубации, если пациент потерял сознание), а также применение активированного угля вместе со слабительным средством. Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °C.