№  UA/10759/01/02 от 07.11.2018По рецепту B

№ UA/10759/01/01 от 24.06.2015По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Мепенам оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающими пенициллин (РВР).
Как и для других бета-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрация меропенема превышала минимальные ингибирующие концентрации (MIC) (Т>М1С), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. Существуют данные, что на доклиническом этапе меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, превышающих MIC для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% от интервала дозирования. Это целевое значение не установлено клинически.
Бактериальная резистентность к меропенаму может возникнуть в результате снижения проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением продукции поринов), снижения сродства к целевым РВР, повышения экспрессии компонентов эффлюксного насоса и продукции бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.
Зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемам.
Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, относящимися к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов отсутствует. Тем не менее бактерии могут проявлять резистентность к более чем одному классу антибактериальных препаратов в случае, когда вовлеченный в действие механизм включает непроницаемость мембраны клеток или наличие эффлюксного(-ых) насоса(-ов). Предельные значения MIC, которые определены в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), приведены ниже.
Таблица 1

¹Граничные значения меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляют 0,25 мг/л.
²Штаммы микроорганизмов со значениями MIC, выше предельных значений S/I, являются очень редкими или о них в настоящее время не сообщалось. Анализы касательно идентификации и противомикробной чувствительности по отношению к любому такому изоляту необходимо повторить и, если результат подтверждается, изолят направляется в референсную лабораторию. До того времени, пока есть данные о клиническом ответе для верифицированных изолятов с MIC, которые выше текущих предельных значений резистентности, изоляты должны регистрироваться как устойчивые.
³Чувствительность стафилококков к меропенему прогнозируется, исходя из данных чувствительности к метициллину.
⁴Граничные значения меропенема для Neisseria meningitidis относятся только к менингиту.
⁵Граничные значения, не связанные с видами микроорганизмов, определены в основном исходя из данных ФК/ФД и не зависят от распределения MIC отдельных видов. Они предназначены для использования в отношении видов, не указанных в таблице и сносках.
«—» Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения лекарственным средством.
Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере по отношению к некоторым видам инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.
Ниже перечисляются патогенные микроорганизмы на основе клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.
Обычно чувствительные виды
Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis⁶, Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный)⁷, Staphylococcus species (метициллинчувствительный), в том числе Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (группа В); группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа A).
Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (в том числе P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae, группа Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.
Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой
Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium^6,8.
Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.
По своей природе резистентны следующие микроорганизмы:
грамотрицательные аэробы — Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species;
другие микроорганизмы — Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.
⁶Виды, которые проявили естественную промежуточную чувствительность.
⁷Все метициллинрезистентные стафилококки резистентны к меропенему.
⁸Показатель резистентности >50% в одной или нескольких странах ЕС.
Фармакокинетика. У здоровых добровольцев средний Т_½ из плазмы крови составляет около 1 ч; средний объем распределения составляет около 0,25 л/кг (11–27 л), средний клиренс составляет 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500; 1000 и 2000 мг в виде инфузии в течение 30 мин средние значения С_max соответственно составляют около 23; 49 и 115 мкг/мл; соответствующие значения AUC составляют 39,3; 62,3 и 153 мкг·ч/мл. После проведения инфузии в течение 5 мин значения С_max достигают 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 ч пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенема не выявлено.
Существуют данные, что при введении меропенема в дозе 1000 мг каждые 8 ч пациентам после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций зафиксированы значения С_max и Т_½, которые соответствуют показателям здоровых людей, но больший объем распределения (27 л).
Распределение. Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляет около 2% и не зависит от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 мин или меньше) фармакокинетика является биэкспоненциальной, но это гораздо менее очевидно после 30-минутной инфузии. Меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, СМЖ, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.
Метаболизм. Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы (ДГП)-1 человека по сравнению с имипенемом, и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-1 нет.
Выведение. Меропенем в первую очередь выделяется в неизмененном виде почками; около 70% (50–75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 ч. Еще 28% выводится в виде микробиологически неактивного метаболита. Выведение с калом составляет около 2% дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.
Почечная недостаточность. Нарушение функции почек приводит к появлению высоких показателей AUC в плазме крови и к более длительному Т_½ меропенема. Характерно увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 33–74 мл/мин), в 5 раз — у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 4–23 мл/мин) и в 10 раз — у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК <2 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами (КК >80 мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно выше у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.
Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа, примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.
Печеночная недостаточность. Существуют данные об отсутствии влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.
Дети. Существуют данные касательно фармакокинетики у детей (в том числе младенцев) с инфекцией: при применении препарата в дозах 10; 20 и 40 мг/кг значения С_max приближаются к таковым, выявленным у взрослых после применения препарата в дозах 500; 1000 и 2000 мг соответственно. Средние значения клиренса меропенема составляют 5,8 мл/мин/кг (6–12 лет), 6,2 мл/мин/кг (2–5 лет), 5,3 мл/мин/кг (6–23 мес) и 4,3 мл/мин/кг (2–5 мес). Около 60% дозы выводится с мочой в течение 12 ч в виде меропенема и еще 12% — в виде метаболита. Концентрации меропенема в СМЖ у детей с менингитом составляют около 20% одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя отмечена значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.
Фармакокинетика меропенема у новорожденных, которым назначал антибактериальное лечение, продемонстрировала более высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним Т_½ 2,9 ч.
Моделирование процесса по Монте-Карло с учетом популяционной фармакокинетической модели показало, что при режиме дозировки 20 мг/кг каждые 8 ч было достигнуто T>MIC 60% по отношению к P. aeruginosa у 95% преждевременно рожденных и у 91% доношенных новорожденных.
Пациенты пожилого возраста. Данные фармакокинетики у здоровых добровольцев пожилого возраста (65–80 лет) свидетельствуют о снижении клиренса плазмы крови, что коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также о незначительном снижении непочечного клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.

ПОКАЗАНИЯ:

Мепенам показан для лечения таких инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 мес:

• пневмония, в том числе негоспитальная и госпитальная;
• бронхолегочные инфекции при муковисцидозе;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей;
• осложненные интраабдоминальные инфекции;
• инфекции во время родов и послеродовые инфекции;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
• острый бактериальный менингит.

Мепенам можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.
Следует рассмотреть вопрос о предоставлении официальной рекомендации относительно соответствующего применения антибактериальных препаратов.

ПРИМЕНЕНИЕ:

приведенные ниже таблицы содержат общие рекомендации относительно дозирования лекарственного средства.
Доза меропенема и продолжительность лечения зависят от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.
Меропенем при применении в дозе до 2 г 3 раза в сутки у взрослых и детей с массой тела более 50 кг и в дозе до 40 мг/кг 3 раза в сутки у детей может особенно подходить для лечения некоторых видов инфекций, таких как госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter spp.
Таблица 2. Рекомендованные дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг

Мепенам обычно следует применять в виде в/в инфузии продолжительностью 15–30 мин.
Кроме того, дозы препарата до 1 г включительно можно вводить в виде в/в болюсной инъекции в течение приблизительно 5 мин. Данные по безопасности, подтверждающие введение взрослым препарата в дозе 2 г в виде в/в болюсной инъекции, ограничены.
Нарушение функции почек
Таблица 3. Рекомендованные дозы препарата для взрослых и детей с массой тела более 50 кг, если клиренс креатинина у пациентов <51 мл/мин

Данные, подтверждающие применение указанных в табл. 3 доз препарата, откорректированных на единицу дозы 2 г, ограничены.
Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, поэтому необходимую дозу препарата следует вводить после завершения процедуры гемодиализа. Рекомендаций касательно установленной дозы препарата для пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, нет.
Нарушение функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы препарата не требуется.
Дозирование для пациентов пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина 50 мл/мин коррекции дозы не требуется.
Таблица 4. Рекомендованные дозы препарата для детей в возрасте от 3 мес до 11 лет и с массой тела до 50 кг

Опыта применения препарата у детей с нарушением функции почек нет.
Мепенам обычно следует применять в виде в/в инфузии продолжительностью 15–30 мин. Кроме того, дозы меропенема до 20 мг/кг массы тела могут быть введены в виде в/в болюсной инъекции в течение приблизительно 5 мин. Данные по безопасности, подтверждающие введение детям препарата в дозе 40 мг/кг массы тела в виде в/в болюсной инъекции, ограничены.
Дети с массой тела более 50 кг. Следует применять дозу, как для взрослых пациентов.
Проведение в/в болюсной инъекции. Р-р для болюсной инъекции следует готовить путем растворения лекарственного средства Мепенам в воде для инъекций до получения концентрации 50 мг/мл (20 мл на 1 г меропенама).
Химическая и физическая стабильность приготовленного р-ра для болюсной инъекции сохранялась в течение 3 ч при комнатной температуре (15–25 °С). Но с микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно.
Если лекарственное средство сразу же не использовалось, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.
Проведение в/в инфузии. Р-р для инфузии следует готовить путем растворения лекарственного средства Мепенам в 0,9% р-ре натрия хлорида для инфузий или в 5% р-ре глюкозы (декстрозы) для инфузий до получения концентрации 1–20 мг/мл.
Химическая и физическая стабильность приготовленного р-ра для инфузии с использованием 0,9% р-ра натрия хлорида сохраняется в течение 6 ч при комнатной температуре (15–25 °С) или в течение 24 ч при температуре 2–8 °С. Приготовленный р-р, если он был охлажден, следует использовать в течение 2 ч после хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство сразу же не использовалось, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.
Приготовленный с 5% р-ром глюкозы (декстрозы) р-р Мепенама следует использовать немедленно, то есть в течение 1 ч после приготовления.
Каждый флакон предназначен только для однократного использования.
При приготовлении р-ра и во время его применения следует использовать стандартные асептические методы работы.
Р-р следует встряхнуть перед использованием.
Рекомендуется использовать свежеприготовленные р-ры.
Дети. Препарат применять у детей в возрасте старше 3 мес.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу и/или любому из вспомогательных веществ препарата, и/или любому другому антибактериальному средству группы карбапенемов.
Тяжелая повышенная чувствительность (например анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому другому типу бета-лактамного антибактериального средства (например пенициллинам или цефалоспоринам).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

самыми частыми нежелательными реакциями, связанными с применением меропенема, были диарея, сыпь, тошнота/рвота и воспаление в месте введения инъекции, тромбоцитоз и повышение уровня печеночных ферментов.
В нижеприведенной таблице все побочные реакции указаны по классу системы органов и частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить, исходя из имеющихся данных). В пределах каждой группы частот побочные реакции указаны в порядке убывания проявлений.
Таблица 5

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

при выборе меропенема как средства лечения следует учитывать целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемов, учитывая такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам, а также риск выбора препарата относительно бактерий, устойчивых к карбапенемам. Зарегистрированы, как и при применении других бета-лактамных антибиотиков, серьезные, а иногда летальные реакции повышенной чувствительности.
Пациенты, у которых в анамнезе зарегистрированы случаи повышенной чувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут также иметь повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций повышенной чувствительности к бета-лактамным антибиотикам.
При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и провести соответствующие меры.
При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенема, зарегистрированы случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкого до представляющего угрозу для жизни. Поэтому важно принять во внимание возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения меропенема возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и применении специфического лечения, направленного против Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечника.
Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщалось о приступах. В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушение функции печени с холестазом и цитолизом) во время лечения меропенемом следует тщательно контролировать печеночные функции.
Применение препарата у пациентов с заболеваниями печени: во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеваниями печени следует тщательно контролировать печеночные функции. Коррекции дозы препарата не требуется.
Лечение меропенемом может вызвать развитие положительного прямого или непрямого теста Кумбса.
Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты/вальпроата натрия не рекомендуется.
Мепенам содержит около 2,0 мЭкв или 4,0 мЭкв натрия на 500 мг или 1 г дозы препарата, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.
Применение в период беременности и кормления грудью. Количество данных о применении меропенема у беременных ограничено.
Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют об отсутствии прямых или опосредованных эффектов репродуктивной токсичности. В качестве меры предупреждения желательно избегать применения меропенема в период беременности.
Неизвестно, проникает ли меропенем в грудное молоко человека. Меропенем определяется в очень низких концентрациях в грудном молоке животных. Учитывая пользу терапии для женщин, необходимо принять решение относительно прекращения грудного вскармливания или лечения меропенемом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились, но следует учитывать возможные побочные реакции со стороны нервной системы.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

пробенецид конкурирует с меропенемом относительно активного канальцевого выведения и, таким образом, подавляет почечную секрецию меропенема, что приводит к увеличению Т_½ и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует соблюдать осторожность в случае одновременного применения пробенецида с меропенемом.
Потенциальное влияние меропенема на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучалось. Однако связывание с белками настолько незначительно, что можно не ожидать взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма.
При одновременном применении с карбапенемами зарегистрировано снижение уровней вальпроевой кислоты в крови, в результате чего снижение уровней вальпроевой кислоты примерно за 2 дня составило 60–100%. Из-за быстрого начала действия и степени снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов считается таким, что не поддается коррекции, поэтому следует избегать такого взаимодействия.
Одновременное применение антибиотиков с варфарином может увеличить выраженность его антикоагулянтного эффекта. Зарегистрировано много сообщений о повышении антикоагулянтного эффекта перорально применяемых антикоагулянтных препаратов, в том числе варфарина, у пациентов, которые одновременно получают антибактериальные препараты. Риск может изменяться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего состояния пациента. Таким образом, вклад антибактериальных препаратов в повышение уровней МНО (международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровней МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

относительная передозировка возможна у пациентов с нарушением функции почек в случае, если доза препарата не корректируется. Если после передозировки возникают нежелательные реакции, они согласуются с профилем указанных побочных реакций и, как правило, являются легкими по тяжести проявлений и проходят после отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.
У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выделение препарата почками. Гемодиализ выводит меропенем и его метаболиты из организма.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.