№ UA/17391/01/02 от 30.10.2023По рецепту B

№ UA/17391/01/04 от 30.10.2023По рецепту B

№ UA/17391/01/01 от 30.10.2023По рецепту B

№ UA/17391/01/03 от 30.10.2023По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика
Периндоприл
Механизм действия. Периндоприл — ингибитор фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (АПФ). Преобразовательный фермент, или киназа, — это экзопептидаза, которая делает возможным превращение ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также вызывает распад вазодилататора брадикинина до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина (за счет угнетения отрицательной обратной связи на высвобождение ренина) и снижает секрецию альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и местной калликреинкининовой системы (и таким образом также приводит к активации системы простагландинов). Этот механизм действия приводит к снижению АД ингибиторами АПФ и частично отвечает за появление некоторых побочных эффектов (например, кашля).
Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие же метаболиты не демонстрируют активности в подавлении АПФ в экспериментальных условиях.
Клиническая эффективность и безопасность. АГ. Периндоприл эффективно снижает АД при всех степенях АГ: легкой, умеренной и тяжелой; снижение систолического АД и диастолического АД наблюдается как в положении лежа, так и в положении стоя.
Периндоприл уменьшает сопротивление периферических сосудов, что приводит к снижению АД. В результате увеличивается периферический кровоток без влияния на ЧСС.
Обычно увеличивается и почечный кровоток, тогда как скорость клубочковой фильтрации обычно не меняется.
Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 ч после однократного приема и сохраняется не менее 24 ч: соотношение Т/Р (эффективность перед приемом следующей дозы/максимальная эффективность) периндоприла составляет 87–100%.
АД снижается быстро. У пациентов, ответивших на лечение, нормализация АД происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.
В случае отмены периндоприла эффекта отмены не возникает.
Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.
Клинические исследования доказали, что периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами. Он улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету сосуда для малых артерий.
Предотвращение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с доказанной стабильной ИБС
EUROPA — это международное мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, которое длилось 4 года. В исследовании приняли участие пациенты с подтвержденным ИБС и без клинически подтвержденной сердечной недостаточности. В общем 90% пациентов перенесли в анамнезе инфаркт миокарда и/или операцию по реваскуляризации. Большинство пациентов в исследовании получали периндоприл в дополнение к стандартной терапии: дезагреганты, гиполипидемические препараты и блокаторы β-адренорецепторов.
Главными критериями оценки эффективности была комбинированная точка: сердечно-сосудистая летальность, нелетальный инфаркт миокарда и/или остановка сердечной деятельности с последующим успешным ее восстановлением. Результатом терапии периндоприлом терт-бутиламином в дозе 8 мг 1 раз в сутки стало достоверное абсолютное снижение показателя первичной конечной точки исследования.
Амлодипин
Механизм действия. Амлодипин — ингибитор потока ионов кальция, относится к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов, или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.
Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает выраженность проявлений стенокардии, полностью не определен, но он уменьшает общую ишемию нагрузки благодаря этим действиям:
– амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает ОПСС (постнагрузку). Поскольку ЧСС не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;
– амлодипин также частично способствует расширению главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных участках миокарда. Такая дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).
У пациентов с АГ прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение АД в течение 24 ч как в положении лежа, так и в положении стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.
У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, время до возникновения приступа стенокардии и увеличивает время до возникновения депрессии сегмента S–T на 1 мм, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в применении нитроглицерина.
С приемом амлодипина не связаны какие-либо негативные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с БА, сахарным диабетом и подагрой.
ИБС. Эффективность амлодипина в предотвращении клинических событий у пациентов с ИБС оценена в независимом мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании «Сравнение амлодипина с эналаприлом по ограничению случаев тромбоза (CAMELOT)». В течение 2 лет пациенты применяли амлодипин в дозе 5–10 мг, эналаприл в дозе 10–20 мг и плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, блокаторами β-адренорецепторов, диуретиками и ацетилсалициловой кислотой. Результаты исследования свидетельствуют о том, что лечение амлодипином связано с меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и операций реваскуляризации у пациентов с ИБС.
Сердечная недостаточность. Исследования по гемодинамике и клинические исследования с контролем нагрузки с участием пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класс по NYHA показали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению по результатам показателей переносимости физических нагрузок, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматики.
Целью плацебо-контролируемого исследования PRAISE была оценка влияния амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью III–IV класс по NYHA, которые принимали дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Результаты исследования свидетельствуют, что применение амлодипина не привело к повышению риска летальности или повышению риска заболеваемости/летальности, связанных с сердечной недостаточностью.
PRAISE-2 — долгосрочное плацебо-контролируемое исследование. Цель исследования — оценка влияния амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью III–IV класс по NYHA, без клинических симптомов или объективных данных, подтверждающих ИБС или лежащих в основе ИБС. Пациенты, которые принимали участие в исследовании, длительное время принимали ингибиторы АПФ, препараты наперстянки и диуретики. Исследование показало, что амлодипин не влияет на общую кардиоваскулярную летальность. В рамках исследования прием амлодипина ассоциировался с повышением частоты сообщений об отеке легких.
ALLHAT — исследование различных типов лечения для предотвращения сердечных приступов. Рандомизированное двойное слепое исследование по изучению заболеваемости/летальности ALLHAT (Антигипертензивная и гиполипидемическая терапия для профилактики сердечных приступов) проводили для сравнения современных терапевтических средств: амлодипина в дозе 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут у пациентов с АГ легкой и умеренной степени.
В исследовании принимали участие пациенты с АГ в возрасте от 55 лет, которые находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. Пациенты имели хотя бы один дополнительный кардиоваскулярный фактор риска, в том числе в анамнезе инфаркт миокарда или инсульт, или подтверждение другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемию ЛПВП (липопротеиды высокой плотности), гипертрофию левого желудочка, установленную по данным ЭКГ или ЭхоКГ, табакокурение.
Первичная конечная точка исследования была комбинированной и состояла из летальных осложнений ИБС или нелетального инфаркта миокарда. Среди вторичных конечных точек — частота возникновения сердечной недостаточности (составляющая комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была достоверно выше в группе, в которой применяли амлодипин, по сравнению с группой хлорталидона. Не отмечено достоверной разницы в летальности по любым причинам между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона.
Свойства, общие для периндоприла и амлодипина
Исследование ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac outcomes Trial — Blood Pressure Lowering Arm) по изучению заболеваемости и летальности проведено с участием пациентов с АГ, имевших по меньшей мере 3 из следующих кардиоваскулярных факторов риска: гипертрофия левого желудочка (выявлена по данным ЭКГ или ЭхоКГ), другие отклонения, установленные на ЭКГ, сахарный диабет 2-го типа, заболевания периферических артерий, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, мужской пол, возраст от 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, курение, соотношение уровня общего ХС в плазме крови к ХС ЛПВП ≥6, семейный анамнез раннего возникновения ИБС.
Основная цель исследования — оценка и сравнение долговременных эффектов 2 режимов длительной антигипертензивной терапии в отношении комбинированной конечной точки — нелетального инфаркта миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальных осложнений ИБС, а именно — амлодипин в комбинации с периндоприлом, который применяли в случае необходимости снижения АД, по сравнению с терапией атенололом в сочетании с диуретиком бендрофлуметиазидом, который применяли в случае необходимости снижения АД.
В конце исследования большинство пациентов применяли менее 2 антигипертензивных средств, но были и такие, кто получал монотерапию амлодипином и атенололом.
По результатам исследования отмечали недостоверное снижение первичной конечной точки, состоявшей из нелетального инфаркта миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальных осложнений ИБС в группе пациентов, получавших комбинацию амлодипин/периндоприл по сравнению с группой атенолол/бендрофлуметиазид. Однако наблюдалось достоверное снижение всех показателей вторичных конечных точек (за исключением летальной и нелетальной сердечной недостаточности) в группе пациентов, получавших амлодипин/периндоприл.
Фармакокинетика. Скорость и степень всасывания периндоприла и амлодипина как монопрепаратов, так и в составе фиксированной комбинации Ам-Алитера достоверно не отличаются.
Периндоприл
Абсорбция. После приема внутрь периндоприл быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается в течение 1 ч. Т_½ периндоприла в плазме крови составляет 1 ч.
Периндоприл является пролекарством. 27% общего количества принятого периндоприла достигает кровотока в виде активного метаболита — периндоприлата. Кроме активного метаболита — периндоприлата, препарат образует 5 метаболитов, которые являются неактивными. C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч после приема.
Прием пищи уменьшает преобразования периндоприла в периндоприлат, следовательно, снижается его биодоступность, поэтому суточную дозу периндоприла терт-бутиламина рекомендуется принимать однократно утром перед едой.
Распределение. Отмечается линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови. V_d несвязанного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг массы тела.
Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20%, главным образом с АПФ, но этот показатель является дозозависимым.
Выведение. Периндоприлат выводится с мочой. Период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет около 17 ч. Стадия равновесной концентрации в плазме крови достигается через 4 дня от начала лечения.
Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у лиц с сердечной или почечной недостаточностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поэтому обычное медицинское наблюдение будет включать частый мониторинг уровня креатинина и калия.
Печеночная недостаточность. Диализный клиренс периндоприлата — 70 мл/мин.
Кинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени — печеночный клиренс периндоприла уменьшается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается. Таким образом, этим больным не нужно корректировать дозу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Амлодипин
Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы крови. После перорального применения терапевтических доз амлодипина он хорошо всасывается и достигает C_max в крови через 6–12 ч после приема. Биодоступность составляет от 64 до 80%. V_d составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови.
Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Метаболизм/выведение. Т_½ из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 ч, что позволяет применять препарат 1 раз в сутки.
Амлодипин главным образом метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 60% метаболитов выводится с мочой и 10% — в неизмененном виде.
Пациенты пожилого возраста. Т_max амлодипина в плазме крови у лиц пожилого возраста и более молодых пациентов одинаков. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина и, соответственно, повышение показателя AUC и Т_½. Повышение показателя AUC и Т_½ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям участников исследования.
Печеночная недостаточность. Существует очень ограниченное количество клинических данных по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени. У лиц с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, это приводит к увеличению Т_½ и повышению показателя AUC примерно на 40–60%.

ПОКАЗАНИЯ:

АГ и/или ИБС (если необходимо лечение периндоприлом и амлодипином).

ПРИМЕНЕНИЕ:

для перорального применения.
Взрослым следует применять по 1 таблетке в сутки однократно, желательно утром перед едой. Таблетка не подлежит разделению.
Дозу необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента с учетом показаний к применению, течения заболевания и показателей АД. Максимальная суточная доза — 1 таблетка Ам-Алитера 8/10 мг/сут.
В отношении пациентов групп риска см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Пациенты с нарушением функции почек и лица пожилого возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика)
Выведение периндоприлата снижается у пациентов с почечной недостаточностью и у лиц пожилого возраста, поэтому во время лечения необходимо проводить регулярный контроль уровня креатинина и калия.
Ам-Алитер можно назначать пациентам с клиренсом креатинина ≥60 мл/мин и не следует назначать лицам с клиренсом креатинина <60 мл/мин. Этим пациентам рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов препарата в отдельности.
При хорошей переносимости дозы амлодипина одинаковы для пациентов молодого и пожилого возраста. Для лиц пожилого возраста рекомендуется обычный режим дозирования, но повышение дозы необходимо выполнять с осторожностью.
Концентрация амлодипина в плазме крови не зависит от степени нарушения функции почек.
Амлодипин не выводится при диализе.
Пациенты с нарушением функции печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика)
Отсутствуют рекомендации по дозированию для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени, поэтому подбор дозы должен быть осторожным, начинать следует с самых низких доз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для выбора оптимальной начальной и поддерживающей дозы лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени необходимо отдельно подбирать дозу амлодипина и периндоприла. Исследования фармакокинетики амлодипина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводили. Лицам с нарушением функции печени тяжелой степени прием амлодипина следует начинать с низких доз и постепенно повышать.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

– повышенная чувствительность к действующим веществам (или к любым другим ингибиторам АПФ, или к производным дигидропиридина) или к вспомогательному веществу;
– ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ;
– врожденный или идиопатический ангионевротический отек;
– тяжелая АГ;
– шок, включая кардиогенный шок;
– обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, стеноз аорты тяжелой степени);
– сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой;
– беременность или планирование беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью);
– одновременное применение с препаратами, которые содержат действующее вещество алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

наиболее частыми побочными реакциями при раздельном применении периндоприла и амлодипина являются отеки, сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения), извращение вкуса (дисгевзия), парестезии, нарушения зрения (включая двоение), звон в ушах, вертиго, пальпитация, приливы, артериальная гипотензия (и связанные с ней симптомы), одышка, кашель, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, изменение ритма дефекации, диарея, запор, зуд, сыпь, экзантема, отек суставов (отек лодыжек), спазмы мышц, повышенная утомляемость, астения.
Побочные реакции классифицированы согласно словарю стандартизированной медицинской терминологии MedDRA по системам организма со следующей частотой возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (>1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя определить по имеющейся информации).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

все предостережения, связанные с каждым из компонентов препарата, касаются фиксированной комбинации Ам-Алитера.
Для периндоприла
Гиперчувствительность/ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, сообщали о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистой оболочки, языка, голосовой щели и/или гортани (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ). Это может произойти в любое время во время лечения. В этом случае необходимо немедленно прекратить прием лекарственного средства Ам-Алитер и установить необходимое наблюдение за состоянием здоровья пациента до полного исчезновения симптомов. В случаях, когда отек распространяется только в области лица и губ, состояние пациента обычно улучшается без лечения, назначение антигистаминных препаратов может быть полезным для уменьшения выраженности симптомов.
Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с возможным возникновением обструкции дыхательных путей, необходимо срочное проведение неотложной терапии, которая может включать введение адреналина и/или поддержание проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под постоянным медицинским наблюдением до полного и устойчивого исчезновения симптомов.
Лица с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск возникновения ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ сообщали о редких случаях возникновения интестинальной ангиоэдемы. У этих пациентов отмечалась боль в животе (с тошнотой и рвотой или без таковых); в некоторых случаях предварительного ангионевротического отека лица не наблюдалось и уровень С1-эстеразы был в норме. Диагноз интестинальной ангиоэдемы устанавливался при проведении компьютерной томографии или УЗИ или во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать возможность возникновения интестинальной ангиоэдемы (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус). Пациенты, которые получают одновременное лечение ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом), могут принадлежать к группе повышенного риска развития ангионевротического отека (например отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без такового) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
Артериальная гипотензия. Ингибиторы АПФ могут вызвать резкое снижение АД. Симптоматическую гипотензию редко отмечают у пациентов с неосложненной АГ и чаще — у пациентов с гиповолемией, например при терапии диуретиками, при соблюдении бессолевой диеты, при гемодиализе, диарее или рвоте, или у пациентов с тяжелой ренинзависимой АГ (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ и ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ). У пациентов с высоким риском возникновения симптоматической артериальной гипотензии, а также у лиц с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта, во время лечения Ам-Алитером следует тщательно контролировать АД, функцию почек, а также концентрацию калия в сыворотке крови.
При возникновении артериальной гипотензии пациента необходимо перевести в горизонтальное положение и при необходимости ввести в/в 0,9% р-р хлорида натрия. Транзиторная артериальная гипотензия в начале лечения не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата, который обычно можно продолжать после восстановления ОЦК и нормализации АД.
Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).
Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. Среди пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозом, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом или прокаинамидом, или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно при имеющихся нарушениях функции почек. При назначении периндоприла этим пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациенты должны знать, что необходимо сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка).
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Существуют данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность (ОПН)). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может происходить только под наблюдением специалиста и при частом тщательном мониторинге функции почек, уровня электролитов и АД. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.
У пациентов с нарушением функции почек во время лечения необходимо проводить регулярный контроль уровня креатинина и калия (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
На фоне приема ингибиторов АПФ у некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки возможно обратимое повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. Это более характерно для пациентов с почечной недостаточностью. Наличие реноваскулярной АГ повышает риск возникновения тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности.
У некоторых пациентов с АГ, у которых до начала лечения не выявлено реноваскулярных заболеваний, развивалось повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и временное, особенно когда периндоприл назначали одновременно с диуретиком. Это более характерно для пациентов с уже существующим нарушением функции почек.
Печеночная недостаточность. Редко прием ингибиторов АПФ был связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в молниеносный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациенты, у которых на фоне приема ингибиторов АПФ развивается желтуха или происходит значительное повышение уровня печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибитора АПФ и получить соответствующее медицинское обследование и лечение (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Анафилактоидные реакции во время плазмафереза ЛПНП
Сообщалось о редких случаях возникновения опасных для жизни анафилактических реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения плазмафереза ЛПНП с использованием декстрансульфата. Развития анафилактоидных реакций можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибиторами АПФ.
Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. Сообщалось о возможности возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизации препаратами, содержащими пчелиный яд. Этих реакций можно избежать при временном прекращении применения ингибиторов АПФ, но реакции могут возникнуть вновь при неосторожном возобновлении лечения.
Хирургическое вмешательство/анестезия. При хирургическом вмешательстве или при проведении анестезии, особенно при применении анестетика, который приводит к снижению АД, Ам-Алитер может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного высвобождения ренина. Препарат следует отменить за сутки до хирургического вмешательства. Если развилась артериальная гипотензия и считается, что она вызвана именно этим механизмом, состояние больного можно нормализовать увеличением ОЦК.
Гиперкалиемия. У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, отмечалось повышение концентрации калия в сыворотке крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (спиронолактоном, эплереноном, триамтереном или амилоридом), с диетическими добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием; или прием других препаратов, вызывающих повышение концентрации калия в сыворотке крови (гепарин). Применение диетических добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезную, иногда летальную, аритмию. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеупомянутых веществ считается уместным, их следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
Расовый фактор. Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов афроамериканской расы, чем у пациентов другой расы. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает АД у пациентов афроамериканской расы с АГ, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.
Кашель. Сообщалось о возникновении кашля во время приема ингибиторов АПФ. Этот кашель непродуктивный, длительный и прекращается после отмены препарата. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, должен рассматриваться при дифференциальной диагностике кашля.
Больным сахарным диабетом, которые принимают пероральные гипогликемические средства или получают инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ).
Для амлодипина. Безопасность и эффективность применения амлодипина в состоянии гипертонического криза не доказано.
Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени Т_½ амлодипина является удлиненным, значение AUC — высоким. Поэтому лечение амлодипином необходимо начинать с низких доз и с осторожностью, как в начале терапии, так и при повышении дозы. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени может потребоваться постепенный подбор доз и тщательный мониторинг.
Пациенты с сердечной недостаточностью. Назначать амлодипин следует с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени III–IV класс по NYHA при применении амлодипина частота случаев развития ангионевротического отека легких была выше по сравнению с применением плацебо (см. Фармакодинамика). Антагонисты кальция, включая амлодипин, необходимо назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск развития кардиоваскулярных событий и летальности в будущем.
Пациенты пожилого возраста. Повышение доз у пациентов пожилого возраста должно происходить с осторожностью (см. Фармакологические и применения).
Пациенты с почечной недостаточностью. Амлодипин можно применять в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности. Амлодипин не выводится при диализе.
Для препарата Ам-Алитер. Ам-Алитер можно назначать пациентам с клиренсом креатинина ≥60 мл/мин и не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин. Этим пациентам рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов препарата в отдельности.
В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не рекомендуется его назначать.
Применение в период беременности или кормления грудью. Применение препарата Ам-Алитер противопоказано в период беременности.
Применение препарата Ам-Алитер не рекомендуется в период кормления грудью. В случае необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.
Беременность. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности. Убедительных эпидемиологических доказательств тератогенного риска при применении ингибиторов АПФ в I триместр беременности нет, однако нельзя исключать незначительное повышение этого риска. В тех случаях, когда продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют подтвержденные данные о безопасности применения в период беременности. Если в период лечения подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения у беременных. Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместр беременности приводит к фетотоксичности (нарушение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и к неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если же прием ингибиторов АПФ имел место во II триместр беременности, рекомендуется УЗИ функции почек и строения черепа новорожденного. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии.
Безопасность применения амлодипина у беременных не установлена.
В исследованиях на животных токсическое воздействие на репродуктивность наблюдалось при введении препарата в высоких дозах. Применение лекарственного средства в период беременности рекомендуется только в случае отсутствия безопасного альтернативного лечения и когда заболевание имеет высокий риск для матери и плода.
Кормление грудью. Не рекомендуется применение периндоприла в период кормления грудью в связи с отсутствием данных. Во время кормления грудью желательно назначить альтернативное лечение с более исследованным профилем безопасности, особенно во время кормления новорожденного или недоношенного младенца.
Неизвестно, проникает ли амлодипин в грудное молоко. Решение о продлении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении лечения амлодипином следует принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от лечения амлодипином для матери.
Фертильность
Периндоприл. Влияние на репродуктивную функцию или фертильность отсутствует.
Амлодипин. Об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида сообщалось у некоторых пациентов, которые получали терапию блокаторами кальциевых каналов. Клинические данные относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточны. Известно, что в исследовании на крысах выявлено побочное действие на фертильность самцов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Исследования влияния препарата Ам-Алитер на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Амлодипин может оказать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Возможно нарушение реакции водителя в случае возникновения головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.
Дети. Ам-Алитер не рекомендуется назначать детям в связи с отсутствием исследований при участии этой группы пациентов.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

все предостережения, связанные с каждым из компонентов препарата, касаются фиксированной комбинации Ам-Алитер.
Для периндоприла. Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с высокой частотой побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ).
Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарин, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и его фиксированная комбинация с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол). Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии.
Одновременное применение противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)
Алискирен. У больных сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.
Не рекомендуется одновременное применение
Алискирен. У любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или лиц с нарушенной функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.
Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина. По опубликованным данным известно, что у пациентов с диагностированным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе ОПН) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на РААС. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть применена в индивидуальных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и АД.
Калийсберегающие диуретики (например триамтерен, амилорид и др.), соли калия. Возникновение гиперкалиемии (возможно, летальной), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемической эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ). Однако если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить регулярный контроль уровня калия в плазме крови. О применении спиронолактона при сердечной недостаточности см. Препараты, одновременное назначение с которыми требует особого внимания.
Литий. Одновременный прием лития и ингибиторов АПФ не рекомендуется в связи с возможностью обратимого повышения концентрации лития в сыворотке крови и, соответственно, повышения его токсичности (тяжелой нейротоксичности). Однако если необходимость такой комбинации обоснована, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.
Эстрамустин. Существует риск возникновения ангионевротического отека (ангиоэдемы).
Препараты, одновременное применение с которыми требует особого внимания
Гипогликемические средства (инсулин, пероральные гипогликемические средства).
Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению гипогликемического эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще всего этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и в случае почечной недостаточности.
Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у тех, у кого нарушен водно-электролитный баланс, возможно чрезмерное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается в случае отмены диуретика, повышения ОЦК или потребления поваренной соли до начала терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При АГ, когда предварительно назначенный диуретик мог вызвать дефицит жидкости/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.
Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). Особого внимания требует одновременное применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 до 50 мг/сут с низкими дозами ингибитора АПФ. В случае несоблюдения рекомендаций по назначению такой комбинации существует риск возникновения гиперкалиемии (возможно, летальной) при лечении пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA и фракцией выброса <40%, которые ранее получали лечение ингибиторами АПФ и петлевым диуретиком. Перед назначением такой комбинации следует удостовериться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг на калиемии и креатининемии еженедельно во время 1-го месяца лечения и ежемесячно в дальнейшем.
Рацекадотрил. Известно, что лечение ингибиторами АПФ (например периндоприлом) может вызвать развитие ангионевротического отека. Этот риск может повышаться при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, которое используется для лечения острой диареи).
Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус). Пациенты, одновременно принимающие ингибиторы mTOR, могут принадлежать к группе повышенного риска развития ангионевротического отека (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ).
НПВП, в том числе ацетилсалициловая кислота ≥3 г/сут. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта при одновременном применении ингибиторов АПФ с НПВП, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВП. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе вероятности развития ОПН, повышению уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, в частности лицам пожилого возраста. Пациенты нуждаются в поддержании адекватного ОЦК, а также необходимо тщательное рассмотрение вопроса контроля функции почек после начала лечения такой комбинацией и периодически во время дальнейшего лечения.
Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания
Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вильдаглиптин). У пациентов, которым назначена комбинация глиптина и ингибитора АПФ, повышается риск возникновения ангиоэдемы вследствие снижения глиптином активности дипептидилпептидазы-IV.
Симпатомиметики. Могут ослаблять гипотензивное действие ингибиторов АПФ.
Золото. При одновременном применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат), редко могут возникнуть реакции, подобные тем, которые развиваются при применении нитратов (гиперемия лица, приливы, тошнота, рвота и артериальная гипотензия).
Для амлодипина
Не рекомендуется одновременное применение
Дантролен (инфузия). В экспериментальных исследованиях после применения верапамила и дантролена в/в отмечали фибрилляции желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией. Учитывая возможность возникновения гиперкалиемии, рекомендуется избегать одновременного назначения антагонистов кальция, таких как амлодипин, пациентам со злокачественной гипертермией и у которых предполагается злокачественная гипертермия.
Препараты, одновременное применение с которыми требует особой осторожности
Индукторы CYP 3A4. Данные о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин отсутствуют. Одновременное применение индукторов CYP 3A4, таких как рифампицин, Hypericum perforatum, может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Назначать амлодипин в комбинации с индукторами CYP 3A4 следует с осторожностью.
Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеаз, противогрибковыми производными имидазола и триазола, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать повышение концентрации амлодипина. Клиническое проявление вышеупомянутых фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. В таких случаях необходимо проводить клинический мониторинг и корректировать дозу. Существует повышенный риск возникновения артериальной гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким лицам рекомендуется тщательное наблюдение.
Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания
При применении амлодипина с другими лекарственными средствами с антигипертензивными свойствами возможно суммирование антигипертензивных эффектов.
Такролимус. При одновременном назначении амлодипина существует риск повышения уровня такролимуса в крови. Во избежание токсического воздействия такролимуса необходимо контролировать его уровень в крови и при необходимости подбирать дозу пациентам, которым назначен амлодипин.
Циклоспорин. Исследование взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других людей не проводили. Исключение составляют пациенты после трансплантации почки, у которых отмечали колебания концентрации циклоспорина с повышением в среднем от 0 до 40%. Пациентам после трансплантации почки, принимающим амлодипин и циклоспорин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить дозу циклоспорина.
Симвастатин. Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к повышению концентрации симвастатина на 77% по сравнению с его приемом в монотерапии. Пациентам следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.
Другие комбинации
В клинических исследованиях по взаимодействию доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина.
При одновременном применении амлодипина и грейпфрутов или грейпфрутового сока возможно повышение биодоступности амлодипина и, соответственно, у некоторых пациентов усиление гипотензивного эффекта.
Общие свойства периндоприла и амлодипина
Препараты, одновременное применение с которыми требует особой осторожности
Баклофен. Усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать АД и функцию почек, при необходимости — проводить коррекцию дозы.
Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания
Антигипертензивные средства (такие как блокаторы β-адренорецепторов) и вазодилататоры. Одновременное применение этих средств может усилить гипотензивный эффект периндоприла и амлодипина; одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может вызвать дальнейшее снижение АД, поэтому их следует назначать с осторожностью.
ГКС, тетракозактид. Ослабление антигипертензивного эффекта (вследствие задержки ГКС воды и солей).
Блокаторы α-адренорецепторов (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин). Усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск возникновения ортостатической гипотензии.
Амифостин. Может усиливать антигипертензивный эффект амлодипина.
Трициклические антидепрессанты/антипсихотропные средства/анестетики. Усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск возникновения ортостатической гипотензии.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

о случаях передозировки препарата Ам-Алитер не сообщали. Данные по сознательной передозировке амлодипина ограничены.
Симптомы: имеющиеся данные дают основания предположить, что прием в очень высоких дозах может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и вероятному возникновению рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно длительной, системной артериальной гипотензии и шоке со смертельным исходом.
Лечение: клинически выраженная артериальная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной поддержки, в частности частого мониторинга сердечной и дыхательной функции, поднятия конечностей, и требует тщательного наблюдения за ОЦК и мочеотделением.
Назначение вазоконстриктора может быть полезным в восстановлении тонуса сосудов и АД, если отсутствуют противопоказания. В/в введение кальция глюконата может помочь устранению последствий блокады кальциевых каналов.
В некоторых случаях уместно промывание желудка. Исследование с участием добровольцев показало, что прием активированного угля через 2 ч после приема 10 мг амлодипина снижает скорость абсорбции амлодипина в организме. В системном кровообращении амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, поэтому назначение гемодиализа неэффективно.
Информация о передозировке периндоприла ограничена. При передозировке ингибиторов АПФ могут возникнуть артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитация, брадикардия, головокружение, тревожность и кашель.
При передозировке рекомендуется в/в введение 0,9% р-ра хлорида натрия. При возникновении артериальной гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение. Следует рассмотреть возможность проведения инфузии с ангиотензином II и/или в/в введение катехоламинов. Периндоприл может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ). При возникновении устойчивой к лечению брадикардии может быть рекомендовано применение искусственного водителя ритма. Необходимо установить постоянный мониторинг основных показателей жизнедеятельности, уровня электролитов и креатинина в сыворотке крови.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.