№ UA/15855/01/01 от 15.03.2022По рецепту

№ UA/15855/01/02 от 15.03.2022По рецепту

№ UA/15855/01/03 от 15.03.2022По рецепту

№ UA/15855/01/04 от 15.03.2022По рецепту

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика
Механизм действия. Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМК-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего ГМК-КоА в мевалонат, предшественник ХС. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровня ХС.
Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.
Фармакодинамические эффекты. Розувастатин снижает повышенный уровень ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ и повышает уровни ХС ЛПВП. Он также снижает уровни аполипопротеина В (АпоВ), ХС неЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I). Розувастатин уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП, ХС не ЛПВП/ХС ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.
Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала применения препарата, 90% максимального эффекта — через 2 нед. Максимальный эффект обычно достигается через 4 нед и продолжается дальше.
Клиническая эффективность и безопасность. Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией — с гипертриглицеридемией или без нее — независимо от расы, пола или возраста, а также пациентов особых групп, таких как пациенты с сахарным диабетом или семейной гиперхолестеринемией. Сообщалось, что примерно у 80% пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС ЛПНП около 4,8 ммоль/л), которые принимали розувастатин в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС ЛПНП, установленных Европейским обществом атеросклероза (EAS; 1998) (<3 ммоль/л).
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20–80 мг по схеме усиленного титрования дозы, отмечалось благоприятное влияние препарата на показатели липидов и достижение целевых уровней при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 нед лечения) ХС ЛПНП снизился на 53%. У 33% пациентов были достигнуты нормативные уровни ХС ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).
Сообщалось о результатах исследования ответа на применение розувастатина в дозах 20–40 мг по схеме усиленного титрования дозы у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС ЛПНП снизился в среднем на 22%.
При применении розувастатина в комбинации с фенофибратом наблюдался аддитивный эффект по снижению уровня ТГ. При комбинированном применении розувастатина и ниацина (никотиновой кислоты) отмечен аддитивный эффект по повышению уровня ХС ЛПВП (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
У пациентов в возрасте 45–70 лет с низким риском ИБС (определенным как риск по Фремингемской шкале <10% в течение 10 лет), средним значением ХС ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по возрастанию толщины комплекса интима-медиа сонной артерии — ТКИМСА), которые применяли розувастатин в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 2 лет, наблюдалось значительное замедление прогрессирования максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии по сравнению с плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы не продемонстрировано. К данному исследованию были привлечены пациенты с низким риском ИБС, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Сообщалось, что применение розувастатина как средства первичной профилактики значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 2 лет мужчинам (≥50 лет) и женщинам (≥60 лет) приводило к снижению концентрации ХС ЛПНП почти вдвое по сравнению с плацебо.
Дети. Сообщалось, что у пациентов в возрасте 10–17 лет (на II–V стадии развития по Таннеру, девушки, у которых менструации начались менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые в течение 12 нед получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сут с последующим 40-недельным периодом открытого титрования дозы розувастатина, уровень ХС ЛПНП снизился на 38,3%; 44,6% и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5; 10 и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо. В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг 1 раз в сутки) у 40,5% пациентов удалось достичь целевого уровня ХС ЛПНП <2,8 ммоль/л. После 52 нед исследуемого лечения не выявлено влияния на рост, массу, индекс массы тела (ИМТ) или половое созревание (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Опыт применения у детей ограничен, долговременные эффекты розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны.
Фармакокинетика
Всасывание. C_max розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.
Распределение. Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза ХС и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет около 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма, опосредованного ферментами цитохрома P450. Основным задействованным изоферментом является CYP 2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе всосавшееся и невсосавшееся действующее вещество), остальное выводится с мочой. Примерно 5% выводится с мочой в неизмененном виде. T_½ из плазмы крови составляет около 19 ч и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса розувастатина из плазмы крови составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит при участии мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.
Особые группы пациентов
Возраст и пол. Не выявлено клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна таковой у взрослых добровольцев.
Раса. Исследования фармакокинетики продемонстрировали, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и C_max примерно вдвое выше, чем у представителей европеоидной расы; у индейцев медианные значения AUC и C_max повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеодной и негроидной расы.
Нарушение функции почек. В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью не отмечено. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Нарушение функции печени. В исследовании пациентов с различной степенью нарушения функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина не выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда — Пью. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда — Пью системная экспозиция была как минимум вдвое выше, чем у пациентов с меньшими показателями. Опыт применения розувастатина у пациентов, состояние которых оценивается в более чем 9 баллов по шкале Чайлда — Пью, отсутствует.
Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 c. 521CC и ABCG2 c. 421AA ассоциирован с повышением экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 c. 521TT или ABCG2 c. 421CC. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять более низкую дозу розувастатина.
Дети. Фармакокинетические параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10–17 лет полностью не определены. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина (в форме таблеток) с участием пациентов детского возраста показало, что экспозиция препарата у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение гиперхолестеринемии. Взрослым и детям в возрасте старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например физических упражнений, уменьшения массы тела) является недостаточным.
При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например аферез ЛПНП) или в случае, когда такое лечение является нецелесообразным.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), в дополнение к коррекции других факторов риска.

ПРИМЕНЕНИЕ:

перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться и во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых руководств.
Препарат Розувастатин IC можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.
Лечение гиперхолестеринемии. Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и переведенных на прием розувастатина с приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни ХС у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития побочных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 нед (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Учитывая то, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при более низких дозах (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), окончательно титровать дозу до 40 мг стоит только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности пациентам с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В начале приема препарата в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение врача.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. В исследовании снижение риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы розувастатин применяли в дозе 20 мг/сут (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Дети. Применение препарата у детей должен проводить только специалист.
Дети в возрасте 10–17 лет (мальчики на стадии развития II и выше по Таннеру и девушки, у которых менструации начались по меньшей мере год назад). Начальная суточная доза для детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг/сут. Препарат принимают перорально обычно в дозах 5–20 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, следуя рекомендациям по лечению детей (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Перед началом терапии розувастатином детям следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и во время лечения. Безопасность и эффективность розувастатина в дозах выше 20 мг в этой популяции не исследовались.
Таблетки по 40 мг не назначают детям.
Дети в возрасте до 10 лет. Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением розувастатина у небольшого количества пациентов (в возрасте 8–10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, препарат не рекомендуется применять у детей в возрасте до 10 лет.
Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте >70 лет составляет 5 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Другая коррекция дозы в силу возраста не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение розувастатина у пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции противопоказано в любых дозах (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями печени, которые оценивались в 7 или менее баллов по шкале Чайлда — Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не отмечено. Однако у пациентов с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда — Пью системная экспозиция повышалась (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Опыт применения розувастатина у пациентов, которые набрали более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью, отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Раса. У пациентов монголоидной расы выявлена повышенная системная экспозиция розувастатина (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг; доза 40 мг таким пациентам противопоказана.
Генетический полиморфизм. Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять более низкую дозу розувастатина.
Пациенты со склонностью к развитию миопатии. Рекомендованная начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение. Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и в случае необходимости временно прервать терапию розувастатином. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств с розувастатином избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и соответствующим образом откорректировать дозу розувастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дети. Препарат не назначают детям в возрасте до 10 лет (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к розувастатину или какому-либо другому компоненту препарата.
Заболевания печени в активной фазе, в том числе устойчивое повышение плазменных трансаминаз неизвестной этиологии и какое-либо повышение трансаминаз в плазме крови, в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы (ВГН).
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Миопатия.
Одновременное применение комбинации софосбувира/велпатасвира/воксилапревира.
Одновременное применение циклоспорина.
Период беременности или кормления грудью.
Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надлежащие средства контрацепции, и детям в возрасте до 10 лет.
Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

нежелательные реакции, отмечаемые при применении розувастатина, обычно легкие и временные. По данным клинических исследований и большого опыта послерегистрационного применения ниже приведен профиль нежелательных реакций, связанных с применением розувастатина. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам.
По частоте побочные реакции распределены следующим образом: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень редко — полинейропатия, потеря памяти; частота неизвестна — периферическая нейропатия, расстройства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары).
Со стороны психики: частота неизвестна — депрессия.
Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, тошнота, боль в животе; редко — панкреатит; частота неизвестна — диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровня печеночных трансаминаз; очень редко — желтуха, гепатит.
Со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет (частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенные уровни ТГ, АГ в анамнезе)).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна — кашель, одышка.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна — синдром Стивенса — Джонсона.
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: часто — миалгия; редко — миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц; очень редко — артралгия; частота неизвестна — нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — гинекомастия.
Общие нарушения: часто — астения; частота неизвестна — отек.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций зачастую дозозависимая.
Влияние на почки. Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам, преимущественно канальцевого происхождения, отмечена у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от 0 или следов до значения ++ или более наблюдались у <1% пациентов в некоторых временных точках при применении препарата в дозах 10 и 20 мг и у около 3% — в дозе 40 мг. Небольшое повышение частоты изменения содержания белка в моче от 0 или следов до значения + выявлено при применении розувастатина в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на сегодня не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
При применении розувастатина отмечались случаи гематурии; по данным клинических исследований, частота их незначительна.
Влияние на костно-мышечную систему. Поражения скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и изредка рабдомиолиз с ОПН или без нее, были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно >20 мг.
У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КФК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. Если уровни КФК повышены (>5×ВГН), лечение следует прекратить (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным.
При применении некоторых статинов отмечались такие побочные эффекты, как расстройство половой функции, отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении розувастатина в дозе 40 мг.
Дети. Повышение уровня КФК >10×ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности отмечались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей по сравнению со взрослыми (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако профиль безопасности розувастатина у детей был подобным таковому у взрослых.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Просьба к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях согласно национальной системе сообщений с целью осуществления контроля за соотношением польза/риск применения лекарственного средства.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

влияние на почки. Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях применения розувастатина выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.
Влияние на костно-мышечную систему. Нарушения со стороны костно-мышечной системы, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, выявляли у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно >20 мг. Единичные случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период выше при применении дозы 40 мг.
Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КФК значительно повышены (>5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КФК более чем в 5 раз превышает ВГН, применение препарата начинать не следует.
Перед началом лечения. Розувастатин, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст >70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней розувастатина в плазме крови (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА);
• сопутствующее применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КФК значительно повышены (>5×ВГН), лечение начинать не следует.
В период лечения. Пациентам следует немедленно сообщать врачу о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КФК. Применение препарата следует прекратить, если уровень КФК значительно повышен (>5×ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КФК ≤5×ВГН). В случае исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно восстановить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КФК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями иммуноопосредованной некротизирующей миопатии являются устойчивая слабость проксимальных мышц и повышение уровня КФК в плазме крови, которое сохраняется даже после отмены статинов.
В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного воздействия на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, ниацином, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому применять розувастатин в сочетании с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в сочетании с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Розувастатин не следует применять с препаратами фузидовой кислоты системного действия или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, у которых применение препаратов фузидовой кислоты является жизненно необходимым, терапию статинами следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе несколько смертельных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью, если они испытывают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия препаратами фузидовой кислоты системного действия, например для лечения тяжелых инфекционных заболеваний, необходимость сочетанного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна рассматриваться в каждом конкретном случае и осуществляться под тщательным медицинским контролем.
Розувастатин не следует применять у пациентов с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности в результате рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).
Влияние на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени.
Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 мес после него. Применение розувастатина следует прекратить или снизить дозу, если уровень трансаминаз в плазме крови более чем в 3 раза превышает ВГН. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в постмаркетинговый период выше при применении дозы 40 мг.
У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию розувастатином.
В постмаркетинговый период применения розувастатина изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить применение розувастатина. Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечение розувастатином.
Раса. Исследования фармакокинетических параметров свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно в 2 раза по сравнению с представителями европеоидной расы (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Ингибиторы протеазы. Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин совместно с различными ингибиторами протеазы в комбинации с ритонавиром. Следует оценить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов этой группы. Одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Непереносимость лактозы. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.
Интерстициальная болезнь легких. При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить.
Сахарный диабет. Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. Для пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным руководствам.
В клиническом исследовании применения розувастатина как средства первичной профилактики значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 2 лет мужчинам (≥50 лет) и женщинам (≥60 лет) зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8% у группе приема розувастатина и 2,3% — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Дети. Оценка линейного роста, массы тела, ИМТ и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру в возрасте 10–17 лет, которые принимали розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 год. Сообщалось, что после 52 нед исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не выявлено (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Опыт клинических исследований применения лекарственного средства детям и подросткам ограничен, и длительные эффекты применения розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны.
В клиническом исследовании у детей, принимавших розувастатин в течение 52 нед, повышение уровня КФК >10×ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Применение в период беременности или кормления грудью. Розувастатин противопоказан в период беременности или кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.
Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных по токсическому воздействию на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечение следует немедленно прекратить.
Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, которым требуется лечение розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Розувастатин попадает в грудное молоко животных. Данных о проникновении розувастатина в грудное молоко у человека нет (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследование влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, маловероятно, что препарат будет влиять на такую способность. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать возможное головокружение в период лечения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

влияние сопутствующих препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата OATP1B1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и повышению риска миопатии (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, таблицу ниже).
Циклоспорин. В период совместного применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу). Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Сопутствующее применение влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C_max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина, учитывая ожидаемый рост экспозиции розувастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, таблицу ниже).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к повышению AUC и C_max розувастатина в 2 раза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы ниацина (≥1 г/сут) повышают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, за счет того, что они могут вызывать развитие миопатии, когда их применяют отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.
Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Антацидные препараты. Одновременное применение розувастатина с суспензией антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 ч после применения розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а C_max — на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.
Ферменты цитохрома P450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибируется и не индуцирует изоферменты цитохрома P450. Кроме этого, розувастатин является непрофильным субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного 450, не ожидается. Не выявлено клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2C9 и CYP 3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2A6 и CYP 3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу последнего следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция розувастатина возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует корректировать таким образом, чтобы его ожидаемая экспозиция не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза). Если ожидается, что экспозиция розувастатина увеличится менее чем в 2 раза, то начальную дозу розувастатина снижать не нужно, но следует соблюдать осторожность при повышении дозы розувастатина до дозы, превышающей 20 мг.
Таблица. Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания величины)

*Данные, представленные как изменение в «х» раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, указанные в виде % изменения, представляют собой % разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение — ↓.
**Сообщалось о нескольких исследованиях взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице представлены наиболее значимые соотношения.
Клинически значимого влияния на AUC розувастатина не оказывают следующие лекарственные средства/комбинации: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней.
Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства
Антагонисты витамина К. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно принимают антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Отмена применения розувастатина или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое повышение плазменных уровней в крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и гормонозаместительную терапию, нет, поэтому нельзя исключать подобный эффект. Однако комбинация широко применялась у женщин в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.
Другие лекарственные средства
Дигоксин. По данным специальных исследований взаимодействия, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Фузидовая кислота. Риск развития нарушений со стороны костно-мышечной системы, в том числе рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении препаратов фузидовой кислоты системного действия и статинов. Механизм данного взаимодействия (или фармакодинамического, или фармакокинетического или одновременно обоих видов взаимодействия) пока неизвестен. Были сообщения о случаях возникновения рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших такую комбинацию препаратов. Если применение препарата фузидовой кислоты системного действия необходимо, то терапию розувастатином следует временно прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

специфического лечения при передозировки нет. Терапия должна быть симптоматической, в случае необходимости следует применять поддерживающие мероприятия. Необходимо проводить мониторинг функции печени и уровня КФК. Польза гемодиализа маловероятна.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °C.