№ UA/16808/01/01 от 21.06.2023По рецепту B

№ UA/16807/01/01 от 21.06.2023По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика
Розувастатин. Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, который регулирует скорость преобразования 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник ХС.
Главной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез ХС.
Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, усиливает захват и катаболизм ЛПНП и, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин уменьшает увеличенное количество ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ, несколько увеличивает количество ХС ЛПВП.
Он уменьшает также количество аполипопротеина В, ХС неЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-I. Розувастатин уменьшает также соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общего ХС/ХС ЛПВП, ХС неЛПНП/ХС ЛПВП и соотношение аполипопротеина В/аполипопротеина АI.
Терапевтический эффект проявляется в течение 1 нед после начала терапии розувастатином, через 2 нед лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 нед после начала лечения.
Эзетимиб. Эзетимиб — это представитель нового класса гиполипидемических веществ, которые селективно подавляют интестинальную абсорбцию ХС и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличный от других классов, снижающих уровень ХС препаратов (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1, отвечающий за всасывание ХС и фитостеролов в кишечнике.
Эзетимиб локализуется на щеточной каемке тонкой кишки и угнетает абсорбцию ХС, уменьшая доставку интестинального ХС в печень; статины снижают синтез ХС в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение уровня ХС. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54% снижал абсорбцию ХС по сравнению с плацебо.
Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности эзетимиба в отношении угнетения абсорбции ХС. Эзетимиб подавлял абсорбцию ^[14]С ХС без влияния на абсорбцию ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются прямо пропорционально уровню общего ХС и ХС ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП.
Влияние эзетимиба на сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность пока не продемонстрировано.
Фармакокинетика
Эзетимиб
Абсорбция. После приема эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Средняя С_mах в плазме крови эзетимиба-глюкуронида достигается через 1–2 ч и эзетимиба — через 4–12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в воде.
Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба, в частности эзетимиба в дозе 10 мг. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 и 88–92% соответственно.
Метаболизм. Метаболизм эзетимиба происходит в тонкой кишке и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, которые определяются в плазме крови, и составляют около 10–20 и 80–90% общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т_½ эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет около 22 ч.
Выведение. После приема добровольцами 20 мг ¹⁴С-эзетимиба в плазме крови было выявлено около 93% суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы крови. Около 78 и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови не наблюдалось определяемых уровней радиоактивности.
Особые популяции
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.
Пациенты с печеночной недостаточностью. После однократного приема 10 мг эзетимиба значение средней АUC общего эзетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования применения эзетимиба (по 10 мг/сут) у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) значение AUC общего эзетимиба повышало примерно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таковым показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) неизвестны, препарат Розулип Плюс не рекомендуется для применения у этой категории пациентов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с почечной недостаточностью. После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n=8; клиренс креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м²) среднее значение AUC общего эзетимиба повышалось примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n=9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет нужды в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.
В этом исследовании у одного пациента (с почечным трансплантатом и получавшим мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.
Пол. Концентрация в плазме крови общего эзетимиба несколько выше (примерно на 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, которые принимают препарат Розулип Плюс. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.
Розувастатин
Всасывание. C_max розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема. Биодоступность составляет около 20%.
Распределение. V_d розувастатина составляет около 134 л. Почти 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является слабым субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450.
Главным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP 2C9.
Ферменты CYP 2C19, CYP 3A4 и CYP 2D6 менее активны. Главными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности, направленной на подавление циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы, обеспечивается розувастатином.
Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Остальная часть активного вещества выводится с мочой. Почти 5% определяется в моче в неизмененном виде. Т_½ составляет около 9 ч. Т_½ не изменяется при повышении дозы. Средний геометрический клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС ОАТР-С. Переносчик выполняет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. После приема нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.
Особые группы пациентов
Возраст и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Этнические группы. Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатина у больных монголоидной расы показали увеличение AUC и C_max примерно вдвое по сравнению с показателями представителей европеоидной расы, проживающих в Европе и Азии.
Влияние генетических факторов и факторов окружающей среды на различия в фармакокинетике не выявлено. Фармакокинетический анализ различных этнических групп не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике пациентов — представителей европеоидной и монголоидной рас.
Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек концентрация розувастатина и N-дисметила в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесная концентрация розувастатина в плазме крови пациентов, находящихся на гемодиализе, была приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Среди больных с разной степенью печеночной недостаточности не выявлено увеличения Т_½ розувастатина, если балл по шкале Чайлда — Пью не превышал 7. Однако у 2 пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда — Пью наблюдалось удлинение Т_½ минимум вдвое.
Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлда — Пью отсутствует.

ПОКАЗАНИЯ:

в качестве вспомогательной терапии к диете для пациентов с первичной гиперхолестеринемией, когда целесообразно применение комбинированного лекарственного средства:
– для пациентов, не достигших должного результата при лечении только статинами;
– замена терапии для пациентов с достаточным контролем заболевания при сочетанном применении розувастатина и эзетимиба в тех же дозах, что и фиксированная комбинация Розулип Плюс.

ПРИМЕНЕНИЕ:

перед началом терапии пациенту следует назначить стандартную снижающую уровень ХС диету, которой следует придерживаться и во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, с учетом риска побочных реакций и соблюдением действующих рекомендаций.
Комбинированное лечение следует начинать только после определения нужной дозы розувастатина или обоих компонентов препарата.
Коррекцию дозы можно проводить после 4 нед терапии.
Рекомендуемая суточная доза — 1 капсула, которую принимают независимо от приема пищи.
Розулип Плюс не применяют в качестве гиполипидемической терапии первой линии. Капсулы Розулип Плюс 10 мг/10 мг и 20 мг/10 мг не применяют для лечения пациентов, нуждающихся в применении дозы розувастатина 40 мг.
Розулип Плюс следует принимать за ≥2 ч до или через ≥4 ч после приема секвестранта желчных кислот.
Первичная гиперхолестеринемия. Розулип Плюс принимают 1 раз в сутки, вечером, независимо от приема пищи. Дозу препарата подбирают индивидуально с учетом начального уровня ХС ЛПНП, цели лечения и клинической реакции больного на проводимую терапию.
Диапазон доз составляет от 10 мг/10 мг/сут до 40 мг/10 мг/сут. Обычно начальная терапевтическая доза составляет 20 мг/10 мг/сут или 40 мг/10 мг/сут. После начала лечения или на этапе подбора дозы препарата Розулип Плюс уровень липидов крови следует контролировать с интервалом не менее 4 нед и в случае необходимости проводить коррекцию дозы.
Пациенты пожилого возраста. Пациентам в возрасте >70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг. Этот комбинированный препарат не применяют в качестве терапии первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора дозы розувастатина или обоих компонентов.
Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек. Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина.
Фиксированную комбинацию не применяют в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора дозы розувастатина или обоих компонентов.
Капсулы Розулип Плюс 40 мг/10 мг противопоказано применять у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение розувастатина противопоказано в любых дозах.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью) коррекция дозы не требуется. Розулип Плюс не рекомендуется пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Розулип Плюс противопоказан пациентам с острым заболеванием печени.
Раса. У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина. Рекомендованная начальная доза розувастатина у пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг.
Розулип Плюс не применяют в качестве гиполипидемической терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозы розувастатина или обоих компонентов.
Розулип Плюс 40 мг/10 мг пациентам монголоидной расы противопоказан.
Генетический полиморфизм. Известно, что некоторые типы генетического полиморфизма повышают системное действие розувастатина. Для пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы Розулипа Плюс.
Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии. Рекомендованная начальная доза розувастатина у пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг. Фиксированную комбинацию не применяют в качестве гиполипидемической терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозы розувастатина или обоих компонентов.
Розулип Плюс 40 мг/10 мг пациентам со склонностью к развитию миопатии противопоказан.
Применение с другими лекарственными средствами. Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме Розулипа Плюс вместе с определенными лекарственными средствами (такими как циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавиром и/или типранавиром), способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови в связи с взаимодействием с указанными транспортными белками. Можно рассмотреть альтернативное лечение и при необходимости временно прекратить терапию Розулипом Плюс. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств с Розулипом Плюс избежать невозможно, нужно взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу Розулипа Плюс.
Дети. Безопасность и эффективность применения Розулипа Плюс у детей не изучались. Применение противопоказано.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

– повышенная чувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных веществ препарата;
– заболевание печени в активной фазе, в том числе устойчивое повышение уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза и выше верхней границы нормы (ВГН);
– тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
– миопатия;
– одновременное применение циклоспорина;
– детский возраст;
– период беременности, кормления грудью;
– противопоказано женщинам репродуктивного возраста, не применяющим эффективных методов контрацепции.
Розулип Плюс капсулы 40 мг/10 мг противопоказаны пациентам с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза. Факторами риска являются:
– почечная недостаточность средней степени (клиренс креатинина <60 мл/мин);
– гипотиреоз;
– наличие наследственных заболеваний мышц в индивидуальном или семейном анамнезе;
– миотоксичность, вызванная другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами, в анамнезе;
– злоупотребление алкоголем;
– состояния, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
– принадлежность к монголоидной расе;
– одновременное применение фибратов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.
Эндокринные расстройства: сахарный диабет 1-го типа.
Психические расстройства: депрессия.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, полинейропатия, потеря памяти; периферическая нейропатия, расстройства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель, одышка.
Со стороны пищеварительной системы: запор, тошнота, боль в животе, панкреатит, диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз, желтуха, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь, крапивница, синдром Стивенса — Джонсона.
Со стороны скелетных мышц и соединительной ткани: миалгия, миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз, артралгия, нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованная некротическая миопатия (ИОМН).
Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Общие расстройства: астения, отеки.
¹Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ)> 30 кг/м², повышенные уровни ТГ, АГ в анамнезе).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависимости от дозы.
Влияние на почки. Выявленная в результате анализа с применением тест-полосок протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменение содержания белка в моче от 0 или следов до значения «++» или более наблюдалось у <1% пациентов в некоторых временных точках в ходе применения препарата в дозе 10 и 20 мг и примерно у 3% — при дозе 40 мг. Небольшое повышение частоты изменения содержания белка от 0 или следов до значения «+» наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или она исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений, на данный момент не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
На фоне применения препарата Розулип Плюс отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, ее частота низкая.
Влияние на скелетные мышцы. Поражения скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и изредка рабдомиолиз с ОПН или без нее были отмечены при применении любых доз Розулипа Плюс, особенно при дозах >20 мг.
У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня КФК (КК); в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровень КК повышен (>5×ВГН), лечение следует прекратить (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c.
На фоне применения некоторых статинов отмечались такие побочные эффекты, как расстройство половой функции; отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении препарата в дозе 40 мг.
В процессе послерегистрационного применения комбинации розувастатина/эзетимиба идентифицирована такая нежелательная реакция, как печеночная недостаточность, в том числе с летальным исходом. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно и размер популяции не определен, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.
Изредка сообщалось о нарушении когнитивных функций (например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых указано в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят после отмены статинов; одновременно проходит разное время до появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и до исчезновения симптомов (медиана — 3 нед).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

воздействие на почки. Выявленная в результате анализа с применением тест-полосок протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших лечение высокими дозами розувастатина, в том числе 40 мг, и в большинстве случаев была временной или периодической. Протеинурия не являлась предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.
Влияние на скелетные мышцы. Нарушения со стороны скелетных мышц, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно выше 20 мг. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях ИОМН, что клинически проявляется устойчивой пароксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня КК в сыворотке крови, во время лечения или после прекращения терапии статинами, включая розувастатин. В этом случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.
В постмаркетинговом исследовании сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимавших статины одновременно с эзетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии эзетимиба и очень редко при применении эзетимиба с другими средствами, с которыми связан риск возникновения рабдомиолиза.
Единичные случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Уровень КК. Уровень КК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если начальные уровни КК значительно повышены (>5×ВГН), в течение 5–7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, применение препарата начинать не следует.
Перед началом лечения. Розулип Плюс, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:
– нарушение функции почек;
– гипотиреоз;
– наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
– наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы или фибратов;
– злоупотребление алкоголем;
– возраст >70 лет;
– ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика);
– одновременное применение фибратов.
У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные уровни КК значительно повышены (>5×ВГН), лечение начинать не следует.
В период лечения. Пациентов следует попросить немедленно сообщать о возникновении мышечной боли, слабости или судорог неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровень КК. Применение препарата следует прекратить, если уровень КФК значительно повышен (>5×ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КК ≤5×ВГН). В случае исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно восстановить терапию Розулипом или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно контролировать уровень КК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях ИОНМ во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке крови, которое сохраняется даже после отмены статинов.
В исследованиях не получено доказательств повышенного воздействия на скелетные мышцы у небольшого количества пациентов, принимавших Розулип Плюс и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять Розулип Плюс в сочетании с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата Розулип Плюс в комбинации с фибратами или ниацином нужно тщательно взвешивать, сравнивая с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Розулип Плюс не следует применять у пациентов с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).
Влияние на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени.
Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 мес после него. Применение розувастатина следует прекратить или снизить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем втрое превышает ВГН. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз) в послерегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.
У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию препаратом Розулип Плюс.
Во время исследований у пациентов, получавших комбинацию статина и эзетимиба, наблюдалось постепенное повышение уровня трансаминаз (≥3×ВГН). При приеме комбинации эзетимиба со статинами следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по статинам.
Раса. Исследования фармакокинетики свидетельствуют о повышении экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с лицами европеоидной расы. Для таких пациентов необходима коррекция дозы розувастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для пациентов монголоидной расы начальная доза розувастатина должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови была отмечена у пациентов азиатского происхождения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Следует принять во внимание повышенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами розувастатина до 20 мг.
Ингибиторы протеазы. Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует рассмотреть как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Интерстициальная болезнь легких. При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадку). В случае подозрения на развитие интерстициальной болезни легких применение статинов следует прекратить.
Сахарный диабет. Некоторые факты свидетельствуют о том, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать гипергликемию, требующую лечения. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. Для пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными инструкциями.
В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина отмечали повышение HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета.
Розулип Плюс в качестве монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Розулип Плюс и других лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.
Применение в период беременности или кормления грудью. Розулип Плюс противопоказан в период беременности или кормления грудью.
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надлежащие средства контрацепции.
В случае необходимости лечения женщины, которая кормит грудью, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследований влияния препарата Розулип Плюс на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводили. При управлении транспортным средством или работе с другими механизмами следует учитывать вероятность головокружения в период лечения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению его концентрации в плазме крови и риска развития миопатии (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, таблицу).
Циклоспорин. В период сочетанного применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдаемые у здоровых добровольцев (см. таблицу). Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно повышать экспозицию розувастатина (см. таблицу). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C_max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Розулип Плюс и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после коррекции дозы препарата Розулип Плюс, исходя из ожидаемого повышения экспозиции розувастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, таблицу).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Одновременное применение препарата Розулип Плюс и гемфиброзила приводило к двукратному повышению AUC и C_max розувастатина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы ниацина (никотиновой кислоты) (1 г/сут или выше) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать развитие миопатии, если их применять отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрацию общего эзетимиба примерно в 1,5–1,7 раза соответственно. Хотя такое повышение не считается клинически значимым, одновременный прием препарата Розулип Плюс с гемфиброзилом противопоказан, а с другими фибратами — не рекомендуется.
У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития холелитиаза и желчнокаменной болезни.
При подозрении на развитие желчнокаменной болезни у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, показано проведение обследования желчного пузыря, а указанную терапию следует приостановить.
Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрацию общего эзетимиба (примерно в 1,5–1,7 раза соответственно).
Комбинированная терапия эзетимибом и другими фибратами не исследовалась.
Фибраты могут увеличивать выделение ХС в желчь, что приводит к развитию желчнокаменной болезни. В ходе исследований на животных эзетимиб иногда повышал уровень ХС в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с терапевтическим применением эзетимиба, не выявлен.
Антацидные препараты. Одновременное применение препарата Розулип Плюс с суспензиями антацидов, содержащими гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 ч после приема препарата Розулип Плюс. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Одновременный прием антацидов снижает степень абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции нельзя считать клинически значимым.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а C_max — на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом указанных изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2C9 и CYP 3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2A6 и CYP 3A4).
В доклинических исследованиях установлено, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, которые метаболизируют лекарственные средства. Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарственными средствами, которые метаболизируются цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 или N-ацетилтрансферазой.
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. В случае необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу препарата следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение Розулипа Плюс следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу препарата Розулип Плюс необходимо скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза препарата Розулип Плюс составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза), при одновременном применении с циклоспорином — 5 мг ( увеличение в 7,1 раза).
Таблица
Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

*Данные, указанные как изменение в × раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, указанные в процентах, представляют собой процентную разницу относительно показателей при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений — ↔, уменьшение — ↓ .
**Было проведено несколько исследований взаимодействия с различными дозами препарата Розулип Плюс — в таблице представлено наиболее значимое соотношение.
Антагонисты витамина К. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения препарата Розулип Плюс или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или другой антикоагулянт кумариновой группы), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Отмена препарата Розулип Плюс или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желательно проведение надлежащего мониторинга МНО.
Одновременное применение эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении МНО у пациентов, которым эзетимиб добавляли к терапии варфарином или флуиндионом. При добавлении эзетимиба к терапии варфарином, другим кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом необходимо должным образом осуществлять мониторинг МНО.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия. Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данные о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и гормонозаместительную терапию, отсутствуют, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась у женщин в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.
Клинические исследования лекарственного взаимодействия эзетимиба не выявили влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включая этинилэстрадиол и левоноргестрел.
Статины. Не выявлено какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при комбинированном приеме эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.
Другие лекарственные средства. По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба.
Колестирамин. При комбинированном применении с колестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55%. При добавлении эзетимиба к колестирамину постепенное снижение ХС ЛПНП может замедлиться.
Лопинавир/ритонавир. В фармакологическом исследовании одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно 2- и 5-кратным повышением показателей равновесного AUC_0–24 и C_max розувастатина соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучали.
Фузидовая кислота. Риск миопатии, в том числе рабдомиолиза, может возрастать при одновременном применении фузидовой кислоты со статинами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

специфической терапии передозировки нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживающая терапия. Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °C.