№ UA/17444/01/01 от 02.02.2024По рецепту B

№ UA/17444/01/02 от 02.02.2024По рецепту B

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип A), повидон, магния стеарат.

№ UA/17444/01/03 от 02.02.2024По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Ламотриджин — это противосудорожный препарат, механизм действия которого связан с блокированием потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и угнетением избыточного высвобождения глутамата (аминокислоты, которая играет значительную роль в развитии эпилептического приступа).
Фармакокинетика. После перорального приема препарат быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ. C_max в плазме крови достигается примерно через 2,5 ч.
Ламотриджин активно метаболизируется, главным метаболитом является N-глюкуронид. В среднем Т_½ у взрослых составляет 29 ч. Ламотриджин имеет линейный фармакологический профиль. Выводится главным образом в виде метаболитов и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой. У детей Т_½ более короткий, чем у взрослых.
Специальные группы пациентов
Дети. Клиренс в зависимости от массы тела у детей выше, чем у взрослых, с наиболее высокими показателями у детей в возрасте до 5 лет. Т_½ ламотриджина у детей обычно короче, чем у взрослых, со средним значением около 7 ч, при одновременном применении с такими индукторами энзимов, как карбамазепин и фенитоин, и повышением среднего значения до 45–50 ч при одновременном применении исключительно с вальпроатом.
Пациенты пожилого возраста. Результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, который включал как пациентов пожилого возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, которые принимали участие в одном исследовании, установили, что клиренс ламотриджина не изменился до клинически значимого показателя. После одноразовых доз явный клиренс снизился на 12% с 35 мл/мин/кг массы тела в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг в возрасте 70 лет. Снижение после 48 нед лечения составило 10% 41–37 мл/мин у пациентов молодого и пожилого возраста. К тому же фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых добровольцев пожилого возраста, которым было назначено однократно 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится между средним значением клиренса (0,31–0,65 мл/мин/кг), полученным в 9 исследованиях, проведенных среди взрослых пациентов пожилого возраста после получения ними однократной дозы 30–450 мг.
Пациенты с нарушениями функции почек. 12 добровольцам с хроническими нарушениями функции почек, а также 6 пациентам на гемодиализе была назначена единственная доза — 100 мг ламотриджина. Средние значения CL/F составляли 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функции почек), 0,33 мл/мин/кг (период между сессиями гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний Т_½ из плазмы крови составлял 42,9 ч (хронические нарушения функции почек), 57,4 ч (период между сессиями гемодиализа) и 13,0 ч (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 ч у здоровых добровольцев. В среднем около 20% (5,6–35,1) содержащегося в организме количества ламотриджина снижалось в течение 4-часовой сессии гемодиализа. Для данной группы пациентов определение начальной дозы ламотриджина должно быть основано на режиме приема противоэпилептических препаратов; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью.
Пациенты с нарушениями функции печени. Фармакокинетическое исследование однократной дозы проводили с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в контрольной группе. Среднее значение явного клиренса ламотриджина составило 0,31; 0,24 и 0,10 мл/мин/кг у пациентов с нарушением функции печени (класс А, В и С по классификации Чайлда — Пью) соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых добровольцев контрольной группы. Начальную, повышенную и поддерживающую дозы необходимо снизить примерно на 50% у пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (класс В по классификации Чайлда — Пью) и на 75% у пациентов с тяжелой степенью (класс С по классификации Чайлда — Пью) нарушения функции печени. Повышенную и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от реакции на лечение.

ПОКАЗАНИЯ:

эпилепсия.
Взрослые и дети в возрасте от 13 лет. Дополнительная терапия или монотерапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы.
Приступы, связанные с синдромом Леннокса — Гасто. Ламотриджин назначают как дополнительную терапию, но при синдроме Леннокса — Гасто он может быть назначен как начальный противоэпилептический препарат (ПЭП).
Дети в возрасте 2–12 лет. Дополнительная терапия при парциальных и генерализованных приступах эпилепсии, включая тонико-клонические приступы и приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса — Гасто.
Монотерапия типичных абсансов.
Биполярное расстройство
Взрослые (в возрасте старше 18 лет). Предотвращение депрессивных состояний у больных с биполярным расстройством I типа, у которых отмечают преимущественно депрессивные состояния.
Ламотриджин не показан для неотложной терапии при маниакальных или депрессивных эпизодах.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Ланистор, таблетки, следует глотать целиком, не разжевывая и не разламывая.
Если расчетная доза ламотриджина (например для лечения детей с эпилепсией или пациентов с нарушениями функции печени) не является кратной целым таблеткам, доза, которую применяют, должна соответствовать ближайшему меньшему количеству целых таблеток.
Если расчетная доза ламотриджина <25 мг, следует применять препараты ламотриджина с возможностью такого дозирования.
Повторное начало лечения. Врачам следует оценить необходимость повышения дозы до поддерживающей при возобновлении приема ламотриджина для пациентов, прекративших по какой-либо причине его прием, поскольку риск развития серьезной сыпи связан с высокими начальными дозами и превышением рекомендуемой схемы повышения дозы ламотриджина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Чем больше период после приема предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделять повышению дозы до поддерживающей. Если интервал от момента прекращения приема ламотриджина превышает 5 Т_½, следует повысить дозу до поддерживающей согласно существующей схеме.
Не рекомендуется возобновление приема ламотриджина для пациентов, прекративших прием из-за сыпи, связанной с предшествующей терапией ламотриджином, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения явно превышает риск.
Эпилепсия. Рекомендации относительно повышения дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей в возрасте от 13 лет (табл. 1), а также для детей в возрасте 2–12 лет (табл. 2) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп дальнейшего ее повышения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В случае отмены других противоэпилептических препаратов или добавления других лекарственных средств к схемам лечения, содержащим ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут оказывать на фармакокинетику ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Таблица 1. Рекомендуемые схемы лечения эпилепсии для взрослых и детей в возрасте от 13 лет

Таблица 2. Дети в возрасте 2–12 лет: рекомендуемая схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг/сут)

* Если расчетная доза ламотриджина <25 мг следует применять препараты ламотриджина с возможностью такого дозирования.
Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и изменять дозу в случае изменения массы тела. Вполне вероятно, что пациенты в возрасте 2–6 лет нуждаются в поддерживающей дозе, приближающейся к верхней границе рекомендуемого диапазона.
Если контроль эпилепсии достигается с помощью дополнительной терапии, применение других противоэпилептических препаратов можно отменить и продолжить монотерапию ламотриджином.
Дети в возрасте до 2 лет. Данные по эффективности и безопасности применения ламотриджина для дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 мес до 2 лет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) ограничены. Данные, касающиеся применения ламотриджина у детей в возрасте до 1 мес, отсутствуют. Поэтому ламотриджин не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 2 лет. Если при наличии клинической потребности принято решение о терапии ламотриджином, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Биполярное расстройство. Рекомендуемое повышение дозы и поддерживающие дозы для взрослых в возрасте старше 18 лет приведены в табл. 3–5. Схема перехода включает повышение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизационной дозы в течение 6 нед (см. табл. 3), после чего другие психотропные и/или противоэпилептические препараты могут быть отменены в случае клинической необходимости (см. табл. 4). Схемы коррекции дозы после дополнительного назначения других психотропных лекарственных средств и/или противоэпилептических препаратов приведены в табл. 5. Из-за риска развития сыпи начальную дозу и темпы дальнейшего повышения дозы превышать не следует (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Таблица 3. Взрослые (в возрасте старше 18 лет): рекомендуемая схема повышения дозы до достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении биполярных расстройств

*Целевая стабилизационная доза изменяется в зависимости от клинического ответа.
Таблица 4. Взрослые (в возрасте старше 18 лет): поддерживающая стабилизационная суточная доза после отмены одновременного применения лекарственных средств для лечения биполярных расстройств.
После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы другие психотропные препараты могут быть отменены в соответствии с приведенными ниже схемами.
*В случае необходимости дозу можно повысить до 400 мг/сут.
Таблица 5. Взрослые (в возрасте старше 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов для пациентов с биполярными расстройствами
Клинического опыта изменения дозы ламотриджина при назначении других препаратов нет.
Однако на основе данных по взаимодействию лекарственных средств, могут быть рекомендованы следующие схемы.

Отмена ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами. По данным клинических исследований, не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после быстрой отмены ламотриджина по сравнению с плацебо. Поэтому пациенты могут прекращать прием ламотриджина без постепенного снижения дозы.
Дети (в возрасте до 18 лет). Ламотриджин не рекомендуется для применения у детей с биполярными расстройствами (в возрасте до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значительной эффективности и показали повышение уровня суицидальности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Общие рекомендации по дозированию ламотриджина для особых групп пациентов
Женщины, которые принимают гормональные контрацептивы. Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое выше) для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда препарат не принимали, отмечено двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, что не предусматривает наличие недели, когда препарат не принимается в качестве терапии первой линии (например постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Начало приема гормональных контрацептивов пациентами, которые принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы его глюкуронизации.
Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо повысить вдвое (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Рекомендуется, чтобы от начала приема гормональных контрацептивов доза ламотриджина повышалась на 50–100 мг/сут каждую неделю в соответствии с индивидуальным клиническим ответом. Повышение дозы не должно превышать указанного уровня, если только в соответствии с клиническим ответом такое превышением не будет необходимым.
Измерением концентрации ламотриджина в плазме крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что поддерживается базовая концентрация ламотриджина. В случае необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, прием которых предусматривает 1 нед неактивного лечения (неделя без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, применение которых не предусматривают наличие недели без приема таблеток в качестве терапии первой линии (например постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают препараты, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина.
Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо снизить на 50% (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Рекомендуется постепенно снижать дозу ламотриджина на 50–100 мг в неделю (не более 25% общей суточной дозы в неделю) в течение 3 нед, если не существует других показаний, исходя из индивидуального клинического ответа.
Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. У женщин, которые хотят прекратить прием гормональных контрацептивов, прием которых предусматривает 1 нед неактивного лечения (неделя без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приема контрацептива не следует собирать в течение 1-й недели после прекращения его приема.
Начало терапии ламотриджином у женщин, которые уже принимают гормональные контрацептивы. Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям относительно стандартной дозы, приведенным в табл. 3–5.
Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина. Коррекция рекомендуемой поддерживающей дозы ламотриджина не является обязательной.
Одновременное применение с атазанавиром/ритонавиром. Коррекция рекомендованной дозы ламотриджина в случае его добавления к существующей терапии атазанавиром/ритонавиром не является обязательной.
Пациентам, которые уже принимают поддерживающую дозу ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, в случае дополнительного назначения атазанавира/ритонавира может потребоваться повышение дозы ламотриджина, а в случае прекращения приема атазанавира/ритонавира — ее снижение.
Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 нед после начала или отмены атазанавира/ритонавира с целью определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром. Коррекция рекомендованной дозы ламотриджина в случае его добавления к существующей терапии лопинавиром/ритонавиром не является обязательной.
Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться повышение дозы ламотриджина, а в случае отмены лопинавира/ритонавира — ее снижение. Мониторинг ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 нед после начала или отмены лопинавира/ритонавира с целью определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекция дозы препарата согласно рекомендуемой схеме не является обязательной. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе значительно не отличается от таковой у взрослых пациентов в возрасте до 65 лет.
Почечная недостаточность. При применении ламотриджина у пациентов с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливают в соответствии с одновременно назначаемыми лекарственными средствами; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Стартовую, повышаемую и поддерживающую дозы следует снизить примерно на 50% пациентам с умеренной (класс В по классификации Чайлда — Пью) и на 75% у пациентов с тяжелой (класс С по классификации Чайлда — Пью) степенью печеночной недостаточности. Повышаемую и поддерживающую дозы следует корректировать в зависимости от клинического ответа.
Дети. Отсутствует достаточная информация относительно применения ламотриджина для лечения детей в возрасте до 2 лет, больных эпилепсией, поэтому применять препарат у этой возрастной категории не рекомендуется.
Ламотриджин не показан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет с биполярными расстройствами, поскольку эффективность препарата не установлена и из-за повышенного риска возникновения суицидальных намерений (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Ланистор противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к ламотриджину или любому другому компоненту препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь¹, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), алопеция.
Со стороны крови и лимфатической системы: гематологические отклонения² (включающие нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), лимфаденопатия.
Со стороны иммунной системы: синдром гиперчувствительности³, включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменения крови и нарушение функций печени, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и полиорганная недостаточность.
Психические расстройства: агрессивность, раздражительность, тик, галлюцинации, спутанность сознания, ночные кошмары.
Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, тремор, атаксия, нистагм, тревожное возбуждение, асептический менингит, нарушение равновесия, двигательные расстройства, обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз, повышение частоты приступов эпилепсии.
Со стороны органа зрения: диплопия, пелена перед глазами, конъюнктивит.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени⁴, печеночная недостаточность.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: артралгия, волчаночноподобные реакции, боль в спине.
Общие нарушения: утомляемость, боль.
¹Кожная сыпь может быть частью синдрома гиперчувствительности.
²Гематологические отклонения могут быть частью синдрома гиперчувствительности.
³Синдром гиперчувствительности может сопровождаться различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови и нарушение функции печени (см. Со стороны иммунной системы). Синдром может иметь различные степени тяжести и редко вызывать развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и полиорганной недостаточности. Ранние признаки синдрома гиперчувствительности (например лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожной сыпи. В случае наличия таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить применение ламотриджина.
⁴Нарушение функции печени обычно возникает в связи с реакциями гиперчувствительности, но имеются отдельные случаи без видимых признаков гиперчувствительности.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

специальные предостережения
Кожная сыпь. В течение первых 8 нед от начала лечения ламотриджином может возникать побочный эффект со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь умеренная и проходит без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и прекращения приема ламотриджина. К ним относились случаи сыпи, потенциально жизнеугрожающие, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
У взрослых, принимавших участие в исследованиях с применением современных рекомендаций по дозировке ламотриджина, частота тяжелой кожной сыпи составляет около 1 на 500 больных эпилепсией. Примерно в половине этих случаев диагностировали синдром Стивенса — Джонсона (1 на 1000).
Частота тяжелой кожной сыпи у больных биполярным расстройством составляет 1 на 1000.
У детей риск возникновения серьезной кожной сыпи выше, чем у взрослых.
По данным исследований с применением ламотриджина, частота случаев сыпи, приводившей к госпитализации, у детей варьирует от 1:300 до 1:100 больных.
У детей первые признаки кожной сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачам следует уделять внимание возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают сыпь и лихорадка в течение первых 8 нед терапии.
Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотриджином (см. ПРИМЕНЕНИЕ), а также с одновременным применением вальпроата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения больных с аллергией или сыпью при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренной сыпи после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.
При появлении сыпи на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием ламотриджина, если нет доказательств, что кожная сыпь не связана с приемом препарата. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, когда оно было прекращено из-за появления сыпи вследствие предшествующего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.
Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови, нарушение функции печени и асептический менингит (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Синдром может иметь различные степени тяжести и изредка приводить к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить прием ламотриджина.
В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратимое развитие, но в некоторых случаях может возобновляться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто носят более тяжелый характер. Пациентам, у которых ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита при предыдущем его назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя.
Риск суицида. У больных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярного расстройства и существуют свидетельства того, что больные эпилепсией и с биполярным расстройством имеют повышенный риск суицида.
У 25–50% пациентов с биполярными расстройствами отмечают по меньшей мере одну попытку суицида и увеличение выраженности симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность) независимо от того, применяли они препараты для лечения биполярного расстройства, в частности ламотриджин, или нет.
При лечении противоэпилептическими препаратами пациентов с различными показаниями, включая эпилепсию, сообщали о суицидальных намерениях и поведении. По данным метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное повышение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности его роста из-за применения ламотриджина. Поэтому больных необходимо тщательно контролировать относительно наличия у них признаков суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков больные и лица, ухаживающие за ними, должны обратиться за медицинской помощью.
Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве. Пациентов, которые лечатся ламотриджином по причине биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (что включает появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения или при изменении дозы. У некоторых пациентов, в том числе с суицидальным поведением или мыслями в анамнезе, у молодых лиц и у пациентов, демонстрировавших в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, может быть выше риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует внимательного наблюдения во время лечения.
Пациентов (и лиц, ухаживающих за ними) следует предупреждать о необходимости наблюдения за любым ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения или склонностью к самоповреждению для того, чтобы немедленно обратиться за медицинской помощью при их возникновении.
При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, включая возможное прекращение лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.
Гормональные контрацептивы
Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина. Были получены данные, что комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, снижает уровень ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев необходимо будет повысить (путем титрования) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). У женщин, которые еще не применяют препараты — индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже принимают гормональные контрацептивы с недельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), возможно постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет больше, если дозу ламотриджина повысить за несколько дней до или в течение недельного перерыва. Подробную информацию относительно дозировки см. Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов, ПРИМЕНЕНИЕ. Поэтому женщинам, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или заканчивают курс их применения, следует постоянно находиться под наблюдением врача, в большинстве случаев для них необходима коррекция дозы ламотриджина.
Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не изучали, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.
Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов. По результатам клинического исследования по изучению взаимодействия, в котором принимали участие 16 здоровых добровольцев, выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня ФСГ и ЛГ в сыворотке крови в случае, если ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключить возможность, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.
Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров-2 (ОКТ-2). Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции через белки органических катионных транспортеров (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Это может вызвать повышение плазменного уровня некоторых препаратов, экскретируемых главным образом указанным выше путем. Поэтому применение ламотриджина с субстратами ОКТ-2, имеющими узкий терапевтический индекс, например с дофетилидом, не рекомендуется.
Дигидрофолатредуктаза. Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не выявлено каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.
Нарушение функции почек. В исследованиях одноразовой дозы у пациентов с терминальными стадиями нарушения функции почек концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не менялась. Однако возможна аккумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность.
Пациенты, применяющие другие препараты, которые содержат ламотриджин. Ланистор не применять у пациентов, которые уже лечатся каким-либо другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.
Эпилепсия. Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать повышение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (как, например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение не менее 2 нед.
По данным литературы, тяжелые эпилептические припадки могут вызвать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином.
Возможно существенное клиническое снижение частоты приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, имеющих более одного типа приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля за другим типом приступов.
Лечение ламотриджином может обострять миоклонические припадки.
Существуют данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противоэпилептическими средствами, которые не индуцируют ферменты. Причина этого неизвестна.
При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.
Биполярное расстройство
Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.
Фертильность. Применение ламотриджина в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильность. Данных о влиянии ламотриджина на фертильность у людей нет.
Тератогенность. Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода человека, если женщина в период беременности лечится ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования ламотриджина на животных в дозах, превышающих терапевтические дозы для людей, не выявили тератогенного эффекта.
Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Если у пациента диагностирована непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью. Риск, связанный с применением противоэпилептических препаратов в целом. Женщинам репродуктивного возраста следует посоветоваться с врачом. При планировании беременности необходимость лечения противоэпилептическими средствами необходимо пересмотреть. Женщинам, больным эпилепсией, которые уже лечатся, следует избегать внезапного прерывания противоэпилептической терапии, так как это может вызвать обострение приступов и вызвать тяжелые последствия как для женщины, так и для ребенка.
Риск возникновения врожденных пороков развития у детей матерей, которые лечились противоэпилептическими лекарственными средствами, выше по сравнению с таковым в общей популяции примерно на 3%. Наиболее распространенными нарушениями, о которых имелись сообщения, были расщелина губы (заячья губа), пороки развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Риск возникновения врожденных пороков выше при комбинированной противоэпилептической терапии по сравнению с монотерапией, поэтому следует применять монотерапию там, где это возможно.
Риск, связанный с применением ламотриджина
Беременность. Были получены постмаркетинговые данные исследования, в котором принимали участие более 8700 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в I триместр беременности. В целом согласно этим данным не представлены свидетельства существенного повышения риска возникновения основных врожденных пороков развития. С другой стороны, имеются достаточно ограниченные данные относительно умеренного повышения риска расщелин во рту; завершенное исследование «случай-контроль» не продемонстрировало повышенного риска расщелин во рту по сравнению с другими основными врожденными пороками развития после экспозиции ламотриджином.
В случае необходимости терапии ламотриджином в период беременности следует применять минимально возможные терапевтические дозы.
Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на дигидрофолатредуктазу и поэтому теоретически может повысить риск нарушения эмбрионального развития путем снижения уровня фолиевой кислоты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поэтому следует учитывать необходимость приема фолиевой кислоты при планировании и в ранние сроки беременности.
Снижение уровня ламотриджина в период беременности потенциально повышало риск потери контроля за приступами. После рождения ребенка уровень ламотриджина может быстро возрасти с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует проверять до наступления, в период беременности и после родов. В случае необходимости дозу ламотриджина следует корректировать для поддержания концентрации ламотриджина в плазме крови на уровне, который был до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Дополнительно следует контролировать дозозависимые побочные реакции после рождения ребенка.
Данных о применении ламотриджина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы сделать вывод, влияет ли ламотриджин на риск возникновения пороков развития, ассоциированных с другими препаратами.
Ламотриджин назначают в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Физиологические изменения в период беременности могут влиять на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Установлены случаи снижения уровня ламотриджина в период беременности. Поэтому беременным, применяющим ламотриджин, следует постоянно находиться под наблюдением врача.
Период кормления грудью. Сообщали, что ламотриджин проникает в грудное молоко в вариабельных концентрациях, которые приводят к уровням ламотриджина у младенцев, достигающим 50% соответствующих уровней у матерей. Поэтому у некоторых младенцев, которые находились на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови мог достигать уровня, при котором был возможен фармакологический эффект.
Таким образом, пользу от кормления грудью необходимо сравнивать с возможным риском возникновения побочных эффектов у ребенка.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. По данным двух исследований на добровольцах, установлено, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управлением телом, и субъективный седативный эффект не отличаются от таковых у плацебо. При применении ламотриджина в клинических исследованиях сообщали о побочных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия, поэтому пациентам следует сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, перед тем как сесть за руль автомобиля или работать с механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противоэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом относительно особенностей управления автомобилем в этих случаях.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследования взаимодействия проводили только у взрослых. Было установлено, что уридин 5'-дифосфо(УДФ)-глюкуронил трансфераза (УГТ) — это фермент, который отвечает за метаболизм ламотриджина. Таким образом, препараты, индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию, могут влиять на клиренс ламотриджина. Сильные или умеренные индукторы фермента цитохрома Р450 3A4 (CYP 3A4), которые, как известно, индуцируют УГТ, также могут усилить метаболизм ламотриджина.
Те препараты, которые, как было доказано, оказывают клинически значимое влияние на метаболизм ламотриджина, приведены в табл. 6. Специальные рекомендации по дозировке этих лекарственных средств представлены в разделе ПРИМЕНЕНИЕ.
Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или угнетение ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий.
Таблица 6. Влияние других лекарственных средств на глюкуронизацию ламотриджина

*Подробную информацию по дозировке см. Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов, ПРИМЕНЕНИЕ.
**Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не изучали, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина (см. Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов, ПРИМЕНЕНИЕ, относительно указаний по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и Гормональные контрацептивы, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Вальпроат, который ингибирует глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний Т_½ примерно в 2 раза.
Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые индуцируют ферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и вследствие этого ускоряют метаболизм ламотриджина.
Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту, у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при снижении дозы карбамазепина. Подобный эффект выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина на здоровых взрослых добровольцах, но снижение дозы не изучали.
В исследовании на здоровых взрослых добровольцах, получавших дозу ламотриджина 200 мг и окскарбазепина 1200 мг, установлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не изменял метаболизм окскарбазепина.
В исследовании на здоровых добровольцах установлено, что одновременное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.
Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, получавших ламотриджин с или без габапентина, выявлено, что габапентин не изменяет имеющийся уровень клиренса ламотриджина.
Потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацином и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентрации обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.
Устойчивая концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при одновременном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетическое взаимодействие между ламотриджином и прегабалином отсутствует.
Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15% повышает концентрацию топирамата.
По данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150–500  мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии оказывало существенное влияние на фармакокинетику ламотриджина.
На концентрацию ламотриджина в плазме крови не влияло одновременное применение лакозамида (200, 400 или 600 мг/сут) в плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с парциальными приступами судорог. В объединенном анализе данных трех плацебо-контролируемых клинических исследований изучали дополнительный одновременный прием перампанеля у пациентов с парциальными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, самая высокая исследуемая доза перампанеля (12 мг/сут) увеличила клиренс ламотриджина менее чем на 10%. Эффект такой величины нельзя считать клинически значимым.
Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови противоэпилептических средств, которые принимают одновременно. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связей с белками крови.
Взаимодействие с другими психотропными веществами (см. ПРИМЕНЕНИЕ). При одновременном приеме 100 мг/сут ламотриджина и 2 г глюконата лития, который применяли 2 раза в сутки в течение 6 дней у 20 пациентов, фармакокинетика лития не изменилась.
Многократные пероральные дозы бупропиона не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в исследовании с участием 12 пациентов и привели лишь к незначительному повышению уровня глюкуронида ламотриджина.
В исследовании на здоровых взрослых добровольцах 15 мг оланзапина уменьшали AUC и C_max ламотриджина в среднем на 24 и 20% соответственно. Такой высокий эффект в клинической практике отмечают редко. 200 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику оланзапина.
Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг/сут не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При одновременном применении 2 мг рисперидона в сочетании с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщали о возникновении сонливости по сравнению с 1 по 20 добровольцев при применении только рисперидона. Не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.
В клиническом исследовании с привлечением 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (≥100 мг/сут), дозы арипипразола были повышены с 10 до 30 мг/сут в течение 7 дней и назначали еще в течение 7 дней. В целом отмечено примерно 10% уменьшение AUC и C_max ламотриджина. Не ожидается, что эффект этих изменений будет иметь клинические последствия.
Эксперименты in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина, N-глюкуронида, только в минимальной степени могут влиять амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека, можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, которые метаболизируются главным образом с помощью CYP 2D6. Результаты in vitro экспериментов также позволяют утверждать, что на клиренс ламотриджина вряд ли могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон.
Взаимодействие с гормональными контрацептивами
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, получавших таблетку с комбинацией этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг, было отмечено увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, привело к уменьшению AUC и C_max ламотриджина в среднем на 52 и 39% соответственно. При условии недельного перерыва применения контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала, достигая концентрации, которая была примерно в 2 раза выше, чем при одновременном применении препаратов (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Отмечено постоянное небольшое увеличение выведения левоноргестрела, что вызвало уменьшение AUC и C_max левоноргестрела в среднем на 19 и 12% соответственно. Измерения сывороточного уровня ФСГ и ЛГ и эстрадиола в течение исследования показало угнетение гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя данные уровня прогестерона в сыворотке крови свидетельствуют, что не отмечено каких-либо гормональных симптомов овуляции у всех 16 женщин. Влияние изменений уровня сывороточных ФСГ и ЛГ и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестно (см. Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов, ПРИМЕНЕНИЕ относительно дозирования для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и Гормональные контрацептивы, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Влияние ламотриджина в суточной дозе 300 мг не исследовали. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводили.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, повышался уровень выведения и уменьшался Т_½ ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, получающим одновременно терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
По данным исследований, проведенных на здоровых добровольцах, лопинавир/ритонавир приблизительно вдвое снижает плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует соблюдать режим терапии, рекомендованный при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
По данным исследований на здоровых добровольцах, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшало AUC и C_max ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 и 6% соответственно (см. Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов, ПРИМЕНЕНИЕ).
Согласно данным по изучению in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры-2 (ОКТ-2), было продемонстрировано, что ламотриджин, но не N(2)-глюкуронид метаболит, является ингибитором ОКТ-2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин является ингибитором ОКТ-2 с показателем ІС₅₀-53,8 мкм (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Взаимодействие с привлечением лабораторных тестов. Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, которые применяют для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложноположительные показатели, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо применить альтернативный более специфический химический метод.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

имеются сообщения о случаях острой передозировки (при приеме доз, которые в 10–20 раз превышали максимальные терапевтические дозы), включая летальные исходы. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, большие эпилептические припадки и кома. Также у пациентов с передозировкой отмечали удлинение комплекса QRS на ЭКГ (задержка внутрижелудочковой проводимости).
В случае передозировки пациент должен быть госпитализирован для проведения соответствующей поддерживающей терапии.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.