№ UA/17477/01/01 от 05.06.2019 до 05.06.2024По рецепту B

№ UA/17477/01/02 от 05.06.2019 до 05.06.2024По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. В состав препарата Симвастатин-Тева входит липидоснижающее действующее вещество — симвастатин, который получают синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus. После приема симвастатин, который является неактивным лактоном, гидролизуется с образованием соответствующей β-гидроксикислотной формы. Она является главным метаболитом и ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует начальную стадию биосинтеза ХС (превращение ГМГ-КоА в мевалонат). Результаты клинических исследований показали, что при пероральном применении симвастатина во всех проверенных дозах концентрация общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и ХС ЛПОНП в плазме крови снижается, а уровень ХС ЛПВП заметно повышается при гетерозиготных формах как семейной, так и несемейной гиперхолестеринемии. То же касается и смешанных форм гиперлипидемии, при которых на первом плане были повышенные показатели ХС и недостаточная эффективность применения только диеты. Через 2 нед отмечался значительный эффект; максимальное действие достигалось через 4–6 нед. Действие сохранялось во время дальнейшего лечения. В случае прекращения лечения препаратом Симвастатин-Тева показатели ХС и липидов возвращаются к значениям, которые были до начала лечения.
Активная форма симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы. Он подавляет фермент, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат. Поскольку этот процесс преобразования происходит на раннем этапе биосинтеза ХС, применение препарата Симвастатин-Тева не сопровождается накоплением в организме потенциально вредных стероидов. Кроме того, ГМГ-КоА достаточно быстро превращается в ацетил-КоА — вещество, которое активно участвует во многих процессах биологического синтеза в организме.
Симвастатин не вызывает повышения литогенности желчи, поэтому не следует ожидать повышенной частоты образования желчных камней.
Результаты исследований на животных, которым вводили перорально симвастатин, свидетельствуют о высокой селективности вещества относительно печени, где его концентрации оказывались значительно выше, чем в других органах. Симвастатин метаболизируется главным образом в печени, имеет эффект первого прохождения и выводится с желчью. Было установлено, что системно эффективное количество активной формы симвастатина составляет <5% пероральной дозы. Из них 95% связываются с белками плазмы крови.
Клиническая эффективность. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании «Скандинавское исследование влияния симвастатина на выживание» (4S) участвовали 4444 пациента (82% мужчин) с предшествующим инфарктом миокарда (79%) или стенокардией и гиперхолестеринемией (5,58,0 ммоль/л), получавших лечение в среднем в течение 5,4 года с соблюдением диеты и применением симвастатина 20–40 мг/сут (n=2221) или плацебо (n=2223). Во время исследования лечение симвастатином привело к среднему снижению уровня общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ на 25; 35 и 10% соответственно, а также к среднему повышению уровня ХС ЛПВП на 8%. Симвастатин снизил риск возникновения летальных случаев с 11,5% (плацебо) до 8,2% (р=0,0003). Риск летальных случаев из-за ИБС снизился с 8,5% (плацебо) до 5% (р=0,00001). Симвастатин снизил также риск возникновения сложных коронарных событий (летальные случаи вследствие ИБС и подтвержденный в клинике бессимптомный нелетальный инфаркт миокарда) с 28% (плацебо) до 19% (р <0,00001). Кроме того, симвастатин снизил риск вмешательств по коронарной реваскуляризации (операция коронарного шунтирования или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) с 17,2% (плацебо) до 11,3% (р <0,00001).
Кроме того, симвастатин значительно снизил риск возникновения летальных и нелетальных цереброваскулярных событий (инсульт, транзиторная ишемическая атака) на 28% (р=0,033; 75 пациентов в группе лечения симвастатином, 102 пациента в группе плацебо).
По некардиоваскулярной летальности статистически значимых различий между группами лечения не выявлено. Симвастатин снижал риск возникновения тяжелых коронарных событий в аналогичной мере в отношении всего диапазона исходных значений общего ХС и ХС ЛПНП. Риск смертности у пациентов в возрасте старше 60 лет снизился на 27%, у пациентов в возрасте до 60 лет — на 37% (р <0,01 в обоих возрастных группах). Поскольку среди умерших оказалось только 53 женщины, нельзя в достаточной степени оценить действие симвастатина на смертность среди женщин. Однако симвастатин снижал риск возникновения тяжелых коронарных событий на 34% (р=0,012, 60 женщин по сравнению с 91 женщиной при наличии одного или нескольких событий). У пациентов с сахарным диабетом риск возникновения тяжелых коронарных событий снизился на 55% (р=0,002).
В «Исследовании защиты сердца» (HPS) оценивалась эффективность лечения симвастатином у 20 536 пациентов с гиперлипидемией или без таковой, у которых отмечали высокий риск развития ИБС вследствие сахарного диабета, инсульт или другую патологию сосудов головного мозга в анамнезе, заболевания периферических сосудов или существующую ИБС. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 10 269 пациентов получали симвастатин 40 мг/сут и 10 267 пациентов — плацебо, средняя продолжительность исследования составляла 5 лет.
У 6793 пациентов (33%) исходные значения ХС ЛПНП составляли <116 мг/дл, у 5063 пациентов (25%) исходные значения составляли 116–135 мг/дл, у 8680 пациентов (42%) — >135 мг/дл.
Лечение симвастатином в дозе 40 мг/сут по сравнению с плацебо снизило общую смертность на 13% (р=0,0003), 18% — снижение смертности от ИБС (р=0,0005); снижение смертности, обусловленной некоронарными событиями, не было статистически значимым. Симвастатин снижал также риск возникновения основных коронарных событий (обобщенный конечный пункт, состоящий из нелетального инфаркта миокарда или смерти вследствие ИБС) на 27% (р<0,0001). Симвастатин снижал потребность в коронарной реваскуляризации (включая операцию коронарного шунтирования или чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику) на 30% (р<0,0001). Симвастатин снижал риск возникновения ишемического инсульта на 30% (р<0,0001). Кроме того, симвастатин снижал риск госпитализации вследствие стенокардии на 17% (р <0,00001). У пациентов с/без ИБС, сахарного диабета, заболеваний периферических сосудов риск сердечно-сосудистых осложнений (со стороны коронарных сосудов, инсульт или процедура реваскуляризации) снизился на 25%.
Кроме того, симвастатин у пациентов с сахарным диабетом снижал риск артериальных вмешательств, обусловленных некоронарными событиями. Снижение риска, достигнутое симвастатином, относительно первого васкулярного события не коррелировало с такими переменными исследования: возраст и пол пациента, исходные значения ЛПНП, ЛПВП, ТГ, аполипопротеинов (апо) А-I или В, АГ, значение креатинина, основная терапия с применением медикаментов для сердечно-сосудистой системы (например ацетилсалициловая кислота, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ или антагонисты кальция), курение, употребление спиртного или ожирение. 32% пациентов в группе плацебо принимали статин (вне протокола) в течение 5 лет, поэтому выявленное снижение рисков не дает возможности оценить фактическое действие симвастатина в полной мере.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании Multicenter Anti-Atheroma Study (MAAS) 404 пациента с ИБС, подтвержденной результатами ангиографии, и гиперхолестеринемией (5,5–8,0 ммоль/л) в течение 4 лет принимали наряду с соблюдением диеты симвастатин 20 мг/сут (n=204, 89% мужчины) или плацебо. Коронарную ангиографию выполняли в начале лечения, через 2 и 4 года. Симвастатин существенно замедлял прогрессирование поражения согласно фиксации средних изменений минимального (р=0,005) и среднего (р=0,026) диаметра просвета сосудов каждого из пациентов по результатам ангиограммы (оба первичных конечных пункта как признак очаговых или диффузных изменений); то же касается и сужения диаметра сосудов в процентах (р=0,003). Во время лечения симвастатином часть пациентов с новыми поражениями (симвастатин — 13%, плацебо — 24%, р=0,009) и новой полной окклюзией (5% по сравнению с 11%, р=0,04) была существенно ниже.
В исследовании Study of the Effectivness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) сравнивали действие терапии симвастатином в дозе 80 и 20 мг (средний период дальнейшего наблюдения — 6,7 года) на основные васкулярные события (определяемые как ИБС с летальным исходом, нелетальный инфаркт миокарда, вмешательства по поводу коронарной реваскуляризации, нелетальный инсульт или инсульт с летальным исходом, вмешательства по поводу периферической реваскуляризации) у 12 064 пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе. Существенной разницы между обеими группами относительно этих событий не выявлено: 20 мг симвастатина (n=1,553; 25,7%) по сравнению с 80 мг симвастатина (n=1,477; 24,5%); RR — 0,94, 95% ДИ 0,88–1,01. Абсолютная разница показателей ХС ЛПНП между обеими группами в течение исследования составила 0,35±0,01 ммоль/л. Профиль безопасности был похож в обеих группах лечения, за исключением частоты развития миопатии, которая у пациентов, принимавших 80 мг симвастатина, составляла около 1,0% по сравнению с пациентами, получавшими 20 мг симвастатина, — 0,02%. Примерно половина этих случаев развития миопатии отмечена в первый год лечения. Частота развития миопатии в последующие годы составляла около 0,1%.
Результаты исследований, в которых изучали эффективность дозы симвастатина у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, изложены ниже.
У трети пациентов было достигнуто снижение уровня ХС ЛПНП в 53% и более при применении дозы 80 мг по сравнению с 46% у пациентов, получавших дозу 40 мг. Снижение уровня ХС ЛПНП главным образом не зависело от исходного показателя. В противоположность этому снижение уровня ТГ зависело от исходного показателя ТГ. Из 664 пациентов, принимавших дозу 80 мг, у 475 пациентов с показателями ТГ в плазме крови ≤2,25 ммоль/л среднее снижение уровня ТГ составляло 21%, в то время как у 189 пациентов с гипертриглицеридемией (>2,25 ммоль/л) среднее снижение уровня ТГ составило 36%. В это исследование не были включены пациенты с показателями ТГ >4,0 ммоль/л.
В ходе контролируемого клинического исследования 12 пациентов в возрасте 15–39 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией получали симвастатин 40 мг/сут в качестве разовой дозы или разделенную на 3 приема или 80 мг/сут в 3 приема. Среднее снижение уровня ХС ЛПНП составило 14% для пациентов, принимавших дозу 40 мг, и 25% для пациентов, которые принимали 80 мг. У одного пациента с отсутствующей функцией рецептора ЛПНП снижение уровня ХС ЛПНП составляло 41% при применении дозы 80 мг.
Клинические исследования у подростков в возрасте 10–17 лет. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании были рандомизированы 175 пациентов (99 мальчиков возрастной стадии II по Таннеру и старше и 76 девушек, у которых менструальный цикл отмечали в течение минимум 1 года) в возрасте 10–17 лет (средний возраст — 14,1 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 24 нед (основное исследование) по применению симвастатина или плацебо. Для включения в исследование необходимыми были показатель ХС ЛПНП 160–400 мг/дл (4,1–10,4 ммоль/л) и по меньшей мере у одного из родителей показатель ХС ЛПНП >189 мг/дл (>4,9 ммоль/л). Доза симвастатина составляла 10 мг 1 раз в сутки вечером в течение первых 8 нед, 20 мг — в течение следующих 8 нед, а затем — 40 мг. В 24-недельном дополнительном исследовании принимали участие 144 пациента, получавших 40 мг симвастатина или плацебо.
Симвастатин существенно снижал показатели общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и апо-В. Результаты исследования через 48 нед сравнивали с результатами основного исследования.
Через 24 нед лечения средний достигнутый уровень ХС ЛПНП составлял 124,9 мг/дл (3,2 ммоль/л) (диапазон 64,0–289,0 мг/дл; 1,7–7,5 ммоль/л) в группе лечения симвастатином 40 мг по сравнению с 207,8 мг/дл (5,4 ммоль/л) (диапазон 128,0–334,0 мг/дл; 3,3–8,7 ммоль/л) в группе плацебо.
Симвастатин снижал средние исходные показатели общего ХС на 26,5% (плацебо: увеличение на 1,6%), ХС ЛПНП на 36,8% (плацебо: увеличение на 1,1%), ТГ на 7,9% (плацебо: увеличение на 3,2%), апо-В на 32,4% (плацебо — на 0,5%) и повышал средние значения ХС ЛПВП на 8,3% (плацебо — на 3,6%).
Безопасность и эффективность доз >40 мг/сут у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не исследовали. Долговременное действие лечения симвастатином у детей по снижению заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не исследовали.
Фармакокинетика. Абсорбция. По аналогии модели у собак симвастатин хорошо всасывается. Оценивали доступность метаболита L-654.969 в кровообращении после перорального применения симвастатина. В связи с выраженным эффектом первого прохождения значение составляло <5% дозы.
При проведении исследований по пропорциональности дозы относительно доз 5, 10, 20; 60; 90 и 120 мг не выявлено существенных отклонений от линейности AUC ингибиторов в кровообращении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатина продемонстрировала, что не происходит накопления лекарственного средства после многократного применения. Во всех фармакокинетических исследованиях C_max ингибиторов в плазме крови достигалась через 1,3–2,4 ч.
Распределение. Симвастатин попадает в печень — основной орган его активности. Эквиваленты действующего вещества затем выводятся с желчью. Симвастатин и его метаболит L-654.969 в основном связаны с белками плазмы крови человека (95%). Поэтому системная доступность действующего вещества низкая.
Метаболизм. Симвастатин метаболизируется с помощью CYP 3A4, однако он не проявляет ингибирующей активности в отношении CYP 3A4. Поэтому не следует ожидать, что будет осуществляться влияние на уровень в плазме крови других лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью CYP 3A4. Сильные ингибиторы CYP 3A4 могут повышать риск развития миопатии путем снижения элиминации симвастатина.
Симвастатин является неактивным лактоном, легко гидролизуется, превращаясь in vivo в β-гидроксикислоту, L-654.969, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы является исходным пунктом для проведения фармакокинетических исследований метаболитов β-гидроксикислоты (активные ингибиторы) и после происшедшего основного гидролиза — активных и скрытых ингибиторов (общие ингибиторы). В плазме крови выявляют основные метаболиты симвастатина, L-654.969 и 4 других активных метаболита.
Выведение. Во время проведения исследования по распределению с применением симвастатина, меченого изотопом ¹⁴С, 100 мг (20 мккюри) принимали в форме капсул (5×20 мг), а затем определяли уровень в крови, моче и кале. 13% радиоактивности выявляли в моче, 60% — в кале. Выявленное в кале количество соответствует абсорбированному веществу, выделяемому с желчью, а также неабсорбированному веществу. Менее 0,5% дозы оказывалось в моче в виде ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. В плазме крови ингибиторы соответствовали 14% (активные ингибиторы) и 28% (общие ингибиторы) общей радиоактивности. После в/в инъекции метаболита β-гидроксикислоты его Т_½ составляет в среднем 1,9 ч.
Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.
Фармакокинетика особых групп пациентов. Почечная недостаточность. Во время проведения исследования у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация общих ингибиторов в плазме крови после разовой дозы аналогичного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы была в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Пациенты пожилого возраста. Результаты фармакокинетического исследования у пациентов в возрасте 70–78 лет показали, что средний показатель симвастатина в плазме крови на 45% выше, чем у пациентов в возрасте 18–30 лет.
Дети. Опыт применения у детей в возрасте до 10 лет отсутствует.
Полиморфизм SLCO1B1. У носителей аллеля c.521T>C гена SLCO1B1 установлена сниженная активность белка ОАТР1В1. Биодоступность (AUC) главного активного метаболита — симвастатиновой кислоты — составляет 120% у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221% у гомозиготных носителей (СС) по сравнению с пациентами с распространенным генотипом (ТТ). Аллель С в европейской популяции отмечают с частотой 18%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, может повышаться риск развития рабдомиолиза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз).
Доклинические данные. Основываясь на результатах традиционных исследований на животных по фармакодинамике, токсикологии при повторном приеме, генотоксичности и канцерогенности, у пациентов не выявлены другие риски за исключением ожидавшихся на основе фармакологических механизмов. При переносимой максимальной дозе у крыс и кроликов симвастатин не приводил к аномалиям развития плода и не влиял на фертильность, размножение или неонатальное развитие. Однако следует придерживаться рекомендаций, указанных в разделе Применение в период беременности или кормления грудью.

ПОКАЗАНИЯ:

снижение повышенного уровня общего ХС, ХС ЛПНП, апо В и ТГ у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, смешанными формами гиперлипидемии и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например физические упражнения и уменьшение массы тела) недостаточно эффективен.
Симвастатин-Тева показан также как дополнение к диете и другим недиетическим мероприятиям (например аферез ЛПНП) для снижения повышенного уровня общего ХС, ХС ЛПНП, апо В у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, если эффективность таких мер недостаточна.
Симвастатин-Тева показан пациентам с высоким риском развития ИБС (с или без гиперлипидемии), например больным сахарным диабетом, состоянием после ишемического инсульта, других цереброваскулярных заболеваний или заболеваний периферических сосудов, или пациентам с существующей ИБС.
Симвастатин-Тева приводит к снижению общей смертности вследствие снижения риска сердечно-сосудистой смертности, сердечно-сосудистых событий, снижения потребности в коронарной, некоронарной, периферической реваскуляризации и снижения риска госпитализации вследствие стенокардии.
Необходимо проводить лечение по поводу таких известных причин развития сердечно-сосудистой смертности или заболеваемости, как АГ или сахарный диабет, а также отказаться от курения.
Симвастатин-Тева показан для повышения уровня ХС ЛПВП у пациентов с умеренно повышенным уровнем общего ХС (5,5–8,0 ммоль/л).

ПРИМЕНЕНИЕ:

до начала лечения с применением препарата Симвастатин-Тева пациенту следует назначить холестеринснижающую диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса лечения. Подбор дозы, при необходимости, следует осуществлять с интервалами не менее 4 нед, при повторной коррекции доза не должна превышать 40 мг/сут. Таблетки, как правило, принимают во время ужина, не разжевывая. Вследствие повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза 80 мг рекомендуется только для тех пациентов, которые в течение длительного времени принимают дозу 80 мг симвастатина без признаков мышечной токсичности.
Из-за указанного риска пациентам, у которых не было достигнуто достаточного снижения уровня ХС ЛПНП с применением дозы 40 мг, следует переходить не на дозу 80 мг симвастатина, а на альтернативную терапию по снижению ЛПНП, которая является более эффективной по снижению уровня ЛПНП. Риск развития миопатии является известным дозозависимым эффектом для всех статинов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз).
Стандартная дозировка. Пациенты с высоким риском развития ИБС или с существующей ИБС. У пациентов с высоким риском развития ИБС (с гиперлипидемией или без гиперлипидемии), включая пациентов с сахарным диабетом, цереброваскулярными заболеваниями или заболеваниями периферических сосудов, или с существующей ИБС, доза Симвастатин-Тева составляет 40 мг/сут, которую принимают 1 раз в сутки вечером.
Пациенты с гиперлипидемией, не относящиеся к указанной выше группе риска. Начальная доза составляет 10–20 мг/сут и принимается 1 раз в сутки вечером, не разжевывая. Для пациентов, которым необходимо более значительное снижение ЛПНП (>45%), начальная доза может составлять 40 мг/сут, которую принимают 1 раз в сутки вечером. Подбор доз должен осуществляться, как описано выше.
В случае снижения уровня общего ХС <160 мг/дл (4,1 ммоль/л) или ХС ЛПНП <100 мг/дл (2,6 ммоль/л) необходимо снизить дозу. Лечение препаратом Симвастатин-Тева следует прекратить, если через 3 мес лечения не установлено удовлетворительного результата.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Рекомендуемая доза для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 40 мг Симвастатина-Тева в сутки. Симвастатин-Тева следует применять у таких пациентов как дополнение к другой липидоснижающей терапии (например аферез ЛПНП) или если другие виды лечения недоступны.
При одновременном приеме препарата Симвастатин-Тева с ломитапидом доза Симвастатина-Тева не должна превышать 40 мг/сут (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Сочетанная терапия. Симвастатин-Тева эффективен как монотерапия, а также в сочетании с анионитами.
При одновременном приеме препарата Симвастатин-Тева с фибратами, за исключением гемфиброзила (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), либо с фенофибратом доза Симвастатина-Тева не должна превышать 10 мг/сут.
При одновременном приеме препарата Симвастатин-Тева с верапамилом или дилтиаземом доза Симвастатина-Тева не должна превышать 10 мг/сут.
При одновременном приеме препарата Симвастатин-Тева с амиодароном, амлодипином или ранолазином доза Симвастатина-Тева не должна превышать 20 мг/сут (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Переносимость и эффективность симвастатина в комбинации с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир, не исследовали; одновременное применение может приводить к повышению концентрации симвастатина в плазме крови. Поэтому не рекомендуется одновременное применение симвастатина с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Особые рекомендации по дозировке. Почечная недостаточность. Поскольку симвастатин выводится с мочой только в незначительном количестве, при умеренной почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозы. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) следует с осторожностью назначать препарат в дозе 10 мг/сут (см. Фармакокинетика).
Применение у пациентов пожилого возраста. У пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших симвастатин в рамках контролируемых клинических исследований, эффективность, измеряемая по снижению показателей ЛПНП и общего ХС, не отличалась от таковой в общей популяции. Клинические или лабораторные показатели, отклоняющиеся от нормы, не выявлены в большем количестве. Однако результаты другого клинического исследования, в ходе которого пациенты получали лечение симвастатином в дозе 80 мг/сут, свидетельствуют о повышенном риске развития миопатии у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет.
Дети. Дети и подростки в возрасте 10–17 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. Рекомендованная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. Рекомендуемый диапазон доз составляет 10–40 мг/сут. Максимальная рекомендованная доза — 40 мг/сут. Дозу необходимо подбирать в соответствии с индивидуальными целевыми показателями терапии (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Мальчики должны быть не менее II возрастной стадии по Таннеру. У девушек должен быть менструальный цикл в течение не менее 1 года (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

– гиперчувствительность к симвастатину или любому компоненту препарата;
– заболевания печени в активной фазе или необъяснимое и стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови;
– период беременности и кормления грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью);
– одновременный прием мощных ингибиторов CYP 3A4 (например итраконазола, кетоконазола, посаконазола, вориконазола, ингибиторов ВИЧ-протеазы, боцепревира, телапревира, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, нефазодона и лекарственных средств, содержащих кобицистат) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
– одновременный прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

частота указанных ниже побочных реакций, выявленных в рамках проведения клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицируются по оценке их уровней в ходе крупных долговременных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS («Исследование защиты сердца») и 4S («Скандинавское исследование влияния симвастатина на выживание») с участием соответственно 20 536 и 4444 пациентов. В HPS отмечали лишь такие серьезные побочные реакции, как миалгия, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и креатинкиназы. В 4S зафиксированы все указанные ниже побочные реакции. Если в ходе этих исследований уровень при приеме симвастатина был ниже или подобным тем, что и при приеме плацебо, и были подобные спонтанные сообщения о побочных реакциях, которые имели обоснованную причинную связь, они классифицировались как редкие.
В ходе исследования HPS с участием 20 536 пациентов, принимавших 40 мг/сут симвастатина (n=10 269) или плацебо (n=10 267), профили безопасности были сопоставимыми у пациентов, принимавших симвастатин, и больных, получавших плацебо, в среднем в течение 5 лет исследования. Частота прекращения участия из-за побочных реакций была сопоставимой в обеих группах лечения (4,8% у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 40 мг, и 5,1% у пациентов, принимавших плацебо). Частота развития миопатии составляла <0,1% у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 40 мг. Повышение уровня трансаминаз (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), подтвержденное повторным анализом) отмечено в 0,21% (n=21) пациентов, принимавших симвастатин, по сравнению с 0,09% (n=9) пациентов, получавших плацебо.
Данные о частоте возникновения побочных реакций приведены по такой классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10 000–<1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту возникновения побочных реакций невозможно установить на основе существующих данных).
Исследования: редко — повышение уровня сывороточных трансаминаз (АлАТ, АсАТ и гамма-глутамилтранспептидазы) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Влияние на печень), повышение уровня ЩФ, сывороточной креатинкиназы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз).
Сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ в анамнезе) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны крови и лимфатической системы: редко — анемия.
Со стороны иммунной системы: редко наблюдался синдром, который, очевидно, связан с гиперчувствительностью и проявлялся следующими симптомами: анафилаксия, ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, одышка и слабость.
Со стороны нервной системы: редко — головная боль, парестезии, головокружение, периферическая нейропатия; очень редко — нарушение памяти.
Со стороны пищеварительной системы: редко — запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — сыпь, зуд, алопеция.
Со стороны костно-мышечного аппарата, соединительной ткани и костей: редко — миопатия (при клиническом исследовании миопатия возникала в основном у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг/сут (1,0%) по сравнению с пациентами, которые принимали 20 мг/сут (0,02%)), рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз), миалгия, мышечные спазмы.
Рабдомиолиз является побочной реакцией, потенциально угрожающей жизни.
Сообщалось об отдельных случаях возникновения жалоб на дискомфорт в ахилловом сухожилии, редко связанный с его разрывом; частота неизвестна — иммуноопосредованная некротическая миопатия (ИОНМ) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)*.
Общие нарушения: редко — астения.
Заболевания печени и желчного пузыря: редко — гепатит/желтуха; очень редко — летальная и нелетальная печеночная недостаточность.
Психические нарушения: очень редко — бессонница; частота неизвестна — депрессия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна — эректильная дисфункция.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: частота неизвестна — интерстициальная болезнь легких.
Побочные реакции при применении статинов
*Очень редко сообщалось о случаях ИОНМ, аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов. Результаты исследования мышц указывают на признаки некротической миопатии без значительного воспаления, применение иммуносупрессивных средств приводит к улучшению (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз).
В ходе постмаркетингового периода изредка были сообщения о нарушениях когнитивной функции (например потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Об этих нарушениях когнитивной функции сообщалось относительно всех статинов. В целом случаи были нетяжелыми и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 нед) было разным.
При приеме некоторых статинов сообщалось о таких побочных реакциях:
– расстройства сна, включая ночные кошмары;
– половая дисфункция.
Дети и подростки в возрасте 10–17 лет. В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики возрастной стадии II и выше по Таннеру и девушки, у которых по крайней мере в течение 1 года отмечали менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был в целом подобен таковому у пациентов, получавших плацебо. Долговременное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Нет достаточного количества данных после 1 года лечения.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иногда может вызывать развитие миопатии, которая проявляется в виде мышечной боли, слабости и болезненности, а также сопровождается значительным ростом активности креатинкиназы, более чем в 10 раз выше ВГН. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; редко сообщали о летальных случаях. Риск развития миопатии повышается вследствие высокой ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (то есть при повышенной концентрации симвастатина и симвастатиновой кислоты), частично может быть связан с взаимодействием с лекарственными средствами, которые препятствуют обмену веществ и/или транспорту симвастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Врачи должны соблюдать осторожность при назначении статинов пациентам с факторами риска развития рабдомиолиза. До начала лечения статинами уровень креатинкиназы следует измерить в следующих ситуациях:
– нарушение функции почек;
– неконтролируемый гипотиреоз;
– наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
– наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статинами или фибратом;
– злоупотребление алкоголем;
– пожилой возраст (возраст ≥65 лет) (это следует учитывать при наличии других факторов риска развития рабдомиолиза);
– женский пол.
В таких ситуациях риск лечения следует сопоставлять с возможной пользой, а также рекомендуется клинический мониторинг.
При значительном исходном повышении уровня креатинкиназы (более чем в 5 раз выше ВГН) лечение начинать не следует.
Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также больных, которым необходимо повысить дозу симвастатина, следует предупредить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления каких-либо признаков неясного характера, например мышечной боли, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Лечение симвастатином необходимо немедленно прекратить, если диагностирована миопатиия или существует подозрение на ее возникновении. Эти симптомы и значение >10 ВГН указывают на миопатию. В случае немедленного прекращения лечения симптомы, возникающие в мышцах, и значение уровня креатинкиназы в большинстве случаев являются обратимыми (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Рекомендуется периодическое определение уровня креатинкиназы у пациентов, начинающих терапию симвастатином, или у больных, которым необходимо повысить дозу симвастатина. Однако отсутствуют достоверные данные о том, что таким образом можно предотвратить развитие миопатии. Периодическое определение уровня креатинкиназы рекомендуется у пациентов с повышением дозы до 80 мг. Однако достоверно неизвестно, можно ли предотвратить развитие миопатии таким образом.
Уровень креатинкиназы не следует измерять после физической нагрузки или при наличии любой возможной альтернативной причины его повышения, поскольку это затрудняет толкование имеющихся результатов измерения. При значительном исходном повышении уровня креатинкиназы (более чем в 5 раз выше ВГН) следует повторить измерения через 5–7 дней для подтверждения результатов.
При возникновении в период применения пациентом статина боли, слабости или спазмов в мышцах, следует измерить уровни креатинкиназы. В случае повышения этих показателей (более чем в 5 раз выше ВГН) лечение следует прекратить.
Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень креатинкиназы повышен меньше чем в 5 раз от ВМН, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения.
Если симптомы исчезли и уровень креатинкиназы нормализовался, следует рассмотреть продолжение лечения с применением того же препарата или лечения с применением альтернативного статина в минимальной дозе и под тщательным контролем.
У большинства пациентов, у которых во время лечения симвастатином развился рабдомиолиз, в анамнезе имеются отягчающие обстоятельства, включая почечную недостаточность, во многих случаях вследствие наличия сахарного диабета на протяжении длительного времени. Такие пациенты нуждаются в более тщательном контроле. Лечение симвастатином необходимо временно прекратить за несколько дней до проведения обширного хирургического вмешательства, а также в случае возникновения острой медицинской или хирургической патологии.
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. Согласно базе данных клинических исследований, в которую были включены 41 413 пациентов, получавших симвастатин, 24 747 (около 60%) из которых участвовали в исследованиях с медианой наблюдения минимум 4 года, частота возникновения случаев миопатии составляла около 0,03; 0,08 и 0,61% при применении доз 20; 40 и 80 мг/сут соответственно. В ходе этих исследований проводился тщательный мониторинг состояния пациентов и исключалось применение некоторых лекарственных средств, которые могли вступать во взаимодействие с исследуемым препаратом.
По данным клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе применяли симвастатин в дозе 80 мг/сут (средний период наблюдения составил 6,7 года), частота возникновения случаев миопатии составила около 1,0% по сравнению с 0,02% у пациентов, получавших симвастатин в дозе 20 мг/сут. Около половины из этих случаев миопатии отмечали в течение первого года лечения. Каждый следующий год лечения частота возникновения случаев миопатии составляла в среднем 0,1%.
Риск возникновения миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с пациентами, которые получают другую терапию, основанную на статинах, с подобной эффективностью по снижению уровня ХС ЛПНП. Поэтому препарат в дозе 80 мг следует применять только у тех пациентов, которые в течение длительного времени принимают дозу 80 мг симвастатина без признаков мышечной токсичности. Для пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг и которым необходимо одновременно применять препарат, который может потенциально взаимодействовать, следует применять альтернативный основанный на статине режим с низким потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ПРИМЕНЕНИЕ, Одновременная терапия, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
По данным клинического исследования, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения —3,9 года), частота развития миопатии составила около 0,05% среди пациентов некитайского происхождения (n=7367) по сравнению с 0,24% у пациентов китайского происхождения (n=5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только пациентами китайского происхождения, следует с осторожностью применять симвастатин у пациентов азиатской популяции и назначать им самую низкую необходимую дозу.
ИОНМ. Очень редко сообщалось о возникновении ИОНМ во время или после лечения некоторыми статинами. ИОНМ клинически характеризуется устойчивой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов.
Сниженная функция белков-переносчиков. При сниженной функции печеночных белков-переносчиков ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты, а также повышаться риск развития миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции возможно в результате ингибирования взаимодействующих препаратов (например циклоспорин) или у пациентов, являющихся носителями генотипа SLCO1B1 c.521T>C.
У пациентов — носителей аллеля гена SLCO1B1 c.521T>C, кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечаются увеличение системной экспозиции симвастатиновой кислоты и повышенный риск развития миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет около 1%. По результатам исследования SEARCH, у гомозиготных носителей аллеля С (которых еще обозначают как СС), которые принимают симвастатин в дозе 80 мг, отмечают 15% риск развития миопатии в течение 1 года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5%. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3% (см. Фармакокинетика). По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, целесообразно провести у них генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польза/риск, а также избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении симвастатина с такими лекарственными средствами.
Противопоказанные лекарственные средства. Сильные ингибиторы CYP 3A4: одновременный прием с лекарственными средствами, которые оказывают сильное ингибирующее влияние на CYP 3A4 в терапевтических дозах, противопоказан (например итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, боцепревир, телапревир, нефазодон или лекарственные средства, содержащие кобицистат). Если кратковременную терапию сильными ингибиторами CYP 3A4 невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приема этих препаратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика).
Гемфиброзил, циклоспорин или даназол: одновременный прием симвастатина с этими лекарственными средствами противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Фармакокинетика)).
Другие лекарственные средства. Фузидиевая кислота: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), включая симвастатин, не следует принимать одновременно с системными препаратами фузидиевой кислоты. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, получавших системные препараты фузидиевой кислоты в комбинации со статинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Лечение симвастатином следует прекратить в период необходимого системного лечения фузидиевой кислотой. Пациентам следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у них каких-либо симптомов слабости в мышцах, боли или болезненности. Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидиевой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиевой кислотой, необходимость одновременного приема симвастатина и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в каждом отдельном случае и проводить под тщательным медицинским наблюдением.
Другие фибраты: для пациентов, принимающих симвастатин одновременно с фибратами, за исключением гемфиброзила (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), либо с фенофибратом, суточная доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Следует с осторожностью назначать фенофибрат при одновременном приеме с симвастатином, поскольку фенофибрат сам по себе может вызывать развитие миопатии. Комбинация фибратов с симвастатином, как правило, вызывает незначительное дополнительное снижение уровня ХС ЛПНП; однако может достигаться и снижение уровня ТГ, и повышение уровня ХС ЛПВП. Комбинации фибратов или ниацина с симвастатином применялись в небольших краткосрочных клинических исследованиях с тщательным мониторингом, при проведении которых не выявлено развития миопатии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Амиодарон (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ): у 6% пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон в ходе клинического исследования, сообщалось о миопатии. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном.
Блокаторы кальциевых каналов. Верапамил или дилтиазем. У пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг и дилтиазем в ходе клинического исследования, существовал повышенный риск развития миопатии. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с верапамилом или дилтиаземом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Амлодипин: во время клинического исследования у пациентов, принимавших амлодипин и симвастатин в дозе 80 мг, отмечали несколько повышенный риск развития миопатии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амлодипином.
Ломитапид. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Умеренные ингибиторы CYP 3A4. У пациентов, принимающих одновременно с симвастатином другие лекарственные средства, оказывающие умеренное ингибирующее влияние на CYP 3A4, особенно с высокими дозами симвастатина, отмечают повышенный риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина с умеренными ингибиторами CYP 3A4 может потребоваться коррекция дозы симвастатина.
Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP): одновременное применение с препаратами, которые являются ингибиторами BCRP (например элбасвир или гразопревир), может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и риска развития миопатии. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не исследовали; поэтому не рекомендуется одновременное применение симвастатина с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Ниацин (≥1 г/сут) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ): случаи развития миопатии/рабдомиолиза выявлены во время одновременного приема симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина. В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составила 3,9 года) участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, достигшие хорошо контролируемого уровня ХС ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут вместе с эзетимибом в дозе 10 мг или без него. Дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующей дозы (≥1 г/сут) ниацина не отличалась. Поэтому необходимо хорошо взвесить пользу комбинированного применения симвастатина с ниацином по сравнению с риском такой комбинации. В этом исследовании частота развития миопатии составляла около 0,24% у пациентов китайского происхождения, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 1,24% пациентов китайского происхождения, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг млм эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения ниацин/ларопипрант 2 г/40 мг. Несмотря на то что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только пациентами китайского происхождения, а риск развития миопатии у пациентов китайского происхождения выше, чем среди лиц другого происхождения, назначать таким пациентам одновременно симвастатин и липидомодифицирующую дозу (≥1 г/сут) ниацина не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Грейпфрутовый сок. Пациентов следует проинструктировать о том, что не следует пить грейпфрутовый сок в связи с возможным взаимодействием (ингибирование CYP 3A4) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Влияние на печень. В клинических исследованиях выявлен существенный рост (более чем в 3 раза выше ВГН) уровня сывороточных трансаминаз у небольшого количества взрослых пациентов, получавших симвастатин. После приостановки или отмены применения препарата уровни трансаминаз у этих пациентов обычно медленно возвращались к показателям, которые были до начала лечения. Повышение не сопровождалось желтухой или другими клиническими симптомами. Признаков гиперчувствительности не выявлено. У некоторых из этих пациентов до начала лечения были повышены показатели функции печени и/или они злоупотребляли алкоголем.
Во время Скандинавского исследования влияния симвастатина на выживаемость (4S) (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА) сравнивали устойчивый рост уровня трансаминаз (АлАТ более чем в 3 раза выше ВГН) при применении симвастатина и плацебо (14 (0,7%) по сравнению с 12 ( 0,6%)). В общем отдельное повышение уровня АлАТ более чем в 3 раза выше ВГН во время первого года исследования фиксировали значительно чаще в группе пациентов, принимавших симвастатин (20 по сравнению с 8, р=0,023). Повышение уровня трансаминаз (АлАТ, АсАТ) у 8 пациентов из группы приема симвастатина (n=2221) и у 5 пациентов из группы плацебо (n=2223) привело к прекращению лечения.
В 2 других контролируемых клинических исследованиях у 1105 пациентов частота стойкого повышения уровня трансаминаз печени, которое было связано с лекарственным средством, составила 0,7% при дозе 40 мг и 1,8% при дозе 80 мг в течение 6 мес.
Во время проведения «Исследования защиты сердца (HPS)», в котором 20 536 пациентов были рандомизированы на группы лечения симвастатином 40 мг/сут или плацебо, частота повышения уровня трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) составляла у пациентов в группе лечения симвастатином 0,21% (n=21), а у больных в группе плацебо — 0,09% (n=9).
Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повышался уровень сывороточных трансаминаз: рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями. Пациентам, которым планируется повысить дозу до 80 мг, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала повышения дозы, затем через 3 мес после достижения дозы 80 мг, после чего периодически повторять (например 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз, следует повторить контроль функции печени немедленно и чаще проводить и в дальнейшем. В случае, если уровень трансаминаз повышается, особенно при устойчивом превышении в 3 раза ВГН, препарат необходимо отменить. Следует заметить, что АлАТ может выделяться из мышечной ткани, поэтому повышение уровня АлАТ с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз).
В постмаркетинговый период редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения препаратом Симвастатин-Тева следует немедленно прервать терапию. Если не установлена другая причина заболевания, не следует снова начинать прием препарата Симвастатин-Тева.
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевания печени в анамнезе. Заболевания печени в активной фазе или необъяснимое повышение уровня трансаминаз сыворотки крови являются противопоказаниями (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, отмечали умеренное (менее чем в 3 раза выше ВГН) повышение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели временный характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.
Интерстициальная болезнь легких. Об исключительных случаях интерстициальной болезни легких сообщалось при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ). Соответствующие симптомы могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, уменьшение массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статинами следует прекратить.
Орган зрения. При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на сегодня данные длительных клинических исследований не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.
Гипертриглицеридемия. Симвастатин-Тева снижает уровень ТГ только умеренно, поэтому не показан к применению, если на переднем плане выступает гипертриглицеридемия. Это касается гиперлипидемии типа I, IV и V.
Сахарный диабет. Существуют доказательства того, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут повлиять на уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском превалирует польза снижения статинами сосудистого риска, и поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ) следует контролировать как клинически, так и биохимически (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ) .
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Симвастатин-Тева противопоказан беременным. Безопасность применения препарата у беременных не исследовали. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых в период беременности получали ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы. Однако при анализе данных около 200 беременных, в течение I триместра беременности принимавших Симвастатин-Тева или другой ингибитор ГМК-КоА-редуктазы, частота врожденных аномалий была сопоставимой с таковой у женщин, не получавших лечения.
Симвастатин-Тева нельзя применять у беременных, а также у женщин, пытающихся забеременеть, или если есть подозрение, что они беременны. Лечение препаратом Симвастатин-Тева следует приостановить на весь период беременности или до тех пор, пока не будет подтверждено отсутствие беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Вследствие возможного риска для младенца женщинам, которые получают лечения Симвастатин-Тева, следует воздержаться от кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. В связи с возможным возникновением побочных реакций может оказываться негативное влияние на способность к реагированию, управлению автомобилем или другими механизмами.
Дети до 10 лет. Применение препарата Симвастатин-Тева не рекомендуется в возрасте до 10 лет, поскольку опыт такого применения отсутствует.
Дети. Безопасность и эффективность симвастатина для пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием юношей в возрастной стадии II по Таннеру и старше и девушек, у которых минимум 1 год отмечали менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, принимавших симвастатин, в общем был подобен таковому у пациентов, принимавших плацебо. Дозы >40 мг не исследовали в этой группе пациентов. В этом исследовании не зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Девочек-подростков необходимо проконсультировать относительно соответствующих методов контрацепции при применении симвастатина (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ, Применение в период беременности или кормления грудью). Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не исследовали в течение периодов лечения продолжительностью дольше 48 нед. Отдаленное влияние на физическое, умственное и половое развитие пока неизвестно. Симвастатин не исследовали у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей подросткового возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

несколько механизмов могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства или препараты растительного происхождения, которые тормозят некоторые пути ферментов (например CYP 3A4) и/или транспортера (например OATP1B), могут повысить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска развития миопатии/рабдомиолиза.
Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению всех одновременно применяемых препаратов для получения дополнительной информации о их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или возможности изменений, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной коррекции дозы и режима применения.
Противопоказанные лекарственные средства. Одновременное применение следующих лекарственных средств противопоказано.
Мощные ингибиторы CYP 3A4. Симвастатин метаболизируется с помощью CYP 3A4, однако не проявляет ингибирующей активности в отношении CYP 3A4. Поэтому не ожидают, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся с участием CYP 3A4. Мощные ингибиторы CYP 3A4 могут повышать риск развития миопатии/рабдомиолиза путем снижения элиминации симвастатина. Противопоказан одновременный прием с лекарственными средствами, которые оказывают мощное ингибирующее влияние на CYP 3A4 в терапевтических дозах (например итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, боцепревир, телапревир, нефазодон или лекарственные средства, содержащие кобицистат) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз, Фармакокинетика).
Исследование взаимодействия проводили только с участием взрослых.
Гемфиброзил, циклоспорин или даназол: см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз, Фармакокинетика.
Фармакокинетические взаимодействия. Рекомендации по одновременному назначению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциирующиеся с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза

Взаимодействия с другими лекарственными средствами. Другие фибраты: при применении гемфиброзила (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и других фибратов повышается риск развития миопатии. Прием этих гиполипидемических лекарственных средств отдельно также может вызывать миопатию. При одновременном приеме симвастатина и фенофибрата нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого препарата (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз).
Системные препараты фузидиевой кислоты: сообщалось о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, получавших системные препараты фузидиевой кислоты в комбинации со статинами, включая симвастатин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Механизм этого взаимодействия неизвестен. Лечение симвастатином следует прекратить на время необходимого системного лечения фузидиевой кислотой. Терапию симвастатином можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидиевой кислоты.
Амиодарон. Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном приеме амиодарона с симвастатином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В ходе клинического исследования у 6% пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон, сообщалось о миопатии. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат в комбинации с амиодароном.
Блокаторы кальциевых каналов. Верапамил. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приеме верапамила с симвастатином в дозе 40 или 80 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием с верапамилом привел к 2,3-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего частично из-за подавления CYP 3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат в комбинации с верапамилом.
Дилтиазем. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приеме дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием с дилтиаземом привел к 2,7 кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты, прежде всего частично вследствие подавления CYP 3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат в комбинации с дилтиаземом.
Амлодипин. У пациентов, принимающих амлодипин одновременно с симвастатином 80 мг, отмечают повышенный риск развития миопатии. Риск развития миопатии у пациентов, принимавших симвастатин в дозе <40 мг, не повышался при одновременном приеме амлодипина. В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием амлодипина привел к 1,6-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат в комбинации с амлодипином.
Ломитапид. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении с ломитапидом (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз).
Умеренные ингибиторы CYP 3A4. У пациентов, принимающих другие лекарственные средства, оказывающие умеренное ингибирующее влияние на CYP 3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, отмечают повышенный риск развития миопатии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз).
Ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1. Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1. Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (например циклоспорин), может приводить к повышению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и риска развития миопатии и рабдомиолиза (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз).
Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Симвастатин является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами BCRP (например эбасвир и гразопревир), может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и риска развития миопатии. Поэтому не рекомендуется одновременное применение симвастатина с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз).
Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи развития миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом симвастатина с липидомодифицирующей дозой (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования одновременный прием однократно 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с 20 мг симвастатина привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и концентраций C_max симвастатиновой кислоты в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз).
Колхицин. У пациентов с почечной недостаточностью сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном приеме колхицина и симвастатина. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния у пациентов, принимающих эту комбинацию.
Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок подавляет активность цитохрома P450 3A4. Одновременное употребление большого количества грейпфрутового сока (>1 л/сут) и симвастатина вызывало 7-кратное повышение активности препарата. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и прием симвастатина вечером также приводило к увеличению выраженности действия в 1,9 раза. Поэтому во время лечения симвастатином следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Пероральные антикоагулянты. В 2 клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, а в другом — больные с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозе 20–40 мг/сут умеренно повышал эффект кумариновых антикоагулянтов. Протромбиновое время, которое определяли как международное нормализованное отношение, возросло с исходного значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях сообщалось о повышенных показателях международного нормализованного отношения. Поэтому у больных, которые получают лечение кумариновыми антикоагулянтами, следует контролировать протромбиновое время перед началом терапии симвастатином и затем довольно часто, чтобы убедиться в отсутствии значимых его изменений. После достижения стабилизации показателей протромбиновое время можно проверять через интервалы времени, которые обычно рекомендуются для больных, принимающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы или отмене симвастатина необходимо придерживаться той же процедуры. Во время терапии симвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, не выявлено кровотечений или изменения протромбинового времени.
Дигоксин. Одновременный прием симвастатина и дигоксина у здоровых добровольцев приводил к незначительному повышению уровня дигоксина (<0,3 нг/мл, измеренному с помощью радиоиммунного анализа), в группе приема плацебо и дигоксина этого не выявлено.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами. При проведении клинических исследований прием симваститина вместе с ингибиторами АПФ, блокаторами β-адренорецепторов, диуретиками и НПВП осуществлялся без признаков клинически значимого отрицательного взаимодействия.
Пропранолол. У здоровых добровольцев не выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия после одновременного приема разовых доз симвастатина и пропранолола.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

сегодня известно несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Отсутствует специфическое лечение передозировки симвастатина.
Рекомендуются симптоматическое лечение и контроль функции печени.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.