Спирива Респимат р-р инг. 2.5 мкг/инг. 4мл карт. 60 доз + инм. Респимат

Состав

Действующее вещество: тиотропия бромида моногидрат, что соответствует тиотропия;

1 ингаляция содержит тиотропия бромида моногидрата 3,124 мкг, что соответствует 2,5 мкг тиотропия;

Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, натрия эдетат, вода очищенная, кислота соляная разведенная.

Лекарственная форма

Раствор для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: картриджи объемом до 4,5 мл, заполненных жидкостью, зажатые в алюминиевые цилиндры для ингалятора РЕСПИМАТ, с вдавленной защитной прокладкой.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Антихолинергические средства. Тиотропия бромид.

Код АТХ R03B B04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Тиотропий имеет подобную родство с подтипами рецепторов от М1 до М5. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами бронхиальной гладкой мускулатуры, противодействуя холинергическая (бронхо суживающее) влияния ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависимым и длился более 24 часов. Поскольку тиотропий является бронхоселективним N-четвертичным антихолинергиком, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов.

Фармакодинамические эффекты

Диссоциация тиотропия бромида, особенно с М3-рецепторов, является медленной. При этом период полувыведения значительно длиннее, чем у ипратропия. Диссоциация с M2-рецепторов является быстрой, чем с M3, что в функциональных исследованиях in vitro выявило большую селективность (кинетически контролируемую) до субтипа рецептора М3, чем М2. Было обнаружено, что высокая мощность и медленная диссоциация из рецепторов клинически коррелировали со значительной и длительной бронходилатацией у пациентов с ХОБЛ и астмой.

Бронходилатация после ингаляции тиотропия, в первую очередь, является местным эффектом (в дыхательных путях) и не системным.

Клиническая эффективность и безопасность для пациентов с ХОБЛ

Программа клинической разработки III фазы включала два однолетние, два 12-недельные и два 4-недельные рандомизированное двойное слепое исследование с участием 2901 пациента с ХОБЛ (1038 пациентов получали по 5 мкг тиотропия). Однолетняя программа включала два плацебо-контролируемые испытания. Два 12-недельные испытания предусматривали контроль как активным препаратом (ипратропий), так и плацебо. Все шесть исследований предусматривали измерения легочной функции. Кроме того, два однолетние исследования включали определение частоты одышки, оценку качества жизни, связанной со здоровьем, и оценку влияния на частоту обострений.

Плацебо-контролируемые исследования. Легочная функция

Тиотропия раствор для ингаляции, который вводили 1 раз в сутки, обеспечил существенное улучшение легочной функции (объем форсированного выдоха за одну секунду и форсированная жизненная емкость легких) в течение 30 минут после первой дозы по сравнению с плацебо (среднее улучшение ОФВ1 через 30 минут : 0,113 литра; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,102 до 0,125 литра, p <0,0001). Улучшение легочной функции сохранялось в течение 24 часов в стабильном состоянии по сравнению с плацебо (среднее улучшение ОФВ1: 0,122 литра; 95% ДИ: от 0,106 до 0,138 литра, p <0,0001).

Фармакодинамически стабильное состояние был достигнут за одну неделю.

Спиривы РЕСПИМАТ существенно улучшила показатель утренней и вечерней максимальной объемной скорости выдоха в соответствии с ежедневных измерений пациентом по сравнению с плацебо (среднее улучшение максимальной объемной скорости выдоха: среднее улучшение утром на 22 л/мин; 95% ДИ: от 18 до 55 л/мин, p <0,0001; вечером на 26 л/мин; 95% ДИ от 23 до 30 л/мин, p <0,0001). Применение препарата Спиривы РЕСПИМАТ привело к снижению частоты применения бронходилататоров для неотложной помощи по сравнению с плацебо (среднее снижение частоты применения препаратов для неотложной помощи на 0,66 случае в сутки, 95% ДИ: от 0,51 до 0,81 случая на сутки, p <0,0001).

Бронходилатирующим эффект препарата Спиривы РЕСПИМАТ сохранялся на протяжении всего периода в применение без признаков непереносимости.

Одышка, качество жизни, связанное со здоровьем, обострение ХОБЛ в долгосрочных 1-летних исследованиях.

Одышка. Спиривы РЕСПИМАТ существенно снизила частоту возникновения одышки (по оценке на основе индекса транзиторной одышки) по сравнению с плацебо (среднее улучшение на 1,05 балла; 95% ДИ от 0,73 до 1,38 балла, p <0,0001). Улучшение продолжалось в течение всего периода лечения.

Качество жизни, связанное со здоровьем. Улучшение средней общей оценки пациентами качества жизни (измеренной на основе анкеты Госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции) при приеме препарата Спиривы РЕСПИМАТ сравнению с плацебо по результатам двух однолетних исследований на 3,5 балла (95% ДИ: от 2,1 до 4, 9, p <0,0001). Снижение на 4 балла считается клинически значимым.

Обострения ХОБЛ

Результаты трех годовалых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний лечения Спиривы РЕСПИМАТ продемонстрировали существенное снижение риска обострения ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострения ХОБЛ определяли как комплекс менее двух явлений/симптомов в органах дыхания продолжительностью три дня или более, для которых требуется изменение лечения (назначение антибиотиков и/или системных кортикостероидов и/или существенное изменение назначенных лекарственных средств для лечения органов дыхания). Лечение препаратом Спиривы РЕСПИМАТ привело к снижению риска госпитализации из-за обострения ХОБЛ (значительное снижение риска в крупномасштабном исследовании с участием пациентов с обострением).

Результаты совокупного анализа результатов двух испытаний фазы III и отдельного анализа дополнительного исследования с участием пациентов с обострением представлены в таблице 1. Все лекарственные средства для органов дыхания, за исключением антихолинергических средств и β-агонистов длительного действия, допускались как сопутствующая терапия, то есть β-агонисты быстрого действия, ингаляционные кортикостероиды и ксантины. В исследовании влияния на обострение у пациентов с обострением также допускался прием β-агонистов длительного действия.

Таблица 1

Статистический анализ случаев обострения ХОБЛ и случаев госпитализации из-за обострения ХОБЛ у пациентов с ХОБЛ от умеренного до очень тяжелой степени

Исследования (NСпирива, Nплацебо)	Конечная точка	Спиривы Респимат	Плацебо%	снижение риска (95% ДИ) a	p-значение
1-летние исследования фазы III, совокупный анализd (670, 653)	Количество дней до первого обострения ХОБЛ	160a	86a	29 (от 16 до 40) b	<0,0001b
	Средняя частота обострений за один пациенто-год	0,78c	1,00c	22 (от 8 до 33) c	0,002c
	Время до первой госпитализации из-за обострения ХОБЛ	-	-	25 (от -16 до +51) b	0,20b
	Средняя частота случаев госпитализации из-за обострения за один пациенто-год	0,09 c	0,11 c	20 (-4 до 38) c	0,096 c
1-летнее исследование фазы IIIb с участием пациентов с обострением (1939, 1953)	дней до первого обострения ХОБЛ	169a	119a	31 (от 23 до 37) b	<0,0001b
	Средняя частота обострений за один пациенто-год	0,69c	0,87c	21 (от 13 до 28) c	<0,0001c
	Время до первой госпитализации через обострит ния ХОБЛ	-	-	27 (от 10 до 41) b	0,003b
	Средняя частота случаев госпитализации из-за обострения за один пациенто-год	0,12c	0,15c	19 (от 7 до 30) c	0,004c

a Время до первого события: количество дней лечения до того момента, как у 25% пациентов возникнет минимум одно обострение ХОБЛ/случай госпитализации из-за обострения ХОБЛ. В исследовании A у 25% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось обострение ко дню 112, тогда как у 25% пациентов, получавших препарат Спиривы РЕСПИМАТ, отмечалось обострение ко дню 173 (p = 0,09) в исследовании B у 25% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось обострение ко дню 74, тогда как у 25% пациентов, получавших препарат Спиривы РЕСПИМАТ, отмечалось обострение ко дню 149 (p <0,0001).

b Соотношение рисков оценивали на основе модели пропорциональных рисков Кокса. Процентное соотношение снижения риска составляет 100 (1 ─ соотношение рисков).

c пуассоновский регрессия. Снижение риска составляет 100 (1 ─ относительный риск).

d Объединение результатов было отмечено при разработке дизайна исследований. Конечные точки оценки обострения значительно улучшились в отдельных анализах результатов двух однолетних исследований.

Клиническая эффективность и безопасность для пациентов с астмой

Клиническая программа фазы III для взрослых пациентов с персистирующей астмой включала два 1-летние рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемые исследования с участием 907 пациентов с астмой (453 пациенты, которые получали препарат Спиривы РЕСПИМАТ), которым применяли комбинированное лечение ингаляционным ГКС (ИКС) (≥800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и β-агонистов длительного действия. Исследования включали измерения легочной функции и оценку тяжелых обострений как первичных конечных точек.

Исследование PrimoTinA с участием пациентов с астмой

В двух годовалых исследованиях у пациентов, у которых сохранялись симптомы астмы на фоне поддерживающего лечения, включавшего крайней мере ИКС (≥800 мкг будесонида/сут или эквивалент) в комбинации с β-агонистов длительного действия, Спиривы РЕСПИМАТ демонстрировала клинически значимое улучшение легочной функции по сравнению с плацебо при применении в комбинации с основным лечением.

На 24 неделе среднее улучшение показателей пикового и минимального ОФВ1 составил 0,110 литра (95% ДИ: от 0,063 до 0,158 литра, p <0,0001) и 0,093 литра (95% ДИ: от 0,050 до 0,137 литра, p <0,0001) соответственно. Улучшение функции легких по сравнению с плацебо сохранялось в течение 24 часов.

В исследованиях PrimoTinA у больных с астмой лечение пациентов (N = 453) комбинацией ИКС с β-агонистов длительного действия и тиотропия снизило риск развития тяжелых обострений астмы на 21% по сравнению с лечением пациентов (N = 454) комбинацией ИКС с β-агонистов длительного действия и плацебо. Снижение риска с точки зрения средней частоты тяжелых обострений астмы за один пациенто-год составляло 20%.

Эти результаты подтверждались снижением риска ухудшения астмы на 31% и снижением риска на 24% с точки зрения средней частоты ухудшение астмы за один пациенто-год (см. Таблицу 2).

Таблица 2

Обострение у пациентов, в которых хранились симптомы астмы на фоне применения ИКС (≥800 мкг будесонида/сут или эквивалент) в комбинации с β-агонистов длительного действия (исследование PrimoTinA с участием больных астмой)

Исследования	Конечная точка	Спиривы РЕСПИМАТ в сочетании с по меньшей мере IКСa/β-агонистов длительного действия (N = 453)	Плацебо в сочетании с не менее IКСa/β-агонистов длительного действия (N =	454)%снижение риска (95% ДИ)	p-значение
Два однолетних исследования фазы III, совокупный анализ	Количество дней до первого серьезного обострения астмы	282c	226c	21b (0, 38)	0,0343
	Среднее количество случаев тяжелых обострений астмы за один пациенто-год	0,530	0,663	20d (0, 36)	0,0458
	Количество дней до первого ухудшение астмы	315c	181c	31b (18 , 42)	<0,0001
	Среднее количество случаев ухудшения астмы за один пациенто-год	2,145	2,835	24d (9, 37)	0,0031

a ≥800 мкг будесонида/сутки или эквивалент.

b Соотношение рисков, доверительный интервал и p-значения, полученные на основе модели пропорциональных рисков Кокса, при учете только эффективного лечения. Процентное соотношение снижения риска составляет 100 (1 ─ соотношение рисков).

c Время до первого события: количество дней до лечения до того момента, как в 25%/50% пациентов возникло по крайней мере одно серьезное обострение астмы/ухудшение астмы.

d Относительный риск был установлен на основе пуассоновской регрессии с использованием логарифмической экспозиции (в годах) как коррекции. Процентное снижение риска составляет 100 (1 ─ относительный риск).

Пациенты детского возраста

Астма

Все исследования фазы III для пациентов детского возраста с персистирующей астмой (1─17 лет) представляли собой рандомизированное двойное слепое и плацебо-контролируемые испытания. Все пациенты получали основное лечение, которое включало ИКС (ингаляционные кортикостероиды).

Тяжелая астма

Подростки 12─17 лет

В 12-недельное исследование PensieTinA-asthma были зачислены 392 пациента (130 лечились средством Спиривы РЕСПИМАТ), в которых хранились симптомы астмы на фоне получения высокой дозы IКС (ингаляционные кортикостероиды) с одним препаратом базисной терапии или средней дозы ИКС с двумя препаратами базисной терапии.

Для пациентов в возрасте 12─17 лет высокая доза IКС составляла> 800─1600 мкг будесонида/сут или эквивалент, а средняя доза IКС (ингаляционные кортикостероиды) - 400─800 мкг будесонида/сутки или эквивалент. Кроме того, пациенты в возрасте 12─14 лет могли получать дозу IКС> 400 мкг будесонида/сут или эквивалент и по меньшей мере один препарат базисной терапии или ≥ 200 мкг будесонида/сут или эквивалент и не менее двух препараты базисной терапии.

В этом исследовании при применении препарата Спиривы РЕСПИМАТ как вспомогательное средство к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо, однако различия в пиковом и остаточному значениях ОФВ1 (объема воздуха при форсированном выдохе за 1 секунду) ни были статистически значимыми.

• Через 12 недель среднее улучшение в пиковом и остаточному значениях ОФВ1 составил 0,090 л (95% ДИ: от -0,019 до 0,198 л, p = 0,1039) и 0,054 л (95% ДИ: от -0,061 до 0,168 л, p = 0 , 3605) соответственно.
• Через 12 недель препарат Спиривы РЕСПИМАТ значительно улучшил утреннюю и вечернюю максимальную скорость выдоха (МШВ) (утренняя 17,4 л/мин; 95% ДИ от 5,1 до 29,6 л/мин; вечерняя 17,6 л/мин; 95% ДИ от 5,9 до 29,6 л/мин).

Дети (6─11 лет)

В 12-недельное исследование VivaTinA-asthma были зачислены 400 пациентов (130 лечились средством Спиривы РЕСПИМАТ), в которых хранились симптомы астмы на фоне получения высокой дозы IКС с одним препаратом базисной терапии или средней дозы IКС с двумя препаратами базисной терапии. Высокая доза ИКС составляла> 400 мкг будесонида/сут или эквивалент, а средняя доза ИКС - 200─400 мкг будесонида/сутки или эквивалент.

В этом исследовании при применении препарата Спиривы РЕСПИМАТяк вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо.

• Через 12 недель среднее улучшение пикового и остаточного значений ОФВ1 составил 0,139 л (95% ДИ: от 0,075 до 0,203 л, p <0,0001) и 0,087 л (95% ДИ: от 0,019 до 0,154 л, p = 0,0117) соответственно.

Умеренная астма

Подростки (12─17 лет)

В 1-летнем исследовании RubaTinA-asthma в 397 пациентов (134 лечились средством Спиривы РЕСПИМАТ), в которых хранились симптомы астмы на фоне получения средней дозы ИКС (200─800 мкг будесонида/сут или эквивалент в пациентов в возрасте 12─14 лет или 400─800 мкг будесонида/сут или эквивалент у пациентов в возрасте 15─17 лет), при применении препарата Спиривы РЕСПИМАТяк вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо.

Дети (6─11 лет)

В 1-летнем исследовании CanoTinA-asthma в 401 пациента (135 лечились средством Спиривы РЕСПИМАТ), в которых хранились симптомы на фоне получения средней дозы ИКС (200─400 мкг будесонида/сут или эквивалент) при применении препарата Спиривы РЕСПИМАТяк вспомогательного средства к основному лечению наблюдалось значительное улучшение функции легких по сравнению с таковым при применении плацебо.

Дети (1─5 лет)

Одно 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы II/III (NinoTinA-asthma) было проведено с участием 101 ребенка (31 лечилась средством Спиривы РЕСПИМАТ) с астмой, получавших основное лечение, включало ИКС. В 98 пациентов для применения испытуемого препарата использовали портативный клапанный спейсер Aerochamber Plus Flow-Vu® с медицинской маской.

Первичной целью исследования была оценка безопасности, а оценка эффективности была поисковой целью.

Количество (процент) пациентов, сообщили о нежелательных явлениях (НЯ), независимо от связи с препаратом, приведены в таблице 3. В группе средства Спиривы РЕСПИМАТ количество нежелательных явлений астмы была ниже, чем при применении плацебо. Поисковая оценка эффективности не обнаружила различий между средством Спиривы РЕСПИМАТ и плацебо.

Таблица 3

Количество пациентов с НЯ, зарегистрированными в ≥ 5 пациентов в исследовании NinoTinA-asthma (дети в возрасте от 1 до 5 лет)

Показатель	Плацебо, N (%)	Спиривы РЕСПИМАТ, N (%)
Количество пациентов	34 (100,0)	31 (100,0)
Пациентов с любым НЯ	25 (73,5)	18 (58,1)
Назофарингит	5 (14,7)	2 (6,5)
Инфекция верхних дыхательных путей	1 (2,9)	5 (16,1 )
Бронхиальная астма *	10 (29,4)	2 (6,5)
Гипертермия	6 (17,6)	3 (9,7)

* Сроки низкого уровня за MedDRA в контексте преимущественного термина «бронхиальная астма»: «усиления бронхиальной астмы» или «обострения бронхиальной астмы»

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательства представить результаты исследований средства Спиривы РЕСПИМАТ в питпопуляции педиатрических пациентов в возрасте до 1 года (см. «Способ применения и дозы» для получения информации о применении пациентам детского возраста).

Фармакокинетика

Тиотропия бромид является нехиральной четвертичным аммониевым соединением, умеренно растворяется в воде. Тиотропия бромид доступен в виде раствора для ингаляций, применяемый с помощью ингалятора РЕСПИМАТ. Примерно 40% дозы ингалюеться, накапливается в легких, а остальные дозы оседает в желудочно-кишечном тракте. Некоторые фармакокинетические данные, описанные ниже, были получены при применении высоких доз, чем рекомендовано для терапии.

Абсорбция. Данные мочеиспускания после ингаляции раствора здоровым добровольцам дают возможность предположить, что примерно 33% ингальованои дозы попадает в системный кровоток. Не ожидается влияния пищи на абсорбцию этой четвертичной аммониевой соединения. Биодоступность раствора тиотропия для перорального применения составляет 2─3%. Максимальная концентрация тиотропия в плазме наблюдалась через 5─7 минут после ингаляции. При стабильном состоянии максимальный уровень тиотропия в плазме у пациентов с ХОБЛ составил 10,5 пг/мл и быстро снизился многостадийным образом. Стабильное состояние концентрации в плазме составлял 1,60 пг/мл. Состояние стабильной максимальной концентрации тиотропия в плазме 5,15 пг/мл устанавливался через 5 минут после ингаляционного введения тиотропия с помощью устройства ХендиХейлер.

Системное действие тиотропия после ингаляционного введения последнего с помощью ингалятора РЕСПИМАТ была подобная системной действия тиотропия после ингаляционного введения с помощью устройства ХендиХейлер.

Распределение. Препарат на 72% связывается с белками плазмы, объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но, учитывая способ применения, допускается высокая концентрация в легких.

Метаболизм. Степень биотрансформации рис. Это видно по выделению с мочой 74% неизмененной субстанции после внутривенного введения здоровым молодым добровольцам. Эфир тиотропия бромида неферментативной распадается до спирта (N-метилскопину) и кислоты (дитиенилгликолевой кислоты), которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Выведение. Величина эффективного периода полураспада тиотропия находится в пределах 27─45 ч после ингаляции у здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ. Величина эффективного периода полураспада тиотропия составила 34 ч после ингаляции у пациентов с астмой. После введения здоровым молодым добровольцам общий клиренс был 880 мл/мин. Тиотропий, введенный внутривенно, выделяется преимущественно с мочой (74%). После ингаляции раствором у пациентов с ХОБЛ к установлению состояния равновесия выделение с мочой составляет 18,6% дозы (0,93 мкг), остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом.

После ингаляции раствором у здоровых добровольцев выделение с мочой составляет 20,1─29,4% дозы, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом.

У пациентов с астмой 11,9% (0,595 мкг) дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение более 24 ч после применения в состоянии равновесия.

Почечный клиренс тиотропия превосходит клиренс креатинина, что указывает на выделение в мочу.

После длительного применения ингаляции один раз в день у пациентов с ХОБЛ фармакокинетический состояние равновесия достигался на 7 день без дальнейшей кумуляции тиотропия.

Линейность/Нелинейность. Тиотропий демонстрирует линейные фармакокинетические свойства в терапевтическом диапазоне независимо от фармацевтической формы.

Пациенты пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, которые в основном выводятся почками, применение тиотропия у пациентов пожилого возраста связано со снижением его почечного клиренса (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ <65 лет по сравнению с 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ> 65 лет). Это не приводило к соответствующему увеличению величин AUC0-4год или Cmax, ss.

У пациентов с астмой не было определено различий влияния тиотропия в зависимости от возраста пациента.

Пациенты с нарушениями функции почек.

После введения тиотропия (один раз в день путем ингаляций) у пациентов с ХОБЛ до получения состояния равновесия незначительная почечная недостаточность (клиренс креатинина 50─80 мл/мин) обусловила некоторое повышение показателя AUC0-6, ss (на 1,8─30%) и подобные показатели Cmax, ss сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл/мин).

У пациентов с ХОБЛ с нарушениями функции почек от умеренных до тяжелых (клиренс креатинина <50 мл/мин) введение разовой дозы тиотропия привело к удвоению общего воздействия (AUC0-4год выше на 82% и Cmax выше на 52%) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек, подтверждалось концентрацией Тиотропия в плазме крови после ингаляций лекарственной формы сухой порошок. У пациентов с астмой со слабым нарушением функции почек (клиренс креатинина 50─80 мл/мин) тиотропий в виде ингаляций приводил к соответствующему увеличению экспозиции по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени. Печеночная недостаточность не имеет существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий основном выделяется путем почечной элиминации (до 74% у молодых здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира до фармакологически неактивных продуктов.

Пациенты с ХОБЛ японской национальности Во время перекрестного сравнения средние максимальные концентрации тиотропия в плазме крови через 10 мин после введения дозы в состоянии равновесия были на 20─70% выше в японских пациентов по сравнению с европейцами после ингаляций тиотропия, но признаков повышенной смертности или риска осложнений сердечных состояний в японских пациентов по сравнению с европейцами не было. Что касается вторых рас или этнических групп существует недостаточно фармакокинетических данных.

Пациенты детского возраста

Бронхиальная астма

Пиковая и общая экспозиция (AUC и мочевая экскреция) тиотропия у пациентов с астмой в возрасте 6─11 лет, 12─17 лет и ≥18 лет была сопоставимой. Учитывая мочевую экскрецию общая экспозиция тиотропия у пациентов в возрасте от 1 до 5 лет была на 52─60% ниже, чем в других возрастных группах. После корректировки по площади поверхности тела данные относительно общей экспозиции во всех возрастных группах были сопоставимы. Пациентам в возрасте от 1 до 5 лет для применения препарата Спиривы РЕСПИМАТ использовали портативный клапанный спейсер с медицинской маской.

ХОБЛ

В программе ХОБЛ не участвовали пациенты детского возраста (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимосвязь фармакокинетика /фармакодинамика. Нет прямого взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамики.

Показания

ХОБЛ

Поддерживающая бронхолитическое терапия для облегчения симптомов у пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ).

Астма

Спиривы РЕСПИМАТ назначают как бронходилататор для дополнительной поддерживающей терапии взрослых и детей старше 6 лет с тяжелой астмой, перенесших один или более тяжелых обострений астмы в течение предыдущего года (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика».)

Противопоказания

Гиперчувствительность к тиотропия бромида, атропина или его производных, например к ипратропия или окситропию, или другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Несмотря на то, что специальные исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, тиотропия бромид применяли совместно с другими препаратами, которые применяются в лечении ХОБЛ и астмы, включая симпатомиметики бронходилататоры, метилксантины, пероральные и ингаляционные стероиды, антигистаминные препараты, муколитики, модификаторы лейкотриенов, кромоны, антииммуноглобулин Е, без клинических данных о побочных реакциях.

Применение агонистов бета-адренорецепторов длительного действия и ингаляционных кортикостероидов не выявило влияния на тиотропий.

Одновременное применение тиотропия бромида с другими антихолинергическими препаратами не исследовался и поэтому не рекомендуется.

Особенности применения

Тиотропия бромид является бронходилататором, который назначают один раз в сутки для поддерживающей терапии. Препарат не предназначен для первоначального лечения острых приступов бронхоспазма, то есть для неотложной помощи. В случае острого приступа необходимо применять быстродействующие бета2-агонисты.

Препарат Спиривы РЕСПИМАТ нельзя применять в качестве монотерапии для лечения астмы. Больные астмой должны продолжать принимать противовоспалительные лекарственные средства, например ингаляционные кортикостероиды, не меняя дозу после введения препарата Спиривы РЕСПИМАТ, даже в случае возможного облегчения симптомов.

Могут возникать реакции гиперчувствительности немедленного типа после применения раствора для ингаляций тиотропия бромида.

Учитывая его антихолинергической активностью тиотропия бромид следует применять с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.

Применение ингаляционных лекарственных средств может вызвать бронхоспазм, вызванный самой ингаляции.

Тиотропий следует с осторожностью применять пациентам с недавно перенесенным инфарктом миокарда (<6 месяцев), любой неустойчивой или опасной для жизни сердечной аритмией или сердечной аритмией, которая требовала вмешательства или изменения терапии в течение последнего года; госпитализацией за сердечной недостаточности (класс NYHA III или IV) в течение последнего года. Эти пациенты были исключены из клинических испытаний, поскольку могут испытывать антихолинергического действия препарата.

Поскольку концентрация в плазме крови повышается со снижением функции почек у пациентов с почечной недостаточностью умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) тиотропия бромид можно применять только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Нет ничего прочного опыта применения препарата пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Пациентов следует проинструктировать о недопустимости попадания аэрозоля в глаза, поскольку это может привести к преципитации или ухудшение закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорта в глазах, временной нечеткости зрения, ощущение появления ореола или цветных пятен перед глазами в сочетании с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы и отека роговицы. При появлении указанных симптомов в любой комбинации следует прекратить применение тиотропия бромида и обратиться за специализированной медицинской помощью.

Сухость слизистой оболочки ротовой полости, что наблюдается при антихолинергическому терапии, может быть связана с зубным кариесом в случае длительной терапии.

Тиотропия бромид не следует применять чаще одного раза в сутки (см. Раздел «Передозировка»).

Спиривы РЕСПИМАТ не рекомендуется при муковисцидозе. В случае применения пациентам с муковисцидозом Спиривы РЕСПИМАТ может ухудшить течение заболевания (например, серьезные нежелательные явления, обострение легочных заболеваний, инфекции дыхательных путей).

Бензалкония хлорид, входящий в состав препарата (0,0011 мг бензалкония хлорида на каждую ингаляцию), может вызвать одышку и затрудненное дыхание. Пациенты с астмой имеют повышенный риск этих побочных явлений.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Существует очень мало данных по применению тиотропия беременными женщинами. Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или косвенного негативного влияния с точки зрения репродуктивной токсичности при применении препарата в клинически значимых дозах.

В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Спиривы РЕСПИМАТ во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется тиотропия бромид с грудным молоком. Тиотропия бромид является соединением длительного действия. Решение о продлении/прекращении кормления грудью или о продлении/прекращении терапии препаратом Спиривы РЕСПИМАТ следует принимать, учитывая преимущества кормления грудью для ребенка и преимущества терапии препаратом для матери.

Фертильность

Клинические данные о влиянии тиотропия на фертильность отсутствуют. Доклинические исследования тиотропия показало отсутствие какого-либо негативного влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследований по способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось.

Головокружение или помутнение зрения может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с механизмами. Если во время лечения наблюдается головокружение или помутнение зрения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Способ применения и дозы

Лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. Картридж можно использовать только с ингаляционными устройством РЕСПИМАТ.

Два вдоха с помощью ингалятора РЕСПИМАТ содержат одну дозу.

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 5 мкг тиотропия в виде двух ингаляций с помощью ингалятора РЕСПИМАТ один раз в сутки в одно и то же время суток.

Не следует превышать рекомендуемую дозу.

При лечении астмы польза от препарата в полной мере проявляется после нескольких доз лекарственного средства. Взрослым пациентам с тяжелой астмой тиотропий следует применять в дополнение к ингаляционных кортикостероидов (ИКС) (≥ 800 мкг будесонида/сут или эквивалент) и по меньшей мере одного препарата поддерживающей терапии.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста могут применять препарат Спиривы РЕСПИМАТ в рекомендованных дозах.

Пациенты с почечной недостаточностью могут применять препарат Спиривы РЕСПИМАТ в рекомендованных дозах. По применению пациентам с почечной недостаточностью умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства».

Пациенты с печеночной недостаточностью могут применять препарат в рекомендуемых дозах (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Астма

Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 6 до 17 лет составляет 5 мкг тиотропия в виде двух ингаляций с помощью ингалятора РЕСПИМАТ один раз в сутки в одно и то же время суток.

Подросткам 12─17 лет с тяжелой астмой тиотропий следует применять в дополнение к ингаляционных кортикостероидов (> 800─1600 мкг будесонида/сут или эквивалент) и одного препарата поддерживающей терапии или в дополнение к ингаляционных кортикостероидов (400─800 мкг будесонида/сут или эквивалент) с двумя препаратами поддерживающей терапии.

Детям (6─11 лет) с тяжелой астмой тиотропий следует применять в дополнение к ингаляционных кортикостероидов (> 400 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и одного препарата поддерживающей терапии или в дополнение к ингаляционных кортикостероидов (200─400 мкг будесонида/сутки или эквивалент) с двумя препаратами поддерживающей терапии.

Безопасность и эффективность препарата Спиривы РЕСПИМАТ для детей 6─17 лет с умеренной астмой не установлено. Безопасность и эффективность препарата Спиривы РЕСПИМАТ для детей до 6 лет не установлены. Имеющаяся информация представлена в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», но рекомендации относительно дозирования не могут быть предоставлены.

ХОБЛ

Опыта применения препарата Спиривы РЕСПИМАТ детям (в возрасте до 18 лет) не имеет.

Способ применения и дозы

Для обеспечения надлежащего применения лекарственного средства врач или другой специалист здравоохранения должен продемонстрировать пациенту, как применять ингалятор.

Инструкция для пациента по использованию ингалятором и ухода за ним

Спиривы РЕСПИМАТ (тиотропия бромида моногидрат). Прочитайте внимательно инструкцию по пользованию ингалятором и ухода за ним перед применением препарата Спиривы РЕСПИМАТ. Дети должны применять препарат Спиривы РЕСПИМАТ с помощью взрослого

Вам необходимо применять препарат с помощью ингалятора ОДИН РАЗ В СУТКИ.

Каждый раз при применении делайте два вдоха.

• Если ингалятор с препаратом Спиривы РЕСПИМАТ не использовалось более 7 дней, перед применением следует направить его вниз и нажать 1 раз на кнопку для высвобождения дозы.
• Если ингалятор с препаратом Спиривы РЕСПИМАТ не использовалось более 21 день, повторите шаги 4─6 «Подготовка к первому использования», пока не появится облако аэрозоля. Затем повторите шаги 4─6 еще три раза.

Не прикасайтесь элемента для прокола внутри прозрачной основы.

Как ухаживать за ингалятор

• Чистит мундштук, в том числе металлическую часть внутри мундштука, необходимо только влажной салфеткой из ткани или тканью реже одного раза в неделю.
• Любая минимальное изменение цвета мундштука не влияет на функционирование Вашего ингалятора.
• При необходимости Протрите снаружи ингалятор влажной салфеткой из ткани.

Когда следует приобрести новый препарат Спиривы РЕСПИМАТ

• Ингалятор с препаратом Спиривы РЕСПИМАТ содержит 60 вдохов (30 доз) при применении по показаниям (два вдоха один раз в сутки).
• Индикатор дозы показывает приблизительное количество остатка препарата.
• Когда индикатор доходит до красной зоны шкалы, это означает, что раствора осталось примерно на 7 дней (14 вдохов). Именно тогда необходимо приобрести новый препарат Спиривы РЕСПИМАТ.
• Как только индикатор дозы достиг конца красной шкалы, Ваш ингалятор Спиривы РЕСПИМАТ будет автоматически заблокирован - больше нет доз для высвобождения. С этого момента вернуть прозрачную основу будет невозможно.
• Не позднее чем через три месяца после первого использования ингалятор Спиривы РЕСПИМАТ необходимо выбросить, даже если не весь раствор был использован.

Подготовка к первому использования

1. Отключите прозрачную основу

• Колпачок должен быть закрытым.
• Нажмите на предохранитель и в то же время другой рукой Вытяните прозрачную основу.

2. Вставьте картридж

• Вставьте узкий конец картриджа в ингалятор.
• Поставьте картридж на твердую поверхность и тщательно нажмите, пока Он не встанет на место (до характерного щелчком).
• Или извлекать картридж после того, как он был установлен в ингалятор.

3. Установите прозрачную основу.

• Вставьте прозрачную основу обратно на место до характерного щелчком.
• Прозрачную основу не следует больше снимать.

4. Верните

• Колпачок должен быть закрытым.
• Верните прозрачную основу в направлении стрелок, указанных на этикетке, в щелчком (половина оборота).

5. Откройте

• Откройте крышку полностью.

6. Нажмите

Обратите ингалятор Спиривы РЕСПИМАТ вниз.

• Нажмите кнопку для высвобождение дозы.
• Закройте крышку.
• Повторите шаги 4-6, пока не появится облако аэрозоля.
• После появления облака аэрозоля повторите еще три раза шаги 4-6.

Теперь Ваш ингалятор Спиривы РЕСПИМАТ готов к использованию. Эти шаги не влияют на количество имеющихся доз. После подготовки Ваш ингалятор Спиривы РЕСПИМАТ рассчитан на 60 вдохов (30 доз).

Ежедневное применение ингалятора Спиривы РЕСПИМАТ

Верните

• Колпачок должен быть закрытым.
• ВерноПрозрачную основу в направлении стрелок, указанных на этикетке, в щелчком (половина оборота).

Откройте

• Откройте крышку полностью.

Нажмите

• Сделайте полный медленный выдох.
• Охват плотно губами мундштук, а не закрываю вентиляционного отверстия. Направьте ингалятор на заднюю стенку глотки.
• Во время выполнения медленного глубокого вдоха через рот НАЖМИТЕ кнопку выброса дозы и продолжайте медленно вдыхать пока это будет комфортно.
• Задержите дыхание на 10 секунд или настолько, насколько это будет комфортно.
• Повторите шаги ВЕРНИТЕ, ОТКРОЙТЕ, НАЖМИТЕ, чтобы получить всего 2 ингаляции.
• Закройте крышку до следующего использования ингалятора.

Дети.

Астма

Безопасность и эффективность препарата Спиривы РЕСПИМАТ для детей до 6 лет не установлены (см. Разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

ХОБЛ

Опыта применения препарата Спиривы РЕСПИМАТ детям (в возрасте до 18 лет) нет.

Передозировка

Высокие дозы препарата могут вызвать антихолинергические признаки и симптомы.

Однако не наблюдалось системных антихолинергических побочных эффектов в здоровых добровольцев после разовой ингаляции дозы до 340 мкг тиотропия бромида. Дополнительно никаких существенных побочных эффектов, кроме сухости слизистых оболочек ротовой полости/горла и носовой полости, не наблюдалось после 14 дней применения при дозировке до 40 мкг тиотропия, раствора для ингаляций, у здоровых добровольцев, за исключением явного уменьшения выделения слюны после 7 дней применения.

Побочные реакции

Краткая информация о безопасности лекарственного средства

Многие из указанных побочных эффектов можно отнести к антихолинергическим свойств тиотропия бромида.

Сводная таблица побочных реакций

Частота развития указанных ниже побочных реакций, которые наблюдались в группе пациентов, принимавших тиотропия бромид, была рассчитана на основе сводных данных, полученных в результате проведения 7 плацебо-контролируемых клинических исследований с участием больных ХОБЛ (3282 пациента) и 12 плацебо-контролируемых клинических исследований с участием взрослых пациентов и пациентов детского возраста, больных астмой (1930 пациентов), с периодами лечения от четырех недель до одного года.

Критерии оценки частоты развития побочных реакций:

Очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); единичные (≥1/10 000 - <1/1 000) редкие (<1/10 000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Таблица 4

Системно-органный класс/срок преимущественного употребления по классификации MedDRA	Частота
	ХОБЛ	Астма
Со стороны обмена веществ и питания	-	-
Обезвоживание	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны нервной системы	-	-
Головокружение	Нечасто	Нечасто
Головная боль	Нечасто	Нечасто
Нарушение сна	Одиночные	нечасто
Со стороны органов зрения	-	-
Глаукома	Одиночные	Неизвестно
Повышение внутриглазного давления	Одиночные	Неизвестно
Нечеткость зрения	Одиночные	Неизвестно
Со стороны сердечно-сосудистой системы	-	-
Фибрилляция предсердий	Одиночные	Неизвестно
Ощущение сердцебиения	Одиночные	нечасто
Суправентрикулярная тахикардия	Одиночные	Неизвестно
Тахикардия	Одиночные	Неизвестно
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	-	-
Кашель	Нечасто	Нечасто
Носовые кровотечения	Одиночные	Одиночные
Фарингит	нечасто	нечасто
Дисфония	Нечасто	Редко
Бронхоспазм	Одиночные	нечасто
Ларингит	Одиночные	Неизвестно
Синусит	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны желудочно-кишечного тракта	-	-
Сухость во рту	Часто	Нечасто
Запор	Нечасто	Редкие
Орофарингеальный кандидоз	Нечасто	Нечасто
Дисфагия	Одиночные	Неизвестно
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	Одиночные	Неизвестно
Зубной кариес	Одиночные	Неизвестно
Гингивит	Одиночные	Одиночные
Глоссит	Одиночные	Неизвестно
Стоматит	Неизвестно	Одиночные
Непроходимость кишечника, включая паралитическое непроходимость кишечника	Неизвестно	Неизвестно
Тошнота	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны кожи, подкожных тканей и иммунной системы	-	-
Высыпания	Нечасто	Редко
Зуд	Нечасто	Редко
Ангионевротический отек	Одиночные	Одиночные
Крапивница	Одиночные	Одиночные
Инфекция кожи/изъязвление кожи	Одиночные	Неизвестно
Сухость кожи	Одиночные	Неизвестно
Гиперчувствительность (включая аллергические реакции немедленного типа)	Неизвестно	Одиночные
Анафилактическая реакция	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны опорно двигательного аппарата и соединительной ткани	-	-
Отек суставов	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны почек и мочевыводящих путей	-	-
Задержка мочи	Нечасто	Неизвестно
Расстройства мочеиспускания	Нечасто	Неизвестно
Инфекция мочевыводящих путей	Единичные	Единичные

Отдельные побочные реакции

В ходе контролируемых клинических исследований с участием пациентов с ХОБЛ частыми нежелательными явлениями, которые ассоциируются с антихолинергическим влиянием, были такие, как сухость во рту. Они возникали примерно в 2,9% пациентов. У больных астмой частота сухости во рту составила 0,83%.

В ходе 7 клинических исследований с участием больных ХОБЛ сухость во рту стала основанием для досрочного выхода из исследования 3 с 3282 пациентов, получавших тиотропий (0,1%). В ходе 12 клинических исследований с участием больных астмой ни одного случая досрочного выхода из исследования из-за сухости во рту зафиксировано не было (1930 пациентов).

Серьезные побочные реакции, которые ассоциируются с антихолинергическим влиянием, включают глаукому, запор, непроходимость кишечника, включая паралитическое непроходимость кишечника и задержку мочи.

Пациенты детского возраста

База данных по безопасности включает 560 пациентов детского возраста (296 пациентов в возрасте 1─11 лет и 264 пациента в возрасте 12─17 лет), которые приняли участие в 5 плацебо-контролируемых клинических испытаниях, в которых периоды лечения варьировались от 12 недель до одного года. Частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов детского возраста подобные таковым у взрослых.

Другие категории пациентов.

Усиление антихолинергического действия препарата может развиваться с увеличением возраста пациента.

Срок годности

3 года.

Срок годности после первого применения ─3 месяца.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C. не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка

По 4 мл в картридже (60 ингаляций) по 1 картриджа в комплекте с 1 ингалятор РЕСПИМАТ в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ /

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co. KG.

Адрес

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия /

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.