Вспомогательные вещества: натрия гидроксид

№ UA/16671/01/01 от 11.04.2023По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Пантопразол — замещенный бензимидазол, который ингибирует секрецию соляной кислоты в желудке путем специфической блокады протонной помпы париетальных клеток. Пантопразол трансформируется в активную форму в кислой среде в париетальных клетках, где ингибирует фермент H⁺-K⁺-АТФазу, то есть блокирует конечный этап выработки соляной кислоты в желудке. Ингибирование зависит от дозы и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты. У большинства пациентов симптомы исчезают в течение 2 нед. Применение пантопразола, как и других ингибиторов протонной помпы (ИПП) и ингибиторов H₂-гистаминовых рецепторов, снижает кислотность в желудке и таким образом повышает секрецию гастрина пропорционально снижению кислотности. Увеличение секреции гастрина является обратимым. Поскольку пантопразол связывает фермент дистально относительно клеточного рецептора, он может ингибировать секрецию соляной кислоты независимо от стимуляции другими веществами (ацетилхолин, гистамин, гастрин). Эффект при пероральном и в/в применении одинаков.
При применении пантопразола повышается уровень гастрина натощак. При кратковременном применении он в большинстве случаев не превышает верхней границы нормы. При длительном лечении уровень гастрина в большинстве случаев повышается вдвое. Чрезмерное его повышение, однако, возникает только в редких случаях. Вследствие этого иногда при длительном лечении наблюдается слабое или умеренное увеличение количества энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток в желудке (подобно аденоматоидной гиперплазии). Однако, согласно проведенным на данный момент исследованиям, образование клеток — предшественников нейроэндокринных опухолей (атипичная гиперплазия) или нейроэндокринных опухолей желудка, которые выявлены в экспериментах на животных, у людей не отмечено.
По результатам исследований на животных нельзя исключить влияния длительного (>1 года) лечения пантопразолом на эндокринные параметры щитовидной железы.
На фоне лечения антисекреторными средствами уровень гастрина в плазме крови возрастает в ответ на снижение секреции кислоты. Кроме того, из-за снижения кислотности желудка повышается уровень хромогранина А (CgA). Повышенный уровень CgA может влиять на результаты исследований при диагностике нейроэндокринных опухолей. Имеющиеся опубликованные данные свидетельствуют, что лечение ИПП следует прекратить за 5 дней — 2 нед до измерения уровня CgA. Это позволяет уровню CgA вернуться в диапазон нормальных значений, которые могут быть ошибочно повышенными после лечения ИПП.
Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства не изменяются после однократного или повторного приема. В диапазоне доз 10–80 мг фармакокинетика пантопразола в плазме крови остается линейной как при пероральном приеме, так и при в/в введении.
Распределение. Связывание пантопразола с белками плазмы крови составляет около 98%. Объем распределения — приблизительно 0,15 л/кг массы тела.
Биотрансформация. Пантопразол метаболизируется почти исключительно в печени. Основным метаболическим путем является деметилирование с помощью CYP 2C19 с последующей сульфатной конъюгацией; к другим метаболическим путям принадлежит окисление с помощью CYP 3A4.
Выведение. Конечный T_½ составляет около 1 ч, а клиренс  — 0,1 л/ч/кг. Отмечено несколько случаев задержки выведения. В результате специфического связывания пантопразола с протонными помпами париетальных клеток T_½ не коррелирует с более продолжительным действием (ингибирование секреции кислоты).
Основная часть метаболитов пантопразола выводится с мочой (около 80%), остальные — с калом. Основным метаболитом как в плазме крови, так и в моче является десметилпантопразол, конъюгированный с сульфатом. T_½ основного метаболита (около 1,5 ч) ненамного превышает T_½ пантопразола.
Особые группы пациентов. Медленные метаболизаторы. Около 3% европейцев имеют низкую функциональную активность фермента CYP 2C19; их называют медленными метаболизаторами. В организмах таких лиц метаболизм пантопразола, вероятно, главным образом катализируется ферментом CYP 3A4. После приема одной дозы 40 мг пантопразола AUC была примерно в 6 раз больше у медленных метаболизаторов, чем у лиц, имеющих функционально активный фермент CYP 2C19 (быстрые метаболизаторы). Среднее значение C_max повышалось примерно на 60%. Эти результаты не влияют на дозировку пантопразола.
Пациенты с нарушением функции почек. Рекомендаций относительно снижения дозы при применении пантопразола у пациентов с нарушением функции почек (в том числе больных на диализе) нет. Как и у здоровых людей, T_½ пантопразола у них короткий. С помощью диализа выводится лишь крайне небольшое количество пантопразола. Несмотря на то что у основного метаболита умеренно длительный T_½ (2–3 ч), выведение все равно быстрое, поэтому кумуляции не происходит.
Пациенты с нарушением функции печени. Хотя у пациентов с циррозом печени (классы А и B по Чайлд — Пью) T_½ возрастает до 7–9 ч, а AUC увеличивается в 5–7 раз, C_max повышается лишь незначительно — в 1,5 раза по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.
Пациенты пожилого возраста. Незначительное увеличение AUC и C_max у добровольцев пожилого возраста по сравнению с более молодыми волонтерами также не имеет клинического значения.
Дети. После однократного в/в введения пантопразола в дозе 0,8 или 1,6 мг/кг детям в возрасте 2–16 лет не отмечено значимой связи между клиренсом пантопразола и возрастом или массой тела пациента. AUC и объем распределения соответствовали данным, полученным в ходе исследований с участием взрослых.

ПОКАЗАНИЯ:

рефлюкс-эзофагит; язва двенадцатиперстной кишки; язва желудка; синдром Золлингера — Эллисона и другие гиперсекреторные патологические состояния.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат применять у взрослых по назначению и под непосредственным наблюдением врача. В/в применение препарата рекомендуется только в случае невозможности перорального применения. Доступные данные по безопасности касаются в/в применения на срок до 7 дней. Поэтому в случае клинической возможности осуществляется переход от в/в введения пантопразола к пероральному применению пантопразола в дозе 40 мг.
Дозирование
Рефлюкс-эзофагит, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка. Препарат применять в дозе 40 мг (1 флакон) в сутки в/в.
Синдром Золлингера — Эллисона и другие гиперсекреторные патологические состояния. Препарат применять в рекомендуемой начальной дозе 80 мг/сут. При необходимости дозу можно титровать, повышая или снижая, в зависимости от показателей секреции кислоты в желудке. Дозы, превышающие 80 мг/сут, необходимо разделить на два введения. Возможно временное повышение дозы пантопразола выше 160 мг, но продолжительность применения должна ограничиваться только периодом, который необходим для адекватного контроля секреции кислоты.
В случае если необходимо быстрое снижение кислотности, для большинства пациентов достаточно начальной дозы 80 мг 2 раза для достижения желаемого уровня (<10 мэкв/ч) в течение 1 ч.
Печеночная недостаточность. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать суточную дозу 20 мг (½ флакона препарата).
Почечная недостаточность. Пациентам с нарушением функции почек не требуется коррекции дозы.
Пациенты пожилого возраста. Отсутствует необходимость в коррекции дозы.
Способ применения. Порошок растворить в 10 мл 0,9% р-ра хлорида натрия. Р-р можно вводить непосредственно или после смешивания со 100 мл 0,9% р-ра хлорида натрия или 5% р-ра глюкозы в пластиковых или стеклянных флаконах.
Приготовленный р-р стабилен в течение 12 ч при температуре не выше 25 °С.
Однако с учетом сохранения микробиологической чистоты рекомендуется использовать разведенный препарат немедленно.
Препарат нельзя готовить или смешивать с другими растворителями, кроме указанных выше.
В/в введение препарата необходимо выполнить в течение 2–15 мин.
Флакон предназначен только для однократного применения. Перед применением необходимо визуально проверить флаконы с препаратом (в частности на изменение цвета, наличие осадка).
Разбавленный р-р должен быть бесцветным или слегка желтым.
Дети. Лиофилизат для р-ра для инъекций не рекомендуется применять у детей (в возрасте до 18 лет), поскольку данные по безопасности и эффективности пантопразола для этой возрастной категории ограничены. Имеющиеся на сегодня данные описаны в разделе Фармакокинетика, однако рекомендации по дозированию не могут быть предоставлены.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к активному веществу, производным бензимидазола или какому-либо компоненту препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (частота не определена по имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы: редко — агранулоцитоз; очень редко — лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, анафилактический шок).
Метаболизм и нарушения обмена веществ: редко — гиперлипидемия и повышение уровня липидов (ТГ, ХС), изменение массы тела; неизвестно — гипонатриемия, гипомагниемия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), гипокальциемия¹, гипокалиемия.
Психические расстройства: нечасто — расстройства сна; редко — депрессия (в том числе обострения); очень редко — дезориентация (в том числе обострения); неизвестно — галлюцинации, спутанность сознания (особенно у пациентов со склонностью к данным расстройствам, а также обострение этих симптомов в случае наличия их в анамнезе).
Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение; редко — нарушения вкуса; неизвестно — парестезии.
Со стороны органа зрения: редко — нарушение зрения/затуманивание зрения.
Со стороны пищеварительного тракта: часто — полипы фундальных желез (доброкачественные); нечасто — диарея, тошнота, рвота, вздутие живота, запор, сухость во рту, боль в животе и дискомфорт; неизвестно ― микроскопический колит.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз, γ-глутамилтрансферазы); редко — повышение уровня билирубина; неизвестно — поражение гепатоцитов, желтуха, гепатоцеллюлярная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, экзантема, зуд; редко — крапивница, ангионевротический отек; неизвестно — синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла, мультиформная эритема, фоточувствительность, подострая кожная красная волчанка (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — переломы бедра, запястья, позвоночника (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); редко — артралгия, миалгия; неизвестно — спазм мышц².
Со стороны почек и мочевыделительной системы: неизвестно — интерстициальный нефрит (с возможным развитием почечной недостаточности).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — гинекомастия.
Общие расстройства: часто — тромбофлебит в месте введения; нечасто — астения, усталость, недомогание; редко — повышение температуры тела, периферические отеки.
¹Гипокальциемия одновременно с гипомагниемией.
²Спазм мышц как следствие нарушения баланса электролитов.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, чрезвычайно важны. Это позволяет постоянно наблюдать за балансом польза/риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

злокачественные новообразования желудка. Симптоматический ответ на применение пантопразола может маскировать симптомы злокачественных новообразований желудка и откладывать их диагностику. При наличии тревожных симптомов (например при существенном уменьшении массы тела, периодической рвоте, дисфагии, рвоте с кровью, анемии, мелене), а также при подозрении или наличии язвы желудка следует исключить злокачественный процесс.
Если симптомы сохраняются при адекватном лечении, необходимо провести дополнительное обследование.
Нарушение функции печени. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо регулярно контролировать уровень печеночных ферментов, особенно при длительном лечении. При повышении уровня печеночных ферментов терапию требуется прекратить.
Ингибиторы протеазы ВИЧ. Не рекомендуется сочетанное применение пантопразола с ингибиторами протеазы ВИЧ (такими как атазанавир), абсорбция которых зависит от внутрижелудочного рН, из-за существенного снижения их биодоступности.
Инфекции ЖКТ, вызванные бактериями. Лечение препаратом может несколько повысить риск возникновения желудочно-кишечных инфекций, вызванных такими бактериями, как Salmonella и Campylobacter или C.difficile.
Гипомагниемия. Отмечали случаи тяжелой гипомагниемии у пациентов, получавших ИПП, такие как пантопразол, в течение не менее 3 мес, и в большинстве случаев в течение 1 года. Могут возникнуть и сначала незаметно развиваться следующие серьезные клинические проявления гипомагниемии: утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия. При гипомагниемии в большинстве случаев состояние пациентов улучшалось после заместительной корригирующей терапии препаратами магния и прекращения приема ИПП.
Пациентам, которым требуется длительная терапия, или лицам, принимающим ИПП одновременно с дигоксином или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например диуретики), необходимо определять уровень магния перед началом лечения ИПП и периодически во время лечения.
Переломы костей. Длительное лечение (>1 года) ИПП в высоких дозах может незначительно повысить риск перелома бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у лиц пожилого возраста или при наличии других факторов риска.
Наблюдательные исследования свидетельствуют о том, что применение ИПП может повысить общий риск переломов на 10–40%. Некоторые из них могут быть обусловлены другими факторами риска. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями и употреблять достаточное количество витамина D и кальция.
Подострая кожная красная волчанка. Применение ИПП связывают с очень редкими случаями развития подострой кожной красной волчанки. Если возникает поражение, особенно на участках, подвергающихся воздействию солнечного света, и это сопровождается артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу, который рассмотрит необходимость отмены препарата. Возникновение подострой кожной красной волчанки у пациентов во время предыдущей терапии ИПП может повысить риск ее развития при применении других ИПП.
Влияние на результаты лабораторных исследований. Повышенный уровень хромогранина А (CgA) может влиять на результаты исследований при диагностике нейроэндокринных опухолей. Чтобы избежать такого влияния, применение препарата следует временно прекратить по крайней мере за 5 дней до проведения оценки уровня CgA. Если уровни CgA и гастрина не нормализировались после первоначального измерения, следует провести повторные измерения через 14 дней после отмены лечения ИПП.
Лиофилизат для р-ра для инъекций содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Имеющиеся данные по применению препарата у беременных (около 300–1000 сообщений о результатах беременности) указывают на отсутствие эмбриональной или фето-/неонатальной токсичности пантопрозола. В ходе исследований репродуктивной функции на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. В качестве меры предосторожности следует избегать применения препарата в период беременности.
Период кормления грудью. Исследования на животных показали выведение пантопразола с грудным молоком. Имеется недостаточно данных относительно экскреции пантопразола с грудным молоком, однако о такой экскреции сообщалось. Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от лечения необходимо принимать с учетом пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от лечения для женщины.
Фертильность. Пантопразол не нарушал фертильность в исследованиях на животных.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Пантопразол не влияет или имеет очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Необходимо принимать во внимание возможное развитие побочных реакций, таких как головокружение и нарушения зрения. В таких случаях не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

лекарственные средства, абсорбция которых зависит от рН. В результате полного и длительного ингибирования секреции соляной кислоты пантопразол может влиять на абсорбцию препаратов, для которых значение рН желудочного сока является важным фактором их биодоступности (например некоторых противогрибковых препаратов, таких как кетоконазол, итраконазол, позаконазол, или других препаратов, таких как эрлотиниб).
Ингибиторы протеазы ВИЧ. Не рекомендуется сочетанное применение пантопразола с ингибиторами протеазы ВИЧ (такими как атазанавир), абсорбция которых зависит от внутрижелудочного рН, из-за существенного снижения их биодоступности.
Если сочетанного применения ингибиторов протеазы ВИЧ с ИПП нельзя избежать, рекомендуется тщательный клинический мониторинг (например вирусной нагрузки). Не следует превышать суточную дозу пантопразола 20 мг. Может возникнуть необходимость коррекции дозы ингибиторов протеазы ВИЧ.
Кумариновые антикоагулянты (фенпрокумон и варфарин). Сочетанное применение пантопразола с варфарином или фенпрокумоном не влияло на фармакокинетику варфарина, фенпрокумона или международное нормализованное отношение (МНО). Однако сообщалось о повышении МНО и удлинении протромбинового времени у пациентов, сочетанно применявших ИПП и варфарин или фенпрокумон. Повышение МНО и удлинение протромбинового времени могут привести к развитию патологического кровотечения и даже к летальному исходу. При таком одновременном применении необходим мониторинг МНО и протромбинового времени.
Метотрексат. Сообщалось, что одновременное применение метотрексата в высоких дозах (например 300 мг) и ИПП повышает уровень метотрексата в плазме крови у некоторых пациентов. Пациентам, принимающим метотрексат в высоких дозах, например больным раком или псориазом, рекомендуется временно прекратить лечение пантопразолом.
Лекарственные средства — ингибиторы или индукторы CYP 2C19. Ингибиторы CYP 2C19, такие как флувоксамин, могут повышать системное влияние пантопразола. Следует рассмотреть необходимость снижения дозы препарата для пациентов, длительно получающих терапию пантопразолом в высоких дозах, и для пациентов с нарушениями функции печени. Индукторы ферментов, влияющих на CYP 2C19 и CYP 3A4, такие как рифампицин и зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), могут снижать плазменные концентрации ИПП, которые метаболизируются через эти ферментные системы.
Другие взаимодействия. Пантопразол в значительной степени метаболизируется в печени через систему ферментов цитохрома P450. Основной путь метаболизма — деметилирование с помощью CYP 2C19 с последующей серной конъюгацией; к другим метаболическим путям принадлежит окисление ферментом CYP 3A4. Исследования применения с лекарственными средствами, которые также метаболизируются с помощью этих путей, такими как карбамазепин, диазепам, глибенкламид, нифедипин и пероральные контрацептивы, содержащие левоноргестрел и этинилэстрадиол, не выявили клинически значимых взаимодействий. Нельзя исключать взаимодействие пантопразола с другими средствами, которые метаболизируются этой же ферментной системой.
Результаты целого ряда исследований по изучению возможных взаимодействий указывают, что пантопразол не влияет на метаболизм активных веществ, которые метаболизируются с помощью CYP 1A2 (например кофеин, теофиллин), CYP 2C9 (например пироксикам, диклофенак, напроксен), CYP 2D6 (например метопролол), CYP 2E1 (например этанол), не влияет на p-гликопротеин, который ассоциируется с всасыванием дигоксина.
Не выявлено взаимодействия с одновременно назначаемыми антацидами.
Проведены исследования по изучению взаимодействия пантопразола с одновременно применяемыми определенными антибиотиками (кларитромицин, метронидазол, амоксициллин). Клинически значимых взаимодействий между этими препаратами не выявлено.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы передозировки неизвестны.
Дозы до 240 мг при в/в введении в течение 2 мин хорошо переносились. Поскольку пантопразол экстенсивно связывается с белками плазмы крови, он не относится к препаратам, которые можно легко вывести с помощью диализа.
В случае передозировки при появлении клинических признаков интоксикации применяют симптоматическую и поддерживающую терапию. Рекомендаций по специфической терапии нет.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте.