Прочие ингредиенты: динатрия эдетат, этанол 96%, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

№ UA/14770/01/01 от 22.12.2020По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Кеторолак является сильным нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП), проявляющим анальгезирующую активность. Механизм действия кеторолака заключается в ингибировании системы фермента ЦОГ, таким образом он ингибирует синтез простагландинов. При применении обезболивающей дозы демонстрирует минимальное противовоспалительное действие.
Фармакокинетика
Внутримышечное применение. После в/м введения кеторолак быстро и полностью абсорбируется. Средняя C_max в плазме крови 2,2 мкг/мл достигается в среднем через 50 мин после однократной дозы 30 мг. Воздействие возраста, функции почек и печени на конечный Т_½ и средний общий клиренс приведены в таблице ниже (оценивается после однократной дозы кеторолака 30 мг в/м).

Внутривенное применение. После в/в введения кеторолака в дозе 10 мг средняя C_max в плазме крови 2,4 мкг/мл достигается в среднем за 5,4 мин. Конечный Т_½ составляет 5,1 ч, средний объем распределения — 0,15 л/кг, общий плазменный клиренс — 0,35 мл/мин/кг.
Фармакокинетика кеторолака у людей после одно- или многократного применения линейная. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после введения дозы каждые 6 ч в течение одного дня. При длительном применении клиренс не меняется. Основной путь выведения кеторолака и его метаболитов почечный: 91,4% (в среднем) введенной дозы определяется в моче и 6,1% (в среднем) выводится с калом.
Более 99% кеторолака связывается с белками плазмы крови в широком диапазоне концентраций.

ПОКАЗАНИЯ:

для купирования умеренной и сильной послеоперационной острой боли в течение непродолжительного времени.
Лечение следует начинать только в больницах. Максимальная продолжительность лечения — 2 дня.

ПРИМЕНЕНИЕ:

способ применения. Лекарственное средство предназначено для в/м или болюсного в/в введения.
Болюсное в/в введение должно длиться не менее 15 с.
Лекарственное средство не следует применять для эпидурального или спинального введения.
После в/м или в/в применения анальгезирующее действие отмечается примерно через 30 мин, а максимальное обезболивание наступает через 1–2 ч. В целом средняя продолжительность анальгезии составляет 4–6 ч. Дозу следует корректировать в зависимости от степени тяжести боли и реакции пациента на лечение.
Постоянное в/м введение многократных суточных доз кеторолака должно длиться не более 2 дней, поскольку при длительном применении повышается риск развития побочных реакций. Опыт длительного применения ограничен, поскольку подавляющее большинство пациентов переводили на пероральный прием препарата или пациенты больше не нуждались в обезболивающей терапии.
Вероятность возникновения побочных реакций можно минимизировать, применяя самую низкую эффективную дозу кеторолака в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дозировка
Взрослые. Рекомендуемая начальная доза кеторолака составляет 10 мг с последующим введением по 10–30 мг каждые 4–6 ч (при необходимости). В начальный послеоперационный период кеторолак при необходимости можно вводить каждые 2 ч.
Следует использовать минимальную эффективную дозу. Общая суточная доза не должна превышать 90 мг для пациентов молодого возраста, 60 мг для пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с массой тела менее 50 кг. Максимальная продолжительность лечения не должна превышать 2 дня.
Пациентам с массой тела <50 кг дозу необходимо снизить.
Возможно одновременное применение опиоидных анальгетиков (морфина, петидина) для оптимального анальгезирующего эффекта в ранний послеоперационный период, когда боль наиболее острая. Кеторолак не оказывает негативного влияния на связывание опиоидных рецепторов и не усиливает угнетение дыхания или седативное действие опиоидных препаратов. При применении в сочетании с в/м/в/в введением кеторолака суточная доза опиоида, как правило, ниже обычной. Однако следует принимать во внимание побочные эффекты опиоидов, особенно при хирургическом вмешательстве.
Для пациентов, парентерально получающих кеторолак и переходящих на пероральный прием кеторолака трометамола (таблетки), общая комбинированная суточная доза не должна превышать 90 мг (60 мг для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и с массой тела менее 50 кг). В тот день, когда изменяют лекарственную форму, доза перорального компонента не должна превышать 40 мг. На прием пероральной формы пациентов следует переводить как можно скорее.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста повышен риск развития серьезных побочных реакций. Если применение НПВП считается необходимым, следует применять низкую эффективную дозу в течение кратчайшего периода. При применении НПВП следует контролировать состояние пациента относительно появления кровотечения из ЖКТ. Общая суточная доза не должна превышать 60 мг.
Пациенты с нарушением функции почек. Лекарственное средство противопоказано при нарушении функции почек умеренной и тяжелой степени. При менее выраженных нарушениях необходимо снижать дозу (не выше 60 мг/сут в/в или в/м).
Дети. Безопасность и эффективность применения кеторолака не установлены. Лекарственное средство противопоказано детям в возрасте до 16 лет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• повышенная чувствительность к кеторолаку, другим НПВП или другим вспомогательным веществам лекарственного средства.
• Аллергические реакции на ацетилсалициловую кислоту или другие ингибиторы синтеза простагландинов (у таких пациентов отмечали тяжелые анафилактические реакции), проявляющиеся БА, ринитом, ангионевротическим отеком или крапивницей.
• БА в анамнезе.
• Активная пептическая язва, недавнее желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, язвенная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение или перфорация в анамнезе.
• Тяжелая сердечная недостаточность, печеночная недостаточность и почечная недостаточность.
• Умеренные или тяжелые нарушения функции почек (креатинин в плазме крови >160 мкмоль/л).
• Гиповолемия, дегидратация с риском почечной недостаточности вследствие уменьшения объема жидкости.
• Противопоказано профилактическое применение перед хирургическими операциями (из-за угнетения функции тромбоцитов) и применения во время операции из-за повышенного риска кровотечения.
• Не применять у пациентов, у которых проведено оперативное вмешательство с высоким риском кровоизлияния или неполной остановки кровотечения.
• Подозреваемое или подтвержденное цереброваскулярное кровотечение, высокий риск кровотечения, например геморрагический диатез, включая нарушения коагуляции (из-за угнетения функции тромбоцитов).
• Одновременное применение с антикоагулянтами, включая варфарин и низкие дозы гепарина (2500–5000 единиц каждые 12 ч).
• Одновременное применение с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2).
• Противопоказано нейроаксиальное (эпидуральное или интратекальное) введение, поскольку лекарственное средство содержит этиловый спирт.
• Одновременное применение с пентоксифиллином.
• Одновременное применение с пробенецидом или солями лития.
• Полный или частичный синдром носовых полипов, ангионевротический отек или бронхоспазм.
• Не применять в период беременности, во время схваток и родов, в период кормления грудью.
• Детский возраст до 16 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

инфекции и инвазии: асептический менингит (особенно у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани с такими симптомами: лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины, тошнота, рвота, дезориентация).
Со стороны крови и лимфатической системы: апластическая анемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения, пурпура.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия (может иметь летальное последствие) или анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, тахипное или диспное, отеки век, периорбитальный отек, одышка, затрудненное дыхание, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание), ангионевротический отек.
Такие реакции возможны у лиц с ангионевротическим отеком и бронхоспастическими реакциями в анамнезе.
Со стороны метаболизма и питания: анорексия, гиперкалиемия, гипонатриемия.
Со стороны нервной системы: сонливость, нарушение концентрации внимания, эйфория, головная боль, головокружение, тревожность, астенический синдром, парестезия, бессонница, недомогание, повышенная утомляемость, возбуждение, необычные сновидения, спутанность сознания, гиперкинезия; гиперактивность (изменения настроения, беспокойство), галлюцинации, депрессия, психоз, обмороки; патологическое мышление, изменения вкуса, психотические реакции, нервозность, раздражительность, дезориентация, судороги.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения, зрительное восприятие, неврит зрительного нерва.
Со стороны органа слуха: звон в ушах, снижение слуха, потеря слуха, вертиго.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), острая почечная недостаточность, нефротоксичность, в том числе повышение частоты мочеиспускания, олигурия, боль в боку (с/без гематурии), задержка мочи, нефротический синдром, дизурия, папиллярный некроз, боль в пояснице, гематурия, азотемия. Применение кеторолака (даже после введения однократной дозы в/в), как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов в почках, может привести к возникновению признаков почечной недостаточности, которые не ограничиваются повышением уровня креатинина и калия в крови.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: бледность, учащенное сердцебиение, пальпитация, боль в груди, брадикардия, приливы, артериальная гипотензия.
Согласно результатам клинических и эпидемиологических исследований применение коксибов и некоторых НПВП (особенно в высоких дозах) связано с незначительным повышением риска артериальных тромботических осложнений (например инфаркт миокарда или инсульт). Хотя при лечении кеторолаком не выявлено повышения частоты тромботических явлений, таких как инфаркт миокарда, недостаточно данных, чтобы исключить этот риск.
Со стороны пищеварительного тракта: чаще возникают желудочно-кишечные побочные реакции. Возможны эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, перфорация язвы, кровотечение (гематемезис, мелена), иногда с летальным исходом (особенно у людей пожилого возраста) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), тошнота, рвота, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе или жжение в эпигастральной области, диарея, сухость во рту, ощущение жажды, метеоризм, запор, острый панкреатит, ощущение переполнения желудка, эзофагит, отрыжка, обострение колита и болезни Крона, язвенный стоматит, гастрит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: женское бесплодие.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: БА, обострение БА, отек легких; бронхоспазм, диспное, отек гортани.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха, печеночная недостаточность, гепатомегалия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, пурпура, эксфолиативный дерматит (гиперемия, уплотнение или шелушение кожи, увеличение и/или болезненность небных миндалин), фотосенсибилизация, кожная сыпь (включая макулопапулезную), мультиформная эритема, буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны системы гемостаза: кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальное кровотечение, кровоизлияния под кожу, гематомы.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, функциональные расстройства.
Со стороны организма в целом и реакции в месте введения: отеки (лицо, голени, пальцы, ступни, язык), реакции и боль в месте инъекции, лихорадка (с ознобом или без), повышенное потоотделение, увеличение массы тела, сепсис.
Лабораторные исследования: удлиненное время кровотечения, снижение скорости свертывания крови, повышенный уровень мочевины в плазме крови, повышенный уровень креатинина, нарушение функциональных проб печени, эозинофилия.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать соотношение пользы/риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что лечение кеторолаком связано с высоким риском серьезной желудочно-кишечной токсичности по сравнению с некоторыми другими НПВП, особенно при применении не по зарегистрированным показаниям и/или в течение длительного времени.
Врачи должны знать, что у некоторых пациентов обезболивание наступает только через 30 мин после в/в или в/м введения кеторолака.
Следует избегать одновременного применения кеторолака с НПВП, в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2.
Побочные реакции можно свести к минимуму при применении самой низкой эффективной дозы кеторолака в течение наиболее короткого промежутка времени, необходимого для контроля симптомов.
Язвы, кровотечения и перфорация ЖКТ. При применении всех НПВП отмечали желудочно-кишечные кровотечения, язвы или перфорацию, в некоторых случаях с летальным исходом, при наличии или отсутствии предупредительных симптомов или серьезных явлений со стороны ЖКТ в анамнезе, особенно это касается лиц пожилого возраста.
В нерандомизированном постмаркетинговом наблюдении в условиях стационара повышенные показатели клинически серьезных кровотечений из ЖКТ отмечали у пациентов в возрасте <65 лет, получавших среднюю суточную дозу >90 мг кеторолака в/м, по сравнению с пациентами, получавшими парентерально опиоид.
Риск появления кровотечения, язвы или перфорации ЖКТ повышается при применении более высоких доз НПВП, в том числе кеторолака в/в. Риск возрастает также у пациентов, ранее имевших язву, особенно с осложнениями (кровотечением или перфорацией), а также у лиц пожилого возраста. Этим пациентам следует начинать лечение по возможности с самой низкой дозы. В таких случаях, а также при приеме ацетилсалициловой кислоты в низких дозах или других лекарственных средств, повышающих риск побочных реакций со стороны ЖКТ, может быть целесообразным дополнительное применение гастропротекторов, например мизопростола или ингибиторов протонной помпы.
Повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений и перфорации у пациентов пожилого возраста отмечают при применении всех НПВП. По сравнению с молодыми людьми у пациентов пожилого возраста увеличен Т_½ из плазмы крови и снижен плазменный клиренс кеторолака. Рекомендуется увеличение интервала между приемами доз (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Лекарственное средство следует применять с осторожностью у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку эти состояния могут обостряться (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациенты с болезнями ЖКТ в анамнезе, особенно пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно кровотечениях из ЖКТ), в частности на начальных этапах лечения. Если у пациента, принимающего кеторолак, диагностируется кровотечение или язва ЖКТ, то применение лекарственного средства следует прекратить.
Лекарственное средство следует применять с особой осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, повышающие риск появления язвы или кровотечения, например кортикостероиды, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или антитромботические средства (ацетилсалициловая кислота) (см. ВЗАИМДЕЙСТВИЯ).
Одновременное применение лекарственного средства с антикоагулянтами (такими как варфарин) противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Частота и тяжесть желудочно-кишечных осложнений возрастают с повышением дозы и продолжительности лечения кеторолаком. Это особенно касается пациентов пожилого возраста, получающих среднюю суточную дозу кеторолака в/в более 60 мг/сут. Наличие язвенной болезни в анамнезе повышает вероятность развития серьезных желудочно-кишечных осложнений при применении кеторолака.
Воздействие на гемостаз. Лекарственное средство не следует применять у пациентов с нарушениями свертывания крови. При одновременном применении кеторолака у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, повышается риск кровотечения. Подробные исследования одновременного применения кеторолака и профилактических низких доз гепарина (2500–5000 единиц каждые 12 ч) и декстранов не проводили, поэтому нельзя исключать повышенного риска появления кровотечения. Лекарственное средство не следует применять у пациентов, уже принимающих антикоагулянты или нуждающихся во введении низких доз гепарина. При применении лекарственного средства за состоянием пациентов, принимающих другие средства, негативно влияющие на гемостаз, следует внимательно наблюдать. В контролируемых клинических исследованиях частота клинически значимых послеоперационных кровотечений составляла менее 1%.
Кеторолак ингибирует агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения. У пациентов с нормальными показателями свертывания крови время кровотечения увеличивалось, но не превышало нормальный диапазон, составляющий 2–11 мин. В отличие от пролонгированного действия ацетилсалициловой кислоты, функция тромбоцитов возвращается к норме в течение 24–48 ч после прекращения применения кеторолака.
В послерегистрационный период получено сообщение о кровотечениях из послеоперационных ран, связанных с неотложным парентеральным введением кеторолака в/в или в/м во время операции. Поэтому препарат не следует применять у пациентов, которым проведены операции с высоким риском кровотечения или у которых выявлена неполная остановка кровотечения. Следует соблюдать осторожность в случае, когда стабильный гемостаз важен, например при косметических или амбулаторных операциях, резекции предстательной железы или тонзиллэктомии. При применении кеторолака отмечают гематомы и другие признаки кровотечения из ран, а также кровотечение из носа. При применении лекарственного средства следует принять во внимание его сходство с другими НПВП, ингибирующими ЦОГ, и потенциальным риском кровотечения, особенно у пациентов пожилого возраста.
Кожные реакции. При применении НПВП очень редко сообщали о возникновении серьезных кожных реакций, в некоторых случаях с летальным исходом, в том числе эксфолиативного дерматита, синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Самый высокий риск этих реакций возникает в начале курса лечения, причем первые проявления отмечают в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Следует прекратить применение лекарственного средства при первых проявлениях сыпи на коже, повреждениях слизистой оболочки или других признаков гиперчувствительности.
Системная красная волчанка (СКВ) и смешанное заболевание соединительной ткани. Пациенты с СКВ и смешанным заболеванием соединительной ткани имеют повышенный риск развития асептического менингита.
Задержка натрия/жидкости при сердечно-сосудистых заболеваниях и периферических отеках. Лекарственное средство следует применять с осторожностью у пациентов с АГ и/или сердечной недостаточностью в анамнезе, поскольку сообщали о задержке жидкости и отеках в связи с применением НПВП.
Воздействие на сердечно-сосудистую систему и кровообращение головного мозга. Согласно результатам клинических и эпидемиологических исследований применение коксибов и некоторых НПВП (особенно в высоких дозах) связано с небольшим повышением риска артериальных тромботических осложнений (например инфаркт миокарда или инсульт). Хотя при лечении кеторолаком не выявлено повышения частоты тромботических явлений, таких как инфаркт миокарда, недостаточно данных, чтобы исключить этот риск.
Применять лекарственное средство у пациентов с неконтролируемой АГ, застойной сердечной недостаточностью, установленной ИБС, заболеваниями периферических артерий и/или сосудов головного мозга следует только после тщательной оценки всех преимуществ и рисков лечения. Также следует взвешивать целесообразность назначения кеторолака пациентам группы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например АГ, гиперлипидемия, сахарный диабет, а также курильщикам).
Чтобы минимизировать потенциальный риск развития побочных кардиоваскулярных осложнений у пациентов, принимающих НПВП, следует применять низкую эффективную дозу кеторолака в течение кратчайшего возможного промежутка времени.
Пациенты с нарушением сердечно-сосудистой системы, функции почек и печени. Лекарственное средство следует применять с осторожностью у пациентов с болезнями, которые могут привести к уменьшению объема крови и/или почечного кровотока, когда почечные простагландины играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. В таких случаях применение НПВП может стать причиной дозозависимого снижения выработки простагландинов и спровоцировать явную почечную недостаточность. Риск такой реакции наиболее высок у пациентов с нарушением водного баланса вследствие потери крови или сильного обезвоживания, у пациентов с нарушением функции почек и печени, сердечной недостаточностью, у лиц пожилого возраста и у пациентов, принимающих диуретики. В данной группе нужно контролировать функцию почек. Обычно после прекращения лечения НПВП состояние пациента возвращается к исходному до начала лечения. Нарушенное восстановление утраченной жидкости/крови во время операции, приводящей к гиповолемии, может стать причиной почечной дисфункции, которая, в свою очередь, может усилиться при применении кеторолака. Следует корректировать уменьшение объема межклеточной жидкости; необходим тщательный контроль уровня мочевины и креатинина в плазме крови и наблюдение за выделением мочи, пока объем крови не будет соответствовать норме. У пациентов, которым проводят почечный диализ, клиренс кеторолака примерно в 2 раза меньше нормы, а конечный Т_½ увеличен примерно в 3 раза.
Как и другие НПВП, лекарственное средство следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек или заболеванием почек в анамнезе, поскольку оно является мощным ингибитором синтеза простагландинов.
При применении ингибиторов синтеза простагландинов, в том числе кеторолака, отмечалось повышение плазменного уровня мочевины, креатинина и калия, даже после применения одной дозы.
Применение у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку кеторолак и его метаболиты выделяются в основном почками, лекарственное средство не следует применять у пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции почек (креатинин в плазме крови >160 мкмоль/л). Пациентам с легкими нарушениями функции почек следует подобрать более низкие дозы (не более 60 мг/сут в/м или в/в) и периодически контролировать функцию почек.
Применение у пациентов с заболеваниями печени. У пациентов с нарушенной функцией печени вследствие цирроза клиренс кеторолака и конечный Т_½ клинически значимо не меняются.
Возможно повышение одного или нескольких показателей печеночных проб. Эти отклонения могут быть преходящими, оставаться неизменными или прогрессировать, если лечение продолжается. В контролируемых клинических исследованиях менее чем у 1% пациентов отмечалось повышение уровня АлАТ или АсАТ (более чем в 3 раза выше нормы). Кроме того, были сообщения об единичных случаях тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность, в некоторых случаях — летальных. Лекарственное средство следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени или заболеваниями печени в анамнезе. Если появляются клинические симптомы, свидетельствующие о нарушении функции печени, или видимые системные проявления, применение лекарственного средства следует прекратить.
Анафилактические (анафилактоидные) реакции. Анафилактические (анафилактоидные) реакции (такие как анафилаксия, бронхоспазм, покраснение, сыпь, артериальная гипотензия, отек гортани и ангионевротический отек) могут развиваться как у пациентов с ранее выраженной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, другим НПВП, в частности к кеторолаку, так и у тех, у кого раньше реакции повышенной чувствительности не отмечали. Эти реакции возможны у лиц с ангионевротическим отеком, бронхоспастическими реакциями в анамнезе (например с астмой) или полипами в носу. Такие анафилактоидные реакции, как анафилаксия, могут иметь летальные последствия. Поэтому пациентам с БА в анамнезе, пациентам с полным или частичным синдромом носовых полипов, отеком или бронхоспазмом препарат противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Воздействие на фертильность. Как и другие ингибиторы синтеза ЦОГ/простагландинов, кеторолак может оказывать негативное влияние на фертильность. Лекарственное средство не рекомендуется применять у женщин, планирующих забеременеть. Женщинам, имеющим проблемы с оплодотворением или обследуемым в связи с бесплодием, следует прекратить применение лекарственного средства.
Взаимодействие с другими средствами. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственного средства с метотрексатом, поскольку кеторолак снижает почечный клиренс метотрексата, тем самым повышая его токсичность.
Злоупотребление и зависимость. Кеторолак не влечет за собой зависимости. Симптомов отмены после внезапного прекращения в/в применения кеторолака не выявлено.
Предостережения относительно вспомогательных веществ. Лекарственное средство содержит небольшое количество этанола (алкоголя) менее 100 мг/дозу. 1 мл р-ра лекарственного средства содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически свободен от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Период беременности. В связи с доказанным влиянием НПВП на сердечно-сосудистую систему плода (раннее закрытие артериального протока) лекарственное средство противопоказано в период беременности, схваток или родов.
Не подтверждена безопасность применения кеторолака у беременных. В исследованиях на крысах и кроликах при применении токсичных для матери доз кеторолака тератогенного действия не выявлено. У крыс отмечены продление срока гестации и/или задержка родов. Зарегистрированы врожденные аномалии на фоне применения НПВП у людей, однако их частота низкая и не выявлено какой-либо заметной тенденции.
Угнетение синтеза простагландинов может отрицательно повлиять на беременность и/или развитие эмбриона и плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск выкидыша, сердечных пороков и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск появления сердечно-сосудистых пороков развития возрастает с менее чем 1% до около 1,5%. Считается, что риск возрастает с повышением дозы и увеличением продолжительности лечения. В экспериментах на животных применение ингибиторов синтеза простагландинов приводит к пред- и постимплантационным потерям и гибели эмбриона и плода. Кроме того, сообщали о повышенном количестве врожденных пороков развития, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний, у животных, которым вводили ингибиторы синтеза простагландинов во время органогенеза.
В период беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут обусловливать развитие таких нарушений у плода:

• сердечно-легочная токсичность (преждевременное закрытие открытого артериального протока и легочная гипертензия);
• почечная дисфункция, которая может развиться в почечную недостаточность с олигогидрамнионом;

у матери в конце беременности и у новорожденного возможны:

• увеличение времени кровотечения, поскольку антиагрегантный эффект может возникать даже при низких дозах;
• ингибирование сократительной деятельности матки, что может приводить к запоздалым или затяжным родам.

Около 10% кеторолака проникает через плаценту.
Схватки и роды. Применение лекарственного средства противопоказано во время схваток и родов, так как в результате ингибирующего действия на синтез простагландинов он может негативно влиять на кроветворение плода и подавлять сокращение матки, тем самым повышая риск кровотечения.
Существует повышенная вероятность кровотечений как у матери, так и у ребенка.
Период кормления грудью. Продемонстрировано, что кеторолак и его метаболиты попадают в плод и молоко у животных. В низкой концентрации кеторолак выявлен в грудном молоке человека, поэтому лекарственное средство противопоказано в период кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. При применении кеторолака у некоторых пациентов могут отмечаться головокружение, сонливость, усталость, нарушение зрения, головная боль, вертиго, бессонница или депрессия. При развитии таких нарушений пациентам не следует управлять транспортными средствами или другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

кеторолак в значительной степени связывается с белками плазмы крови (в среднем на 99,2%) и его связывание зависит от концентрации.
В исследованиях на животных или с участием человека не получено доказательств, что кеторолак индуцирует или ингибирует ферменты печени, участвующие в метаболизме самого кеторолака или других лекарственных средств. Поэтому маловероятно, что кеторолак может изменить фармакокинетику других препаратов вследствие механизмов индукции или угнетения фермента.
Одновременное применение кеторолака с указанными ниже средствами противопоказано
Ацетилсалициловая кислота и другие НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. При одновременном применении с кеторолаком повышается риск развития серьезных побочных реакций, связанных с действием НПВП. Одновременное применение противопоказано.
Кеторолак ингибирует агрегацию тромбоцитов, снижает концентрацию тромбоксана и удлиняет время кровотечения. В отличие от пролонгированного действия после приема ацетилсалициловой кислоты, функция тромбоцитов возвращается к норме в течение 24–48 ч после прекращения применения кеторолака.
Антикоагулянты (такие как варфарин, гепарин). При одновременном применении с кеторолаком возможно усиление антикоагулянтного эффекта.
Хотя исследования не указывают на значительную степень взаимодействия между кеторолаком и варфарином или гепарином, одновременное применение кеторолака и лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз, в том числе терапевтических доз антикоагулянтов (варфарина), профилактических низких доз гепарина (2500–500 единиц каждые 12 ч) и декстранов, может быть связано с повышенным риском кровотечения. Одновременное применение противопоказано.
Литий. При применении некоторых ингибиторов синтеза простагландинов отмечается подавление почечного клиренса лития, что приводит к повышению концентрации лития в плазме крови. При применении кеторолака зарегистрированы случаи повышенных концентраций лития в плазме крови. Одновременное применение противопоказано.
Пробенецид. При одновременном применении с кеторолаком повышались плазменные уровни и Т_½ кеторолака. Одновременное применение противопоказано.
Мифепристон. Кеторолак не следует применять в течение 8–12 дней после приема мифепристона, поскольку может снижаться эффективность мифепристона.
Пентоксифиллин. При одновременном применении с кеторолаком существует повышенная предрасположенность к кровотечению. Одновременное применение противопоказано.
Кеторолак следует применять с осторожностью одновременно с нижеуказанными средствами
Кортикостероиды. При одновременном применении с кеторолаком повышается риск развития желудочно-кишечных кровотечений.
Антитромбоцитарные средства, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). При одновременном применении с кеторолаком повышается риск развития желудочно-кишечных кровотечений.
Метотрексат. Некоторые ингибиторы синтеза простагландинов снижают почечный клиренс метотрексата и, таким образом, повышают его токсичность.
Дигоксин. Кеторолак не изменяет связывание дигоксина с белками плазмы крови. Исследования in vitro показывают, что при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака уменьшалось примерно с 99,2 до 97,5%, демонстрируя потенциальное двукратное повышение уровня несвязанного кеторолака в плазме крови. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пироксикама, ацетаминофена, фенитоина и толбутамида не изменяют связывание кеторолака с белками плазмы крови.
Диуретики. При одновременном применении с кеторолаком возможно уменьшение выраженности диуретического эффекта и усиление риска нефротоксичности. При одновременном приеме следует соблюдать осторожность.
У здоровых добровольцев с нормальным объемом крови кеторолак снижает диуретический эффект фуросемида примерно на 20%, поэтому при одновременном применении кеторолака у пациентов с сердечной декомпенсацией необходимо особое внимание.
Циклоспорин. При одновременном применении с кеторолаком усиливается риск нефротоксичности. При одновременном приеме следует соблюдать осторожность.
Такролимус. При одновременном применении с кеторолаком усиливается риск нефротоксичности.
Антигипертензивные средства (блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II). При одновременном применении с кеторолаком возможно снижение эффекта антигипертензивных средств.
При применении ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II в сочетании с НПВП риск ОПН, как правило обратимой, может быть повышен у некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например у обезвоженных пациентов или у лиц пожилого возраста). При одновременном применении следует соблюдать осторожность, особенно в отношении пациентов пожилого возраста. Перед началом комбинированного лечения необходимо провести соответствующее титрование и мониторинг функции почек с периодическим контролем в дальнейшем.
Сердечные гликозиды. При одновременном применении с кеторолаком возможны ухудшение сердечной недостаточности, снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение плазменных уровней сердечных гликозидов.
Хинолоны. Экспериментальные данные свидетельствуют, что НПВП повышают риск развития судорог, связанных с приемом хинолонов. Пациенты, принимающие кеторолак и хинолоны, могут иметь повышенный риск развития судорог.
Зидовудин. При одновременном применении с кеторолаком усиливается риск гематологической токсичности. Существует повышенный риск гемартроза и гематомы у ВИЧ-инфицированных с гемофилией, одновременно принимающих зидовудин и ибупрофен.
Психотропные средства (флуоксетин, тиотексен, алпразол). При одновременном применении с кеторолаком сообщалось о возникновении галлюцинаций.
Противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин). При одновременном применении с кеторолаком сообщалось об единичных случаях возникновения судорог.
Неполяризующие миорелаксанты. Официальные исследования одновременного применения кеторолака и миорелаксантов не проводились. НПВП могут уменьшить выведение баклофена (повышается риск токсичности).
Противодиабетические средства. При одновременном применении с кеторолаком возможно усиление действия производных сульфонилмочевины.
Опиоидные анальгетики. При применении кеторолака для облегчения послеоперационной боли уменьшается необходимость в одновременном применении опиоидных анальгетических средств. Препараты, содержащие чеснок, лук, гинкго двулопастное, могут усиливать эффект кеторолака и повышать риск развития геморрагических осложнений.
Несовместимость. Лекарственное средство не следует смешивать в одной емкости с морфина сульфатом, прометазином и гидроксизином из-за образования осадка.
Фармацевтически несовместим с р-ром трамадола, препаратами лития.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы. Однократная передозировка кеторолака приводила к боли в животе, тошноте, рвоте, гипервентиляции, пептическим язвам и/или эрозивному гастриту, нарушению функции почек, которые проходили после прекращения применения кеторолака.
Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. После применения НПВП могут отмечаться артериальная гипертензия, ОПН, угнетение дыхания и кома, хотя такие симптомы возникают редко.
Кроме того, возможны головная боль, боль в эпигастрии, дезориентация, возбуждение, сонливость, головокружение, шум в ушах и обморок, а также редкие случаи диареи или единичные судороги.
При приеме в терапевтических дозах НПВП зарегистрированы анафилактоидные реакции, которые также могут возникать при передозировке.
Лечение. При передозировке следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Специального антидота не существует. Диализ не приводит к существенному выведению кеторолака из крови из-за высокого связывания с белками.
Следует обеспечить соответствующий диурез. Также требуется мониторинг функции печени и почек, пациент должен находиться под наблюдением в течение, по крайней мере, 4 ч после введения токсического количества кеторолака. При возникновении повторных или длительных судорог следует применять диазепам. Также могут потребоваться другие терапевтические мероприятия в зависимости от клинического состояния пациента.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте.