№ UA/13538/01/01 от 30.08.2019По рецепту C

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Гленцет Эдванс содержит фиксированную комбинацию двух действующих веществ: монтелукаста и левоцетиризина — поэтому нижеописанные механизмы действия каждой составляющей присущи для препарата Гленцет Эдванс.
Монтелукаст — селективный блокатор лейкотриеновых рецепторов. Цистеиниловые лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) - продукты метаболизма арахидоновой кислоты, высвобождающиеся из различных видов клеток, в том числе из тучных клеток и эозинофилов. Эти эйкозаноиды связываются с рецепторами цистеиниловых лейкотриенов (CysLT). CysLT-рецепторы типа 1 (CysLT1) у человека находятся в клетках дыхательных путей (в том числе в клетках гладких мышц и в макрофагах дыхательных путей), а также в других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и определенные стволовые клетки красного костного мозга). CysLT-рецепторы вовлечены в патогенез бронхиальной астмы и аллергического ринита. Опосредованные лейкотриеном эффекты при бронхиальной астме включают отек дыхательных путей, сокращение гладкой мускулатуры, а также изменение клеточной активности, связанное с воспалительным процессом. При аллергическом рините CysLT-рецепторы высвобождаются из слизистой оболочки носа после воздействия аллергена во время реакций гиперчувствительности как немедленного, так и замедленного типов и ассоциируются с симптомами аллергического ринита. Монтелукаст — активное при пероральном применении соединение, которое связывается с высокой степенью аффинности и селективности с CysLT1-рецепторами (что имеет преимущество перед связыванием с другими фармакологически важными рецепторами дыхательных путей, такими как простаноидные, холинергические или β-адренергетические рецепторы). Монтелукаст подавляет физиологическое действие LTD4- и CysLT1-рецепторов без какой-либо агонистической активности.
Монтелукаст блокирует цистеинил-лейкотриеновые рецепторы дыхательных путей, что было подтверждено его способностью препятствовать развитию бронхоконстрикции, обусловленной ингаляцией лейкотриенов LTD4 у больных бронхиальной астмой. Даже в таких низких дозах, как 5 мг, монтелукаст надежно блокирует вызванную LTD4 бронхоконстрикцию.
Левоцетиризин — активный R-энантиомер цетиризина, антигистаминное средство. Основные его эффекты опосредованы селективным ингибированием H1-рецепторов. Антигистаминное действие левоцетиризина было подтверждено в ходе различных исследований с применением экспериментальных моделей на животных и человеке. В ходе исследований in vitro по изучению связывания с рецепторами оказалось, что аффинность левоцетиризина к H1-рецептору человека в 2 раза выше таковой цетиризина (Ki = 3 нмоль/л против 6 нмоль/л). Клиническое значение этих данных пока неизвестно.
Фармакокинетика.
Монтелукаст
Абсорбция. Монтелукаст быстро абсорбируется после перорального приема. При применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг взрослым натощак среднее значение максимальной концентрации монтелукаста в плазме крови (C_max) достигалось через 3–4 ч после приема (T_max). Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 64%. Стандартный прием пищи утром не влияет на биодоступность и C_max монтелукаста при пероральном приеме. Прием богатой жирами пищи утром не изменял AUC монтелукаста в форме гранул для перорального приема, однако концентрация C_max после приема пищи уменьшалась на 35%, а время T_max удлинялось с 2,3 ± 1,0 ч до 6,4 ± 2,9 ч.
Распределение. Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в равновесном состоянии составляет в среднем от 8 до 11 л. В ходе исследований с применением меченого радиоактивным изотопом монтелукаста крысам было показано, что он проникает через гематоэнцефалический барьер в минимальном количестве. Кроме того, во всех других тканях организма крыс концентрации меченого радиоактивным изотопом монтелукаста через 24 ч после введения дозы были минимальными.
Метаболизм. Монтелукаст в значительной степени метаболизируется. В ходе исследований с применением терапевтических доз плазменные концентрации метаболитов монтелукаста в равновесном состоянии не были обнаружены у взрослых пациентов и у детей. В ходе исследований in vitro с применением микросом печени человека было показано, что в метаболизме монтелукаста участвуют цитохромы CYP 3A4 и 2C9. Клинических исследований влияния известных ингибиторов CYP 3A4 (например кетоконазола, эритромицина) или 2C9 (например флуконазола) на фармакокинетику монтелукаста не проводилось. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не оказывают ингибирующего действия на цитохромы CYP 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 и 2D6. В ходе исследований in vitro было показано, что монтелукаст является мощным ингибитором цитохрома CYP 2C8. Однако данные, полученные в ходе клинических исследований лекарственного взаимодействия монтелукаста с розиглитазоном (маркерный субстрат - представитель группы лекарственных средств, метаболизирующихся главным образом с помощью цитохрома CYP 2C8), свидетельствуют, что монтелукаст не ингибирует CYP 2C8 in vivo и поэтому не ожидается, что он будет оказывать какое-либо влияние на метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью этого цитохрома.
Выведение. Плазменный клиренс монтелукаста у здорового взрослого человека составляет в среднем 45 мл/мин. После перорального приема дозы меченого радиоактивным изотопом монтелукаста 86% метки было обнаружено в кале, полученном в течение 5 дней после приема, и менее 0,2% метки — в моче. Эти данные в сочетании с результатами оценки биодоступности монтелукаста указывают на то, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью. Согласно результатам нескольких исследований средний Т_½ монтелукаста из плазмы крови у молодых здоровых взрослых лиц составляет от 2,7 до 5,5 ч. Фармакокинетика монтелукаста почти линейная при применении пероральных доз до 50 мг. При применении дозы 10 мг монтелукаста 1 раз в сутки наблюдалось небольшое накопление исходного вещества в плазме крови (14%).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с легкой или средней печеночной недостаточностью корректировать дозу не нужно. Фармакокинетический профиль монтелукаста у пациентов с более тяжелыми нарушениями функции печени не оценивался.
Пациенты с почечной недостаточностью. Монтелукаст и его метаболиты не экскретируются с мочой, поэтому фармакокинетический профиль монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью не оценивался. Коррекция дозы для таких пациентов не требуется.
Левоцетиризин. Фармакокинетика левоцетиризина при его применении в терапевтическом диапазоне доз у здоровых взрослых лиц является линейной.
Абсорбция. Левоцетиризин быстро и в значительной степени абсорбируется после перорального приема. У взрослых максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,9 ч после перорального приема таблетки. Коэффициент кумуляции после ежедневного перорального приема составляет 1,12; при этом равновесное состояние достигается через 2 дня после начала применения. C_max обычно составляют 270 нг/мл и 308 нг/мл соответственно после однократного и многократного приема суточной дозы 5 мг. Прием пищи не влиял на степень экспозиции (AUC) левоцетиризина в форме таблеток, однако при ее применении вместе с богатой жирами пищей T_max удлинялся примерно на 1,25 ч, а C_max уменьшалась примерно на 36%. Таким образом, левоцетиризин можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Средний показатель связывания левоцетиризина с белками плазмы крови во время исследований in vitro варьировалось от 91 до 92% независимо от концентраций, диапазон которых составлял 90–5000 нг/мл и включал терапевтические концентрации в плазме крови. После перорального приема дозы средний мнимый объем распределения составлял примерно 0,4 л/кг, что является типичным показателем распределения в общем количестве жидкости в организме.
Метаболизм. У человека метаболизируется менее 14% принятой дозы левоцетиризина поэтому ожидается, что различиями, возникающие вследствие генетического полиморфизма или одновременного приема ингибиторов печеночных ферментов, метаболизирующих это лекарственное средство, можно будет пренебречь. Пути метаболизма включают ароматическое окисление, N- и O-дезалкилирование и конъюгацию с таурином. Пути дезалкилирования опосредуются в основном цитохромом CYP 3A4, тогда как в ароматическом окислении задействованы множественные и/или неидентифицированные изоформы CYP.
Выведение. Т_½ из плазмы крови у здоровых взрослых лиц составляет от 8 до 9 ч после перорального применения. Среднее значение общего клиренса левоцетиризина после перорального приема составляет около 0,63 мл/кг/мин. Основной путь экскреции левоцетиризина и его метаболитов — вместе с мочой, этим путем выводится в среднем 85,4% принятой дозы. С калом выводится только 12,9% дозы. Экскреция левоцетиризина происходит путем как клубочковой фильтрации, так и активной канальцевой секреции. Почечный клиренс левоцетиризина коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с нарушением функции почек клиренс левоцетиризина уменьшается.

ПОКАЗАНИЯ:

Фиксированная комбинация монтелукаста и левоцетиризина предназначена для уменьшения симптомов, связанных с сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом, а также ринитом у больных БА.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Для взрослых и детей старше 15 лет рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки, вечером, независимо от приема пищи. Таблетки глотают целиком, не разжевывая. Курс лечения составляет 14 дней.
Дети. Препарат применяют детям в возрасте от 15 лет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Повышенная чувствительность к монтелукасту натрия, левоцетиризину или цетиризину, а также к другим компонентам препарата. Препарат также противопоказан при тяжелой форме почечной недостаточности (клиренс креатинина <10 мл/мин); при тяжелой наследственной непереносимости галактозы, дефиците фермента лактозы или нарушениях усвоения глюкозы и галактозы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Монтелукаст В таблице ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось в рамках постмаркетингового наблюдения. Частота возникновения нежелательных явлений оценивалась на основе данных соответствующих клинических исследований.

Левоцетиризин Сообщалось о таких нежелательных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований:
часто (от >1/100 до <1/10) — головная боль, сонливость, сухость во рту, повышенная утомляемость;
нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) — общая слабость, боль в животе.
Кроме вышеуказанных нежелательных реакций, зарегистрированных во время клинических исследований, также сообщалось о редких случаях возникновения ниже указанных нежелательных реакций, зарегистрированных в период постмаркетингового наблюдения.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.
Со стороны психики: агрессивность, возбуждение, нарушение сна, галлюцинации, депрессия, бессонница, суицидальные мысли.
Со стороны нервной системы: судороги, обморок, тремор, дисгевзия, вертиго, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость, слабость, астения, парестезия, головокружение.
Со стороны органов зрения: нарушение зрения, нечеткость зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: усиленное сердцебиение, тахикардия.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.
Со стороны ЖКТ: тошнота, диарея, рвота, запор, повышенный аппетит, сухость во рту, боль в животе.
Гепатобилиарные расстройства: гепатит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: дизурия, задержка мочи.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, стойкая медикаментозная эритема, зуд, сыпь, крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей: миалгия, артралгия.
Общие нарушения: отек.
Результаты исследований: увеличение массы тела, отклонение от нормы показателей функции печени.
Описание отдельных побочных реакций: сообщалось о зуде после прекращения применения левоцетиризина.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Монтелукаст Острый эпизод бронхиальной БА: монтелукаст не предназначен для устранения бронхоспазма при острых приступах БА, в том числе при астматическом статусе. В таких случаях пациентам следует применять доступные средства экстренной терапии. Терапию монтелукастом можно продолжать во время обострения БА. Пациенты, у которых обострение БА возникают после физических нагрузок, должны иметь при себе ингаляторы с β-агонистами короткого действия.
Одновременное применение с кортикостероидами: тогда как доза ингаляционных кортикостероидов может быть постепенно уменьшена под наблюдением врача, монтелукаст не следует внезапно заменять на ингаляционные или пероральные кортикостероиды.
Гиперчувствительность к аспирину: пациентам с известной гиперчувствительностью к аспирину во время терапии монтелукастом следует воздерживаться от применения аспирина или нестероидных противовоспалительных средств. Хотя монтелукаст является эффективным для улучшения функции дыхательных путей у больных БА с задокументированной гиперчувствительностью к аспирину, однако он не уменьшает бронхоконстрикторную реакцию организма на аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства у пациентов с БА, чувствительных к аспирину.
Нервно-психические нарушения: сообщалось о случаях возникновения нервно-психических явлений на фоне приема монтелукаста у взрослых, подростков и детей. В ходе постмаркетингового наблюдения были получены сообщения о таких нежелательных явлениях, возникавших на фоне приема монтелукаста: возбуждение, агрессивное поведение или враждебность, тревожность, депрессия, дезориентация, нарушение сна, галлюцинации, бессонница, раздражительность, беспокойство, тремор, сомнамбулизм, суицидальные мысли и суицидальное поведение (включая суицид). Клинические подробности некоторых постмаркетинговых сообщений о нежелательных явлениях на фоне применения монтелукаста согласуются с эффектом, индуцированным приемом этого лекарственного средства. Врачи, которые назначают это средство, а также пациенты должны помнить о возможности возникновения нервно-психических расстройств. Необходимо предупреждать пациентов, что при возникновении соответствующих симптомов они должны сообщить об этом врачу. При возникновении у пациента таких явлений врач должен тщательно взвесить риски и пользу продолжения терапии монтелукастом.
Эозинофильные состояния: у пациентов с бронхиальной астмой на фоне приема монтелукаста может развиваться системная эозинофилия, которая иногда проявляется клиническими признаками васкулита, что указывает на синдром Черджа–Стросса — состояние, при котором часто показана системная терапия кортикостероидами. Как правило, эти явления связаны с уменьшением дозы пероральных кортикостероидов. Врач должен внимательно отслеживать состояние пациента с целью своевременного выявления симптомов эозинофилии, васкулитных кожных высыпаний, а также усиления легочной симптоматики, осложнений со стороны сердца и/или нейропатии.
С осторожностью применять пациентам с хронической почечной недостаточностью (необходима коррекция режима дозирования) и пациентам пожилого возраста (возможно снижение клубочковой фильтрации).
Назначая препарат при наличии у пациентов определенных факторов, провоцирующих задержку мочи (например, травмы спинного мозга, гиперплазия предстательной железы), необходимо принимать во внимание, что левоцетиризин увеличивает риск задержки мочи.
Антигистаминные препараты подавляют ответ на кожную аллергическую пробу, поэтому перед ее проведением прием препарата необходимо прекратить за 3 дня до исследования (период выведения).
Зуд может появиться после прекращения применения левоцетиризина, даже если эти симптомы не присутствовали до начала лечения.
Симптомы могут исчезнуть самостоятельно. В некоторых случаях симптомы могут быть интенсивными и может потребоваться повторная терапия препаратом после прекращения.
В ходе клинических исследований сообщалось о случаях возникновения у некоторых пациентов на фоне приема левоцетиризина сонливости, повышенной утомляемости и общей слабости. Следует предупреждать пациентов, что во время лечения следует избегать занятий, требующих повышенной умственной активности и точной координации движений, в частности работы с механизмами или управления транспортными средствами. Во время терапии левоцетиризином необходимо избегать употребления алкоголя и приема депрессантов ЦНС, поскольку при этом могут наблюдаться дополнительное снижение активности и усиление угнетения деятельности ЦНС.
Препарат Гленцет Эдванс содержит лактозу, поэтому не следует применять его пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность саамов или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Применение пациентам пожилого возраста.
Монтелукаст. Никаких различий в профиле безопасности и эффективности при применении этого средства пожилым и более молодым пациентам не наблюдалось, и в клинической практике не зарегистрировано никаких свидетельств, которые указывали бы на различие ответа на это средство у этих двух популяций, однако наличие у некоторых пожилых пациентов более высокой чувствительности к этому средству не может быть исключено.
Левоцетиризин. Количество пациентов в возрасте от 65 лет при проведении клинических исследований с применением левоцетиризина для каждого одобренного показания было недостаточным для того, чтобы выяснить, будет ли их ответ на терапию отличаться от таковой у более молодых пациентов. В клинической практике не зарегистрировано никаких свидетельств различия ответа на это средство у пожилых и более молодых пациентов. В целом подбирать дозу для пожилых пациентов следует с осторожностью; как правило, начинать терапию следует с нижнего значения диапазона рекомендованных доз, учитывая, что у таких пациентов наблюдается более высокая частота случаев снижения функций печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний и одновременного приема других лекарственных средств.
Применение в период беременности или кормления грудью. Достоверных и надлежащим образом контролируемых клинических исследований применения этого лекарственного средства беременным женщинам не проводилось. Применение в период беременности противопоказано.
Кормление грудью. Учитывая, что многие лекарственные средства экскретируются в грудное молоко у женщин, которые кормят грудью, при необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Никаких исследований о влиянии фиксированной комбинации доз монтелукаста и левоцетиризина на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводилось. Некоторые пациенты могут испытывать сонливость, повышенную усталость и слабость при терапии левоцетиризином. Пациентам следует воздерживаться от управления транспортными средствами и от работы с потенциально опасными механизмами во время лечения препаратом Гленцет Эдванс.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Монтелукаст Теофиллин, преднизон и преднизолон: при одновременном применении монтелукаста с теофиллином, преднизоном, преднизолоном, пероральными контрацептивами, терфенадином, дигоксином, варфарином, гормонами щитовидной железы, седативными деконгестантами и индукторами фермента цитохрома P450 (CYP) корректировка доз препаратов не требуется.
Пероральные контрацептивы, терфенадин, дигоксин и варфарин: в ходе исследований по изучению лекарственного взаимодействия с применением рекомендованной клинической дозы монтелукаста не было выявлено клинически значимого влияния этого соединения на такие средства: пероральные контрацептивы (норэтиндрон 1 мг/ этинилэстрадиол 35 мкг), терфенадин, дигоксин и варфарин.
Гормоны щитовидной железы, седативные снотворные, нестероидные противовоспалительные средства, бензодиазепины и деконгестанты: любые формы взаимодействия отсутствуют.
Индукторы фермента цитохрома P450 (CYP): на фоне применения фенобарбитала, который индуцирует печеночный метаболизм, площадь под фармакокинетической кривой (AUC) монтелукаста уменьшалась примерно на 40% после однократного приема дозы монтелукаста 10 мг. Корректировка дозы монтелукаста не рекомендуется. Монтелукаст является мощным ингибитором цитохрома CYP 2C8 in vitro. Однако в ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением монтелукаста и розиглитазона (маркерный субстрат, представитель лекарственных средств, метаболизирующихся главным образом цитохромом CYP 2C8) с участием 12 здоровых добровольцев было показано, что фармакокинетика розиглитазона остается неизменной при его одновременном применении с монтелукастом, что свидетельствует об отсутствии ингибирования CYP 2C8 монтелукастом in vivo. Поэтому не ожидается, что монтелукаст каким-либо образом будет изменять метаболизм лекарственных средств, которые метаболизируются этим ферментом (например паклитаксела, розиглитазона, репаглинида).
Левоцетиризин
Данные исследований in vitro указывают, что не следует ожидать, что левоцетиризин будет обусловливать фармакокинетические взаимодействия путем ингибирования или индуцирования печеночных ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства. Никаких исследований in vivo по изучению лекарственного взаимодействия левоцетиризина не проводилось. Антипирин, азитромицин, циметидин, эритромицин, кетоконазол, теофиллин и псевдоэфедрин: согласно результатам исследований фармакокинетического взаимодействия с применением рацемического цетиризина последний не вступал во взаимодействие с антипирином, псевдоэфедрином, эритромицином, азитромицином, кетоконазолом и циметидином. В ходе таких исследований наблюдалось небольшое уменьшение (на 16%) клиренса цетиризина при применении теофиллина в дозе 400 мг. Можно предположить, что более высокие дозы теофиллина будут производить более мощный эффект.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Монтелукаст В настоящее время специфических рекомендаций по лечению передозировки монтелукаста нет. Сообщалось о случаях острой передозировки монтелукастом в период постмаркетингового наблюдения и во время проведения клинических исследований. К числу таких сообщений входят сообщения о случаях передозировки у взрослых и детей после применения таких высоких доз, как 1000 мг. Данные клинических и лабораторных обследований согласовывались с профилем безопасности для взрослых и детей. В большинстве зарегистрированных случаев передозировки тяжелых нежелательных реакций не наблюдалось. Наиболее частые нежелательные реакции согласовывались с профилем безопасности монтелукаста и включали боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность. Неизвестно, выводится ли монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа. Лечение симптоматическое. Левоцетиризин Сообщалось о случаях передозировки левоцетиризином. Симптомы передозировки могут включать у взрослых сонливость, а у детей — сначала состояние возбуждения и беспокойства с последующим развитием сонливости. Известного специфического антидота к левоцетиризину не существует. При передозировке рекомендуется симптоматическая или поддерживающая терапия. Левоцетиризин не выводится при диализе.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.