№ UA/14300/01/01 от 04.02.2020По рецепту DB

ХАРАКТЕРИСТИКА:

филграстим является высокоочищенным негликолизированным полипептидом, содержащим 175 остатков аминокислот.
M-T-P-L-G-P-A-S-S-L-P-Q-S-F-L-L-K-C-L-E-Q-V-R-K-I-Q-G-D-G-A-A-L-
Q-E-K-L-C-A-T-Y-K-L-C-H-P-E-E-L-V-L-L-G-H-S-L-G-I-P-W-A-P-L-S-S-
C-P-S-Q-A-L-Q-L-A-G-C-L-S-Q-L-H-S-G-L-F-L-Y-Q-G-L-L-Q-A-L-E-G-I-
S-P-E-L-G-P-T-L-D-T-L-Q-L-D-V-A-D-F-A-T-T-I-W-Q-Q-M-E-E-L-G-M-A-
P-A-L-Q-P-T-Q-G-A-M-P-A-F-A-S-A-F-Q-R-R-A-G-G-V-L-V-A-S-H-L-Q-S-
F-L-E-V-S-Y-R-V-L-R-H-L-A-Q-P
C₈₄₅H₁₃₃₆O₂₄₂N₂₂₃S₉ M.м.: 18798
Продуцируется генетически модифицированной культурой Еscherichia соli BL21(DE3)/pES3-7, содержащей ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) человека.
Человеческий Г-КСФ регулирует образование функционально активных нейтрофильных гранулоцитов и их поступление в кровь из костного мозга.
Филстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, заметно увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови уже в течение первых 24 ч после введения и одновременно вызывает некоторое увеличение числа моноцитов.
Увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов, их функциональные особенности зависят от дозы.
Применение препаратов филграстима значительно снижает частоту и длительность нейтропении у больных после химиотерапии цитостатиками, миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга.
Больные, получавшие препарат, реже нуждаются в госпитализации, пребывают меньше времени в стационаре, принимают в меньших дозах антибиотики по сравнению с больными, получавшими только цитотоксическую терапию.
Применение Филстима (как первичное, так и после химиотерапии) активирует клетки-предшественники периферической крови (КППК).
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической и злокачественной нейтропенией) препарат стабильно увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов периферической крови и снижает частоту инфекционных осложнений.
После окончания лечения препаратом количество нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови снижается на 50% в течение 1–2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение 1–7 дней.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакокинетика. После п/к введения препарата в рекомендуемых дозах его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8–16 ч; объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг. Среднее значение Т_½ филграстима из сыворотки крови составляет около 3,5 ч, а скорость клиренса — около 0,6 мл/мин на 1 кг. Непрерывная инфузия в течение 28 дней больным, выздоравливающим после аутологичной пересадки костного мозга, не сопровождалась признаками кумуляции и увеличения Т_½ препарата.

ПОКАЗАНИЯ:

для сокращения продолжительности и снижения частоты возникновения нейтропении, в том числе сопровождающейся фебрильной реакцией у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами, при немиелоидных злокачественных заболеваниях.
Для сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получавших миелоаблативную терапию с последующей пересадкой костного мозга.
Для мобилизации аутологичных КППК, в том числе после миелосупрессивной терапии, для ускорения восстановления гемопоэза путем введения этих клеток после миелосупрессии или миелоаблации.
При длительной терапии, направленной на увеличение количества нейтрофильных гранулоцитов, для снижения частоты и сокращения продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или злокачественной нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов <500 в 1 мм³) и с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

ПРИМЕНЕНИЕ:

при проведении цитотоксической химиотерапии по стандартным схемам препарат назначают по 0,5 млн ЕД (5 мкг) на 1 кг массы тела 1 раз в сутки п/к или путем в/в введения.
При миелоаблативной терапии с последующей пересадкой костного мозга начальную дозу препарата филграстим — 1 млн ЕД (10 мкг) на 1 кг массы тела в сутки — вводят в/в капельно в течение 30 мин или путем непрерывной в/в инфузии в течение 24 ч, или п/к.
Перед в/в введением препарат разводят в 20 мл 5% р-ра декстрозы; первую дозу вводят не ранее, чем через 24 ч после проведения цитотоксической терапии или пересадки костного мозга.
Филстим вводят ежедневно до тех пор, пока число нейтрофильных гранулоцитов не достигнет ожидаемых минимальных, а затем и нормальных значений. Длительность лечения может составлять до 14 дней в зависимости от типа доз и схемы проводившейся цитотоксической химиотерапии.
На фоне проводимой цитотоксической химиотерапии приходящее увеличение числа нейтрофильных гранулоцитов наблюдается обычно через 1–2 дня после начала лечения Филстимом. Однако для получения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию до тех пор, пока количество нейтрофильных гранулоцитов не пройдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Не рекомендуется отменять препарат преждевременно, до достижения необходимого минимального значения количества нейтрофильных гранулоцитов.
После того как пройдет момент максимального уменьшения количества нейтрофильных гранулоцитов, суточную дозу следует откорректировать с учетом динамики их количества: если число нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм³ в течение 3 дней подряд, дозу препарата снижают до 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг в сутки; затем, если абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов превышает 1000 в 1 мм³ также в течение 3 дней, препарат отменяют. Если в процессе лечения абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов снижается <1000 в 1 мм³, дозу препарата нужно повысить вновь в соответствии с приведенной схемой.
При тяжелой врожденной нейтропении препарат вводят в начальной дозе 1,2 млн ЕД (12 мкг)/кг в сутки п/к однократно или распределяют суточную дозу на несколько введений.
При тяжелой хронической или периодической нейтропении — по 0,5 млн ЕД (5мкг)/кг в сутки п/к однократно или распределяют на несколько введений.
Больным с тяжелой хронической нейтропенией препарат следует вводить ежедневно п/к до тех пор, пока число нейтрофильных гранулоцитов не будет стабильно превышать 1500 в 1 мм³. После достижения терапевтического эффекта определяют эффективную минимальную поддерживающую дозу. Для поддержания необходимого числа нейтрофильных гранулоцитов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину снизить в зависимости от реакции больного на терапию. В дальнейшем каждые 1–2 нед можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего числа нейтрофильных гранулоцитов в диапазоне 1500–10 000 в 1 мм³. Для больных с тяжелыми инфекциями можно применять схему с более быстрым повышением дозы.
Разведенные р-ры препарата после приготовления нужно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С не более чем 24 ч.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к препарату. Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию, лечение филграстимом часто сопровождается болью в костях и мышцах, обычно слабо или умеренно выраженной, иногда интенсивной. В большинстве случаев боль купируется приемом анальгетиков. Реже побочные эффекты проявляются расстройством мочеиспускания (в основном слабой или умеренной дизурией). Существуют отдельные сообщения о преходящем снижении АД, не требовавшем лечения.
Часто может наблюдаться обратимое, дозозависимое, обычно слабо или умеренно выраженное повышение концентрации ЛДГ, ЩФ, уровня мочевой кислоты и γ-глутамилтрансферазы в сыворотке крови.
Иногда у больных, получавших высокодозовую химиотерапию с последующей аутологичной пересадкой костного мозга, отмечаются сосудистые нарушения (например веноокклюзионная болезнь и нарушение водно-электролитного баланса). Не установлена причинная связь их возникновения с применением препарата. Описаны редкие случаи развития реакций аллергического типа, причем около половины из них были связаны с введением первой дозы. Эти случаи чаще наблюдались после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов аллергии.
У пациентов с тяжелой формой хронической нейтропении описаны побочные реакции, которые возникают вследствие применения филграстима, причем у некоторых из них частота этих реакций со временем снижалась.
Наиболее частыми побочными реакциями являются боль в костях и генерализированная костно-мышечная боль; другие побочные явления включают увеличение размеров селезенки, которое у небольшого числа больных может прогрессировать, а также тромбоцитопению; описаны случаи возникновения головной боли и диареи вскоре после начала лечения филграстимом. Имеются также сообщения об анемии и носовых кровотечениях, развивающихся только при длительном применении препарата.
Наблюдалось преходящее и клинически бессимптомное повышение концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты, ЛДГ и ЩФ, а также умеренное и обратимое снижение уровня глюкозы в крови после еды.
У больных с тяжелой формой хронической нейтропении побочные эффекты, возможно, обусловленные применением филграстима, отмечались обычно менее, чем у 2% пациентов и проявлялись реакциями в месте инъекции, увеличением размеров печени, болью в суставах, выпадением волос, остеопорозом и кожной сыпью.
При длительной терапии у 2% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией наблюдался васкулит кожи, в очень редких случаях — протеинурия и гематурия.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Г-КСФ способствует росту миелоидных клеток in vitro. Аналогичный эффект in vitro может наблюдаться и у некоторых немиелоидных клеток. Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодисплазией, острым и хроническим миелолейкозом не установлены. Из-за возможного потенцирования опухолевого роста применять филграстим при злокачественных заболеваниях миелоидного характера следует с осторожностью. При любом миелопролиферативном заболевании применять филграстим следует с осторожностью, учитывая возможный риск развития лейкоза. Во время лечения филграстимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов; если оно превысит 5000 в 1 мм³, препарат следует немедленно отменить. Если препарат применяют для мобилизации КППК, его отменяют в том случае, когда число лейкоцитов превысит 10 000 в 1 мм³.
Особую осторожность следует соблюдать при лечении больных, получающих высокодозовую химиотерапию. Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией, однако позволяет применять химиопрепараты в более высоких дозах (в соответствии со схемами), вследствие чего больной подвергается высокому риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и показатель гематокрита. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, которые способны вызывать тромбоцитопению.
Применение КППК, мобилизированных с помощью препаратов филграстима, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.
Особое внимание следует уделять диагностике тяжелых форм хронической нейтропении. Необходимо дифференцировать их от таких гематологических заболеваний, как гипопластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. Перед лечением показано проведение развернутого анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследование морфологического состава костного мозга и кариотипа.
У больных с тяжелой формой врожденной нейтропении (синдром Костмана), получавших филграстим, в некоторых случаях наблюдалось развитие миелодиспластического синдрома и лейкоза, однако их связь с лечением филграстимом не установлена. Если у больных с синдромом Костмана выявляют цитогенетические нарушения, следует тщательно сопоставить риск и пользу от продолжения терапии филграстимом; при выявлении миелодиспластического синдрома или лейкоза препарат следует отменить. В настоящее время не установлено, предрасполагает ли к развитию лейкоза длительное лечение филграстимом больных с синдромом Костмана, поэтому пациентам с этой патологией рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологическое и цитогенетическое исследование костного мозга.
Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов в периферической крови, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. Если у больного выявлена тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100 000 в 1 мм³), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или снижении дозы.
Наблюдаются также и другие изменения состава крови, требующие постоянного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение числа незрелых миелоидных клеток.
Следует исключить такую причину преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.
Увеличение размеров селезенки является прямым следствием лечения филграстимом, поэтому необходимо регулярно проводить пальпацию живота для определения размеров селезенки. При снижении дозы препарата увеличение размеров селезенки замедлялось и не прогрессировало. У небольшого количества больных выявлялась гематурия и протеинурия. Для контроля за ними следует регулярно проводить лабораторное исследование мочи.
Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
У больных, которым в прошлом проводили активную миелосупрессивную терапию, может не происходить достаточной активации КППК до рекомендованного минимального уровня (2·10⁶ СD34-позитивных клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.
Некоторые цитостатики проявляют особую токсичность в отношении КППК и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин (BCNU) и карбоплатин, если их назначали в течение длительного времени до попытки мобилизации КППК, могут снижать его эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина в сочетании с филграстимом оказалось эффективным при активации КППК.
Если планируется пересадка КППК, рекомендуется проведение мобилизации стволовых клеток в начале курса лечения. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких больных до применения высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные методы лечения, не требующие использования клеток-предшественников. Оценивая число клеток-предшественников, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделять особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного исследования числа СD34-позитивных клеток различают в зависимости от используемой методики, и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям, основанным на исследованиях, проведенных в разных лабораториях.
Больным с остеопорозом и сопутствующей патологией костей, получающим непрерывное лечение филграстимом в течение 6 мес и более, показано проведение контроля за плотностью костного вещества.
Филграстим увеличивает число нейтрофильных гранулоцитов путем воздействия прежде всего на их клетки-предшественники. Поэтому у больных со сниженным содержанием клеток-предшественников (например подвергшихся интенсивной лучевой или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофильных гранулоцитов может быть ниже.
Несовместимость. Не изучалась.
Применение в период беременности и кормления грудью. Безопасность применения Филстима в период беременности не установлена, неизвестно, проникает ли Филстим в грудное молоко, поэтому применять его в период кормления грудью не рекомендуется.
Влияние на способность управления транспортными средствами. Не исследовалось.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

не установлены безопасность и эффективность введения Филстима в один день с миелосупрессивными цитотоксическими химиопрепаратами. Ввиду чувствительности быстроделящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии назначать Филстим в интервале 24 ч до и после введения этих препаратов не рекомендуется.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы передозировки Филстима неизвестны

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в защищенном от света месте при температуре от 2–8 ˚С.