Прочие ингредиенты: этилцеллюлоза, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип B), кремния диоксид коллоидный безводный, покрытие для нанесения оболочки (гипромелоза, глицерин, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип A), поли­акрилатная дисперсия, полиэтиленгликоль 1500, тальк).

№  UA/2169/01/01 от 13.09.2019По рецепту B

Прочие ингредиенты: этилцеллюлоза, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип B), кремния диоксид коллоидный безводный, покрытие для нанесения оболочки (гипромелоза, глицерин, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип A), поли­акрилатная дисперсия, полиэтиленгликоль 1500, тальк).

№  UA/2169/01/02 от 13.09.2019По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Противосудорожный препарат пролонгированного действия. Ингибирует ГАМК-трансферазу, тормозит биотрансформацию ГАМК (инактивацию), стабилизирует и повышает ее содержание в ЦНС. Стимулирует центральные ГАМК-ергические процессы (в том числе тормозные стресс-лимитирующие), уменьшает возбудимость и судорожную готовность моторных зон головного мозга.
Проявляет транквилизирующие свойства, уменьшает чувство страха, улучшает психическое состояние и настроение больных. Высокоэффективный при абсансах и височных псевдоабсансах, малоэффективный при психомоторных приступах.
Известно, что в фармакологических исследованиях вальпроат ингибировал разные экспериментально индуцированные судороги (генерализованные и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептический эффект вальпроата тоже может отмечаться при разных типах эпилепсии.
В некоторых исследованиях in vitro наблюдалось стимулирующее действие вальпроата на репликацию ВИЧ-1. Однако этот эффект не особо выраженный и не является воспроизводимым во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у ВИЧ-1-инфицированных пациентов неизвестны. Эти данные необходимо учитывать при оценке измерений вирусной нагрузки во время применения вальпроата натрия у ВИЧ-1-инфицированных пациентов.
Фармакокинетика
Всасывание. Биодоступность препарата — около 100%.
Препарат Вальпроком Хроно присутствует в крови в виде вальпроевой кислоты.
Препарат Вальпроком Хроно немедленно всасывается в ЖКТ. Его абсорбция является постоянной и длительной. Поэтому нет пиков концентрации препарата в плазме крови, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются со временем.
Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью, которая претерпевает быстрый обмен.
Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщенным. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л часть ее свободной фракции преимущественно составляет 6–15%.
Уровень вальпроевой кислоты в СМЖ подобный концентрации ее несвязанного вещества в плазме крови (около 10%).
Вальпроевая кислота выводится во время диализа, но объем выведенной фракции значительно уменьшается в результате ее связывания с альбумином (около 10%).
Терапевтическая эффективность препарата проявляется при его концентрации в плазме крови 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). При регулярном приеме препарата Вальпроком Хроно равновесная концентрация устанавливается на 3–4-й день терапии, в некоторых случаях — через более длительный период. В случае удерживания общего уровня вальпроевой кислоты в плазме крови >150 мг/л (1040 мкмоль/л) необходимо снижение суточной дозы. Более 96% препарата подвергается интенсивному метаболизму в печени, 90—95% связывается с белками плазмы крови, главным образом альбумином. Препарат проникает сквозь ГЭБ, плацентарный барьер, при применении препарата Вальпроком Хроно женщинами, кормящими грудью, вальпроевая кислота экскретируется в грудное молоко (1–10% общей концентрации в плазме крови).
Метаболизм. Метаболизм препарата Вальпроком Хроно преимущественно происходит в печени. Основными метаболическими путями являются конъюгация с глюкуроновой кислотой и β-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряет свою собственную деградацию или деградацию других веществ, таких как эстрогены-прогестагены. Эта особенность указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома P450.
Выведение. На протяжении длительного времени средний T_½ вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 ч (но может варьировать от 5 до 20 ч), что является основой для схемы дозирования 2 раза в сутки.
У доношенных младенцев T_½ составляет 20–30 ч. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, в меру того, как младенец растет.
Вальпроевая кислота выделяется преимущественно почками.
Небольшая фракция остается неизмененной, но большая часть определяется в моче в виде метаболитов.
Фармакокинетика отдельных групп пациентов
У пациентов с почечной недостаточностью. Уровень связывания с альбумином снижен. Таким образом, следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, являющееся последствием этого, и соответственно снижать дозу.
У пациентов пожилого возраста. Выявлены изменения фармакокинетических параметров, но они оказались незначительными.
Таким образом, для подбора дозы решающим был клинический ответ пациента (контроль приступов).

ПОКАЗАНИЯ:

основным показанием к применению препарата Вальпроком Хроно, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.
Также в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами эффективен при следующих заболеваниях:

• вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса — Гасто;
• парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);
• эпилепсия с вторичной генерализацией;
• смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития.
Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании имеется терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Вальпроком Хроно — это форма препарата с замедленным высвобождением действующего вещества, позволяющая снизить максимальную и обеспечивающая более равномерную концентрацию действующего вещества в плазме крови в течение суток. Препарат принимать внутрь, желательно во время еды. Суточную дозу рекомендуется принимать в 1 или 2 приема. Однократное применение возможно в случае хорошо контролированной эпилепсии. Таблетку глотать целой, не измельчая и не разжевывая, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка. Из-за процесса продолжительного высвобождения препарата и типа вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в ЖКТ, она выводится в процессе испражнения после высвобождения действующего вещества.
Эпилепсия
Обычная доза. Суточную дозу определяют соответственно возрасту и массе тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату достаточно широкий. Оптимальную дозу устанавливают в соответствии с полученным клиническим ответом. При неудовлетворительном контроле судорог или при подозрении на возможность развития побочных реакций может понадобиться, кроме клинического наблюдения, определение концентраций лекарственного средства в плазме крови.
Терапевтическим считается диапазон концентрации 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).
Монотерапия первой линии. Благодаря лекарственной форме Хроно (пролонгированное действие) суточную дозу препарата можно применять за один прием. Препарат следует принимать в начале приема пищи.
Чаще всего следует применять такие суточные дозы:

• 25 мг/кг — для детей;
• 20–25 мг/кг — для подростков;
• 20 мг/кг — для взрослых;
• 15–20 мг/кг — для пациентов пожилого возраста.

Если возможно, терапию препаратом Вальпроком Хроно следует начинать постепенно.
Начальная суточная доза вальпроата составляет 10–15 мг/кг, затем дозу следует постепенно увеличивать до достижения оптимальной дозы.
Если пациент не принимает любые другие противоэпилептические препараты, дозу следует увеличивать постепенно с интервалом в 2–3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы примерно через неделю.
Для пациентов, принимающих другие противосудорожные препараты, лечение препаратом Вальпроком Хроно следует начинать постепенно, чтобы достичь клинически эффективной дозы примерно в течение 2 нед, после чего, в зависимости от эффективности лечения, уменьшать дозы препаратов, принимаемых одновременно.
Может быть инициирована фаза наблюдения, если при применении препарата в виде монотерапии достигнуты такие дозы: 15 мг/кг/сут у пожилых пациентов, 20 мг/кг/сут у взрослых и подростков и 25 мг/кг/сут у детей и младенцев.
Если клиническая эффективность является удовлетворительной, достигнутую дозу необходимо поддерживать на этом уровне. Суточные дозы >25 мг/кг у пожилых пациентов, >30 мг/кг у взрослых и подростков и >25 мг/кг у детей и младенцев, особенно при применении вальпроата в качестве монотерапии, редко являются необходимыми.
Если эти дозы все еще не позволяют достичь контроля судорог, можно продолжать повышать дозы.
Если суточная доза превышает 50 мг/кг, рекомендуется разделить ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клинические обследования и контроль показателей биохимического анализа крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В случае необходимости применения комбинации препарата Вальпроком Хроно с другими противоэпилептическими средствами их следует вводить в схему лечения постепенно.
Применение препарата Вальпроком Хроно в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Начинать применение вальпроата натрия следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно идентична дозе, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть повышена на 5–10 мг/кг. Также следует учитывать влияние препарата Вальпроком Хроно на другие противоэпилептические средства (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Замена другого противоэпилептического средства на препарат Вальпроком Хроно. Если планируется постепенно и полностью заменить предыдущее лекарственное средство на препарат Вальпроком Хроно, то его необходимо применять согласно рекомендациям для монотерапии первой линии. Дозу определенных предыдущих лекарственных средств, особенно барбитуратов, сразу постепенно уменьшать в течение 2–8 нед до полной отмены.
Эпизоды мании у пациентов с биполярным расстройством. Рекомендуемая начальная доза — 20 мг/кг/сут. Эту дозу необходимо как можно быстрее повышать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, позволяющая получить желаемый клинический эффект.
Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови 45–125 мкг/мл.
Дозу можно корректировать в зависимости от индивидуального клинического ответа. Максимальная доза не должна превышать 3000 мг/сут.
Рекомендуемая поддерживающая доза лечения при биполярных расстройствах — 1000–2000 мг/сут.
Дети и подростки: эффективность и безопасность препарата Вальпроком 500 Хроно для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не исследовались.
Профилактика рецидивов эпизодов мании, которыми сопровождаются биполярные расстройства. Доза для профилактики рецидивов отвечает наименьшей эффективной дозе, позволяющей нужным образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.
Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные. Терапию препаратом необходимо начинать и проводить под наблюдением специалиста с опытом лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии являются неэффективными или не переносятся пациентами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. Как правило, препарат Вальпроком Хроно назначают как монотерапию в самой низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу необходимо разделять по крайней мере на два приема.
Вальпроком 300 Хроно:. У пациентов в возрасте до 18 лет оценка эффективности и безопасности препарата для лечения маниакальных эпизодов, которые ассоциируются с биполярными расстройствами, не проводилась.
Вальпроком 500 Хроно. Препарат назначают детям с массой тела >17 кг. Эту лекарственную форму не рекомендуется применять у детей в возрасте до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).
Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применение вальпроата в качестве монотерапии, но до начала лечения следует тщательно оценить терапевтическую пользу вальпроата относительно риска поражения печени или развития панкреатита (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Необходимо избегать одновременного применения салицилатов для лечения детей в возрасте до 3 лет из-за риска развития гепатотоксичности.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Женщины репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения
беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или другим компонентам лекарственного средства в анамнезе. Острый гепатит. Хронический гепатит. Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами. Печеночная порфирия. Комбинация с мефлохином и препаратами зверобоя (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванные мутациями в ядерном гене, который кодирует митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG), например с синдромом Альперса — Гуттенлохера, детям в возрасте до 2 лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с POLG, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1/100, <1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (≥1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить по существующим данным).
Врожденные, семейные и генетические расстройства: врожденные пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. Применение в период беременности и кормления грудью)
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, заболевание десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастрии, диарея и другие диспептические нарушения чаще появляются в начале лечения и, как правило, проходят самостоятельно в течение нескольких дней без отмены препарата. Нечасто — случаи развития панкреатита, при которых требуется ранняя отмена препарата.
Последствия иногда могут быть летальными (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гепатобилиарные расстройства: часто — нарушение функции печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот.
Психические расстройства: очень часто — спутанность сознания, агрессия*, раздражительность, нарушение внимания*, галлюцинации, возбудимость*; редко — аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности в учебе*.
*Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.
Со стороны ЦНС: очень часто — тремор; часто — сонливость, головная боль, нистагм, экстрапирамидные расстройства (иногда необратимые), ступор*, судороги*, ухудшение памяти, головокружение; нечасто — кома*, парестезии, атаксия, обратимый синдром паркинсонизма**, летаргия; редко — когнитивные расстройства, обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией.
*Сообщалось о случаях ступора или летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии) после прекращения приема или при снижении дозы препарата. Чаще всего такие эффекты возникают при сочетанном лечении (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.
**Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований.
Со стороны органа слуха и равновесия: часто — глухота.
Со стороны системы кроветворения: часто — анемия, тромбоцитопения; нечасто — панцитопения, лейкопения; редко — макроцитоз, макроцитарная анемия, аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия; агранулоцитоз.
Сообщалось о случаях снижения уровня фибриногена или увеличения длительности времени кровотечения (особенно при применении высоких доз препарата), как правило, без клинических последствий. У пациентов с асимптомной тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, по возможности с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно приводит к устранению тромбоцитопении.
Со стороны сосудов: часто — кровотечение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны мочеполовой системы: нечасто — почечная недостаточность; редко — энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражение ногтей и ногтевого ложа; нечасто — ангионевротический отек, сыпь, проблемы с волосами (например патологическая текстура волос, изменение цвета волос, патологический рост волос); редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, синдром гиперчувствительности к препарату или DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и сиситемной симптоматикой).
Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, находящихся на долгосрочной терапии с применением вальпроата. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен; редко — системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Метаболические и алиментарные нарушения: часто — увеличение массы тела. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), массу тела необходимо контролировать; гипонатриемия. Редко — изолированная и умеренно выраженная гипераммониемия без изменений со стороны показателей функции печени, особенно при терапии несколькими лекарственными средствами, и это не должно приводить к прекращению лечения. Описаны также случаи гипераммониемии с неврологическими симптомами. В таких случаях необходимо дополнительное исследование (см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Эндокринные нарушения: нечасто — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровней андрогенных гормонов); редко — гипотиреоз (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
Со стороны репродуктивной системы: часто — дисменорея; нечасто — аменорея; редко — влияние на сперматогенез (в частности снижение подвижности сперматозоидов) (см. Применение в период беременности или кормления грудью), поликистозные яичники.
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): редко — миелодиспластический синдром.
Общие расстройства. Сообщалось о случаях гипотермии. Очень редко сообщалось о случаях возникновения нетяжелых периферических отеков.
Результаты исследований: редко — снижение содержания факторов свертывания крови, отклонения от нормы со стороны показателей коагуляции (такие как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения). Редко — дефициты биотина/ферментативной активности биотинидазы.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства регуляторными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Дети женского пола/подростки женского пола/женщины репродуктивного возраста/беременные. Из-за высокого тератогенного потенциала и риска нарушения развития у младенцев, которые подвергались внутриутробному влиянию вальпроата, препарат Вальпроком Хроно не следует применять у детей женского пола, подростков женского пола, женщин репродуктивного возраста и беременных, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами.
Если лечение другими препаратами невозможно, вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью.
Условия Программы предотвращения беременности
Врач, который назначает препарат, должен:
— в любом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечение, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и меры, необходимые для минимизации рисков;
— оценивать вероятность наступления беременности у всех пациенток;
— убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;
— убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и, при необходимости, — в течение лечения;
— посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить ее способность соблюдать непрерывное применение эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе Контрацепция) в течение всего курса лечения вальпроатом;
— убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии;
— убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до начала прекращения использования методов контрацепции;
— убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае наступления беременности;
— выдать Информационный буклет для пациента;
— убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).
Эти условия также касаются женщин, которые пока не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности.
Дети женского пола:
— врач, который назначает препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у ребенка женского пола, принимающего вальпроат, появятся менструации;
— врач, который назначает препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития;
— у пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все другие условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.
Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения.
Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их для консультации по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение выбранных мер. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.
Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен по крайней мере ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра терапии и убеждаться в том, что пациентка понимает приведенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, который назначает препарат, и пациенткой (или ее законным представителем).
Планирование беременности. Если женщина планирует забеременеть, специалист, имеющий опыт в ведении эпилепсии, должен выполнить переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств терапии. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные методы лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации относительно рисков, связанных с вальпроатом, для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.
Беременность. Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных методов лечения. Беременных, получавших вальпроат в период беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирование по лечению препаратом в период беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Провизор должен убедиться, что:
— при каждом отпуске препарата пациентке предоставляется карточка пациента и пациентка понимает приведенную в ней информацию;
— пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности.
Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам во избежание применения вальпроата при беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на предостережения относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и инструктирование относительно применения препарата у женщин репродуктивного возраста и детальной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карта пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат.
Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или его законным представителем).
Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата, вместо улучшения состояния, может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептическому статусу) или появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Эти судороги необходимо дифференцировать с судорогами, которые могут наблюдаться из-за фармакокинетического взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), токсичности (поражение печени или энцефалопатия см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) или передозировки.
Поскольку этот препарат метаболизируется до вальпроевой кислоты, его нельзя комбинировать с другими лекарственными средствами, которые имеют такую же трансформацию, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например с вальпроатом семинатрия, вальпромидом).
Тяжелое поражение печени
Условия возникновения. Существуют единичные сообщения о тяжелых или иногда и летальных поражениях печени. Опыт показывает, что наибольший риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, отмечается у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности, это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.
У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается, который постепенно снижается с возрастом.
В большинстве случаев такое поражение печени определялось в течение первых 6 мес лечения, обычно на протяжении 2–12 нед, и наиболее часто — в комплексной противоэпилептической терапии.
Рекомендуется проинформировать пациента (если ребенок — то его родителей) о том, что при появлении описанных клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования необходимо безотлагательно провести функциональные печеночные пробы.
Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз гепатотоксичности основывается на клинической картине. В частности, следует учитывать симптомы, которые могут предшествовать желтухе, и другие симптомы, свидетельствующие о гепатотоксичности:

• общие симптомы и признаки (обычно появляются внезапно): например сонливость, астения, спутанность сознания, возбужденное состояние, анорексия, боль в животе, рвота, кровоточивость и отек;
• рецидив эпилептических приступов: несмотря на соблюдение предписаний врача.

Выявление. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а потом выполнять регулярно в течение первых 6 мес лечения. Во время терапии необходимо регулярно контролировать функциональные пробы печени (уровень аминотрансфераз, билирубина, общего белка), свертываемость крови (протромбиновое время, фибриноген, фактор VIII), количество тромбоцитов, активность липазы и альфа-амилазы в моче. При выявлении аномально низкого уровня протромбина, особенно сопровождающегося значительным снижением уровня фибриногена и факторов свертываемости крови, повышением уровня билирубина и трансаминаз, лечение вальпроатом должно быть приостановлено. Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при комбинированной терапии с другими противоэпилептическими средствами.
В качестве меры предосторожности, а также при одновременном применении следует прекратить терапию салицилатами, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь. Следует повторно выполнить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.
Панкреатит. Редко отмечались случаи панкреатита, которые иногда заканчивались летально. Эти случаи не зависели от возраста больного и продолжительности лечения. Панкреатит чаще всего возникает у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга, или у пациентов, принимающих комплексную противоэпилептическую терапию. Если панкреатит сопровождается печеночной недостаточностью, риск возникновения летальных случаев значительно возрастает.
У пациентов с острой абдоминальной болью или такими желудочно-кишечными симптомами, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует провести дифференциальную диагностику с панкреатитом и при повышении уровней трансаминаз немедленно отменить препарат и прибегнуть к альтернативным терапевтическим мероприятиям.
Пациент и/или его семья должны немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов панкреатита (таких как боль в животе, тошнота и рвота). При наличии симптомов, свидетельствующих о панкреатите, должно быть проведено медицинское обследование, включая определение уровня липазы и/или амилазы в плазме крови. При подозрении на панкреатит применение препарата Вальпроком Хроно следует немедленно прекратить.
В качестве меры предосторожности, учитывая риск гепатотоксичности, не следует применять одновременно с этим препаратом производные салициловой кислоты.
У детей в возрасте до 3 лет препарат Вальпроком Хроно необходимо применять только в качестве монотерапии. У пациентов этой возрастной группы терапию следует начинать только после оценки клинических преимуществ и рисков поражения печени или развития панкреатита. Вместе с этим не следует применять салицилаты у детей в возрасте до 16 лет (см. справочную информацию об ацетилсалициловой кислоте/салицилатах при синдроме Рея).
У детей с невыясненными симптомами со стороны печени и пищеварительного тракта (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития, в случае летального исхода у младенца или ребенка в семейном анамнезе до начала лечения препаратом Вальпроком Хроно необходимо провести исследование метаболизма, особенно тест на аммониемию натощак и после приема пищи.
Необходимо контролировать свободную концентрацию вальпроевой кислоты в крови больных с почечной недостаточностью и при ее повышении соответственно снижать дозу препарата.
Вальпроат натрия повышает риск гипераммониемии у пациентов с нарушением цикла образования мочевины. Применения вальпроата натрия таким пациентам следует избегать. У таких больных описаны случаи гипераммониемии, сопровождавшиеся ступором или комой. Хотя в процессе лечения вальпроатами исключительно редко возникают нарушения функций иммунной системы, возможную пользу от применения препарата Вальпроком Хроно необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата пациентам с системной красной волчанкой.
Перед началом терапии или хирургической операции, в случае спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты).
Перед началом лечения пациентов следует предупредить о возможности увеличения массы тела, что может быть фактором риска развития синдрома поликистоза яичников у женщин. Поэтому массу тела пациентов следует тщательно мониторить, необходимо принять соответствующие меры, преимущественно диетического характера, чтобы свести это явление к минимуму.
Нарушение интеллектуального развития (см. Применение в период беременности и кормления грудью и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Клинические данные свидетельствуют о том, что дети, подвергавшиеся влиянию вальпроата внутриутробно, имеют более высокий риск нарушения интеллектуального развития.
Суицидальные мысли и поведение. Сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям.
Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний противоэпилептических лекарственных средств выявил незначительное повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного повышения неизвестен, а доступные данные не исключают возможность повышения риска суицида при приеме препарата Вальпроком Хроно. За состоянием пациентов следует внимательно наблюдать с целью своевременного выявления признаков депрессии, склонности к самоповреждению, суицидальных мыслей или поведения. Пациентов (и людей, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы тип II следует оповестить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Влияние долгосрочного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов, у пациентов, которые проходили длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Карбапенемы. Сопутствующее применение препарата Вальпроком Хроно и карбапенемов не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеваниями. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент POLG.
В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса — Гуттенлохера), сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности, вызванной вальпроатом, и летальных исходах из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов со случаями, ассоциированными с POLG нарушениями, в семейном анамнезе или симптомами, указывающими на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеперечисленным) энцефалопатией невыясненного происхождения, рефрактерной эпилепсией (очаговая, миоклоническая), эпилептическим статусом, отставанием в развитии, регрессией психомоторных функций, аксональной сенсомоторной нейропатией, миопатией, мозжечковой атаксией, офтальмоплегией или осложненной мигренью с затылочной аурой.
Исследования на наличие мутаций POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Это лекарственное средство не рекомендуется назначать одновременно с ламотриджином и пенемами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Это лекарственное средство содержит 47 мг натрия в каждой таблетке. Это необходимо учитывать пациентам, соблюдающим строгую диету с низким содержанием натрия.
Когнитивные или экстрапирамидные расстройства. Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований. Поэтому этот тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Эти расстройства являются обратимыми после отмены препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Влияние на диагностические методы. Поскольку вальпроат натрия выводится с мочой частично в форме кетонов, он может обусловить псевдоположительные результаты при исследовании мочи на наличие ацетона.
Алкоголь. Во время лечения препаратом Вальпроком Хроно противопоказано употребление алкоголя.
Врожденные пороки развития. Сообщалось, что в метаанализе, в который включили исследования-реестры и когортные исследования, показано, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавшими монотерапию вальпроатом в период беременности, были врожденные пороки развития (95% доверительный интервал 8,16–13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет около 2–3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить граничные значения дозы, ниже которых риск отсутствует, не удается. Доступные данные свидетельствуют о повышенной частоте редких и частых пороков развития.
Наиболее часто отмечают пороки, связанные с нарушением закрытия эмбриональной нервной трубки (около 2–3%): миеломенингоцеле, расщепление позвоночника, которые можно диагностировать в пренатальном периоде; дисморфия лица, расщепление губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца и органов мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты конечностей (в том числе билатеральная аплазия лучевой кости) и множественные аномалии разных систем организма.
Нарушение развития. Известно, что внутриутробная экспозиция вальпроата может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, которые поддавались его влиянию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основе доступных данных граничное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена. Сообщалось, что исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, показали, что приблизительно в 30–40% случаев определялись задержки их развития, такие как задержка развития речи и походки, снижение интеллектуальных функций, недостаточные разговорные навыки (разговорная речь и понимание речи) и нарушение памяти.
Существуют данные, что коэффициент интеллекта (IQ), определяемый у детей школьного возраста (до 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, на которых воздействовали другие противоэпилептические средства.
Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся влиянию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ. Данных относительно долгосрочных последствий недостаточно. Существующие данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.
Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.
Женщины репродуктивного возраста. Препарат Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно не следует применять у женщин репродуктивного возраста и беременных, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или плохо переносятся пациентами. При невозможности применения других средств лечения препарат Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно можно назначить только при условии соблюдения требований Программы предотвращения беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), в частности:
— пациентка не является беременной (отрицательные результаты анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в начале лечения и периодически во время лечения);
— пациентка использует по крайней мере один эффективный метод контрацепции;
— пациентка информирована о рисках применения вальпроата в период беременности.
Женщинам репродуктивного возраста необходимо выполнять повторную оценку соотношения польза/риск через регулярные интервалы времени на фоне лечения (по крайней мере ежегодно).
Если женщина планирует беременность. Если женщина планирует беременность, необходимо рассмотреть возможность применения других методов лечения. По возможности нужно принять все меры для замены препарата у женщин, планирующих забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением. Лечение вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, который имеет опыт лечения при эпилепсии, пользы и риска такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеперечисленное.
Если нельзя избежать применения вальпроата натрия (или нет альтернативы), рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной суточной дозе и оказывать предпочтение формам пролонгированного действия, а если это невозможно, то разделить дозу на несколько приемов, чтобы избежать достижения C_max вальпроевой кислоты в плазме крови.
Употребление добавок, содержащих фолаты, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что является характерным для любой беременности. Однако существующие данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или пороки развития вследствие экспозиции вальпроата.
Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки у плода или других пороков развития.
Во время беременности, если продолжается лечение вальпроатами, рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной суточной дозе и по возможности избегать доз, превышающих 1000 мг/сут. У матери перед родами и у новорожденного следует провести коагуляционные тесты, в частности, определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови и время свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время).
Риск в неонатальный период. У новорожденных, матери которых в период беременности принимали вальпроаты, возможно возникновение геморрагического синдрома. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афиброгенемии, что может привести к летальным последствиям. Однако необходимо отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорожденных необходимо определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время III триместра беременности. Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздраженности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и нарушения сосательного рефлекса).
Контроль состояния новорожденных/детей старшего возраста. У детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение.
Период кормления грудью. Вальпроат экскретируется в грудное молоко в концентрации, составляющей 1–10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Решение относительно того, прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от приема препарата Вальпроком Хроно, следует принимать с учетом пользы грудного кормления для ребенка и пользы лечения для женщины.
Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случаях, о которых сообщалось, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения препаратом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Из-за возможных нежелательных эффектов препарат Вальпроком Хроно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию с бензодиазепинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

противопоказаны комбинации
Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и эффективности антиконвульсанта.
Нерекомендованные комбинации
Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, возможно повышение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия).
Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов, следует осуществлять тщательный клинический контроль состояния пациента.
Пенемы. Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достичь уровней, ниже порога выявления.
Комбинации, которые требуют особых мер предосторожности при применении
Ацетазоламид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Азтреонам. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимы клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.
Карбамазепин. Повышение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, возможно снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты из-за усиления ее печеночного метаболизма карбамазепином. Показано клиническое наблюдение, определение концентраций препарата в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов.
Фелбамат. Повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показаны клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы вальпроата.
Нимодипин (перорально и парентерально). Риск повышения концентраций нимодипина в плазме крови на 50%. Учитывая это, необходимо снизить дозу нимодипина пациентам с АГ.
Фенобарбитал и примидон. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Фенитоин и фосфенитоин. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Пропофол. Возможно повышение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.
Рифампицин. Риск развития судорог из-за усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показаны клиническое наблюдение, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы антиконвульсанта.
Руфинамид. Возможно повышение концентрации руфинамида, особенно у детей с массой тела <30 кг. Для детей с массой тела <30 кг после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сут.
Топирамат. Повышение риска развития энцефалопатии и гипераммониемии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Зидовудин. Риск увеличения выраженности побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых 2 мес комбинированного лечения необходимо делать общий анализ крови на наличие анемии.
Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.
Другие виды взаимодействия
Пероральные контрацептивы. Поскольку вальпроат не вызывает индукции ферментов, он не снижает эффективности эстроген-прогестагенной гормональной контрацепции у женщин.
Литий. Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно/Вальпроком 500 Хроно не влияет на уровень лития в плазме крови.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

при значительной передозировке может возникнуть кома поверхностная или глубокая, которая сопровождается гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением функции дыхания и явлениями метаболического ацидоза, возможны внутричерепная гипертензия, связанная с отеком головного мозга, миокардиальная депрессия, которая приводит к гипотензии, циркуляторный коллапс/шок.
Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки с летальным исходом.
Симптомы могут варьировать; сообщалось о начале эпилептических приступов при высоких уровнях препарата в плазме крови. Описаны также несколько случаев повышения внутричерепного давления, связанных с отеком головного мозга.
Наличие натрия в составе препарата может привести к гипернатриемии при передозировке.
Неотложная помощь в условиях стационара должна включать промывание желудка, если после приема препарата прошло не более 10–12 ч, тщательное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы.
В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. При необходимости проводят гемодиализ и гемоперфузию.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать!