Вспомогательные вещества: маннит (Е421), крахмал пептизированный кукурузный, вода очищенная, натрия лаурилсульфат, стеарат магния, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172)

№ UA/11926/01/01 от 10.11.2016По рецепту A

Вспомогательные вещества: маннит (Е421), крахмал пептизированный кукурузный, вода очищенная, натрия лаурилсульфат, стеарат магния, желатин, титана диоксид (Е171)

№ UA/11926/01/02 от 10.11.2016По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Силодозин является препаратом высокого выборочного действия, антагонистом α_1А-адренорецепторов, содержащихся преимущественно в предстательной железе, на дне и в шейке мочевого пузыря, капсуле предстательной железы и предстательной части уретры. Блокада данных α_1А-адренорецепторов обеспечивает расслабление гладких мышц этого отдела, что, в свою очередь, повышает скорость оттока мочи, не влияя на сократимость гладкой мышцы детрузора. В результате исчезают симптомы раздражения и обструкции, обусловленные доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).
Силодозин характеризуется гораздо меньшим родством к α_1B-адренорецепторам, локализующимся преимущественно в тканях сердечно-сосудистой системы.
Исследования in vitro показали, что способность силодозина связываться с адренорецепторами 1A и 1B соотносится как 162:1.
Достоверно известно, что уменьшение выраженности симптоматики по шкале Американской урологической ассоциации обеспечивается при приеме силодозина в дозе 4 или 8 мг значительно лучше, чем при приеме плацебо. Клинические исследования, проводившиеся в США и Европе с силодозином в дозе 8 мг 1 раз в сутки, продемонстрировали значительное уменьшение выраженности симптомов ДГПЖ как накопления (раздражения), так и испускания (обструкции) по сравнению с плацебо, согласно оценке по Международной шкале оценки простатических симптомов (International Prostate Symptom Score — IPSS) через 12 нед лечения. В ходе клинических исследований, проведенных в Европе, силодозин в дозе 8 мг 1 раз в сутки оказался не менее эффективным, чем тамсулозин в дозе 0,4 мг 1 раз в сутки. Частота положительной реакции на лечение, то есть улучшение по общей оценке IPSS, была значительно выше в группе, принимавшей силодозин и тамсулозин по сравнению с плацебо.
В длительной открытой продолженной фазе этих клинических исследований, при которых пациенты получали силодозин до 1 года, уменьшение выраженности симптомов под влиянием силодозина на 12-ю неделю лечения сохранялось более 1 года.
В IV фазе клинического исследования, проводившегося в Европе в соответствии с оценкой по Международной шкале оценки простатических симптомов, у 77,1% пациентов выявлен ответ на лечение. Приблизительно в половине случаев пациенты с наиболее неприятными симптомами, а именно — никтурия, повышение частоты мочеиспускания, ослабление потока, императивные позывы к мочеиспусканию, подтекание мочи в конце акта мочеиспускания и неполное опорожнение мочевого пузыря, сообщили об улучшении состояния, как указано в опроснике Международной организации по проблемам недержания мочи (International Continence Society — ICS) для мужчин.
Во всех клинических исследованиях, проводившихся при приеме силодозина, не выявлено существенного снижения АД у пациента в горизонтальном положении.
Силодозин в дозе 8 и 24 мг/сут по сравнению с плацебо не оказывает статистически значимого влияния на интервалы ЭКГ или реполяризацию сердца.
Фармакокинетика. Фармакокинетические характеристики силодозина и его основных метаболитов оценивались при приеме препарата взрослыми пациентами мужского пола, здоровыми или больными с ДГПЖ, после однократного и/или многократного приема в дозах 0,1–48 мг/сут. В указанном диапазоне доз фармакокинетические свойства силодозина изменяются линейно.
Экспозиция основного метаболита, силодозина глюкуронида (KMD-3213G), в плазме крови в состоянии равновесия в 3 раза больше начального препарата. Силодозин и его глюкуронид достигают равновесия через 3 и 5 дней лечения соответственно.
Всасывание. Силодозин при пероральном введении хорошо усваивается организмом, значение абсорбции пропорционально введенной дозе. Абсолютная биологическая доступность препарата составляет около 32%.
Исследование in vitro с клетками Caco-2 показало, что силодозин является субстратом Р-гликопротеина.
При приеме препарата с пищей значение С_max снижается примерно на 30%, T_max увеличивается примерно на 1 ч, изменения значения AUC не отмечены. После перорального введения 8 мг препарата 1 раз в сутки сразу после завтрака в течение 7 дней были определены следующие фармакокинетические показатели: С_max — 87±51 нг/мл (с.в.), T_max — 2,5 ч (диапазон 1,0–3 ,0), AUC — 433±286 нг/ч/мл.
Распределение. Объем распределения силодозина составляет 0,81 л/кг. Силодозин на 96,6% связывается с белками плазмы крови. Он не распределяется в клетках крови.
Связывание с белками глюкуронида силодозина составляет 91%.
Биотрансформация. Метаболизм силодозина осуществляется за счет процессов глюкуронидации (UGT2B7), алкоголь- и альдегиддегидрогеназы и окисления, в основном CYP 3A4. Главный метаболит в плазме крови — конъюгированный глюкуронид силодозина (KMD-3213G), активность которого подтверждена in vitro, — характеризуется более длительным Т_½ (около 24 ч), его концентрация в плазме крови примерно в 4 раза превышает значение концентрации самого силодозина. Данные in vitro указывают на то, что силодозин не оказывает ингибирующего или потенцирующего действия на изофермент системы цитохрома Р450.
Выведение. После перорального введения силодозина через 7 дней около 33,5% выводится с мочой и 54,9% — с калом. Общий клиренс силодозина составляет около 0,28 л/ч/кг. Силодозин выводится преимущественно посредством метаболитов, и лишь крайне незначительный процент препарата в неизмененном виде — с мочой. Терминальный Т_½ неизмененного препарата и его глюкуронидов составляет около 11 и 18 ч соответственно.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пациенты пожилого возраста. Характеристики влияния силодозина и его основных метаболитов не зависят от возраста. Общий клиренс силодозина сохраняется неизмененным и в случае приема препарата пациентами в возрасте старше 75 лет.
Дети. Влияние на применение силодозина не оценивали у пациентов в возрасте до 18 лет.
Нарушение функции печени. Фармакокинетические характеристики силодозина одинаковы как у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (оценка по шкале Чайлда — Пью 7–9 баллов), так и у здоровых добровольцев. Результаты этого исследования следует интерпретировать с осторожностью, поскольку у пациентов были нормальные биохимические показатели, указывающие на нормальную метаболическую функцию, и они классифицировались как пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести с учетом асцита и печеночной энцефалопатии. Фармакокинетика силодозина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.
Нарушение функции почек. Исследование результатов однократной дозы показало, что значения С_max и AUC силодозина (несвязанного) при приеме пациентами с нарушением функции почек умеренной или средней степени тяжести повышаются в 1,6 и 1,7 раза соответственно по сравнению с показателями у пациентов с нормально функционирующими почками. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек отмечалось повышение показателей С_max в 2,2 раза и AUC — в 3,7 раза. Значения фармакокинетических характеристик основных метаболитов препарата, глюкуронида силодозина и KMD3293 также повысились.
Концентрация силодозина в плазме крови после 4 нед приема пациентами с нарушением функции почек умеренной степени тяжести такая же, как и у пациентов с нормально функционирующими почками, а у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести концентрация препарата возрастает вдвое.
Обзор всех данных по безопасности препарата свидетельствует о том, что терапия силодозином при нарушении функции почек умеренной степени тяжести не ассоциируется с повышением риска головокружения или ортостатической гипотензии по сравнению с терапией у пациентов с нормально функционирующими почками. Следовательно, коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести не требуется. В связи с ограниченностью данных о результатах приема препарата пациентами с нарушением функции почек средней степени тяжести начальная доза препарата составляет 4 мг. Применение силодозина в терапии пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не рекомендуется.

ПОКАЗАНИЯ:

симптоматическая терапия ДГПЖ.

ПРИМЕНЕНИЕ:

взрослым. Применять внутрь. Рекомендуемая доза составляет 8 мг 1 раз в сутки. Для отдельных групп пациентов рекомендуется 1 капсула препарата Урорек 4 мг 1 раз в сутки (см. ниже).
Препарат следует принимать вместе с пищей, желательно в одно и то же время суток. Капсулу не нужно разламывать, ее следует глотать целой не разжевывая, запивая стаканом воды.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. Фармакокинетика).
Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (ClCr) ≥50–<80 мл/мин) не требуется. В случае нарушения функции почек средней степени тяжести (ClCr ≥30–<50 мл/мин) терапию начинать с дозы 4 мг силодозина 1 раз в сутки, после чего, учитывая индивидуальную реакцию организма, через 1 нед лечения дозу можно повысить до 8 мг 1 раз в сутки. Применение препарата в терапии пациентов с тяжелым нарушением функции почек (ClCr <30 мл/мин) не рекомендуется.
Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени умеренной или средней степени тяжести не требуется. Поскольку нет клинического опыта применения препарата в терапии пациентов с тяжелым нарушением функции печени, назначение лекарственного средства этой категории пациентов не рекомендовано.
Дети. Не применять в педиатрической практике.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к действующему веществу препарата или любому из его компонентов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось во время терапии силодозином в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований и в течение длительного применения, были нарушения эякуляции, например ретроградная эякуляция и анэякуляция (уменьшение или отсутствие эякуляции), с частотой 23%. Это может временно повлиять на репродуктивную способность мужчины. Тем не менее она восстанавливается через несколько дней после прекращения лечения.
В таблице ниже указаны побочные реакции, о которых сообщалось в ходе всех клинических исследований и в период послерегистрационного применения препарата, в соответствии с системно-органным классом MedDRA и частотой: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) и частота не установлена (частоту реакции невозможно рассчитать по имеющимся данным). В каждой группе реакции указаны по мере снижения серьезности явления.

¹Данные о побочных реакциях, полученные из спонтанных сообщений за время послерегистрационного применения в мире (частота вычислена с учетом случаев, о которых сообщалось в I–IV фазе клинических исследований и неинтервенционных исследованиях).
Ортостатическая гипотензия: частота возникновения ортостатической гипотензии в плацебо-контролируемых клинических исследованиях составляла 1,2% при лечении силодозином и 1,0% при лечении плацебо. Ортостатическая гипотензия может вызвать обморок (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Интраоперационный синдром дряблой радужной оболочки (вариант синдрома вялой реакции зрачка) выявлен в ходе проведения хирургической операции в связи с катарактой (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

интраоперационный синдром дряблой радужной оболочки (вариант синдрома вялой реакции зрачка) выявлен в ходе проведения хирургической операции в связи с катарактой у некоторых пациентов, принимающих блокаторы α₁-адренорецепторов или принимавших их ранее. Такое осложнение может повысить риск процедурных осложнений при проведении операции.
Пациентам не рекомендуется начинать лечение препаратом Урорек перед плановой операцией в связи с катарактой. Рекомендовано прекращение терапии с применением блокаторов α₁-адренорецепторов за 1–2 нед до хирургической операции по удалению катаракты, но продолжительность прекращения терапии до хирургической операции в связи с катарактой и преимущества этого еще не установлены.
В период подготовки к операции в связи с катарактой хирурги и офтальмологи должны выяснить, принимает ли пациент или принимал ли ранее препарат Урорек, для того чтобы принять надлежащие меры для предотвращения интраоперационного синдрома дряблой радужной оболочки во время операции.
Ортостатические явления при лечении препаратом Урорек возникают очень редко. Однако у некоторых пациентов возможно снижение АД, что в некоторых случаях может привести к потере сознания. При первых признаках ортостатической гипотензии (например в случае ортостатического головокружения) пациенту следует придать положение сидя или лежа до исчезновения симптомов. Пациентам с ортостатической гипотензией терапия препаратом Урорек не рекомендована.
Нарушение функции почек. Применение препарата Урорек для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции почек (ClCr <30 мл/мин) не рекомендуется.
Нарушение функции печени. Применение препарата Урорек для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется, поскольку нет необходимой информации.
Карцинома предстательной железы. В связи с тем, что ДГПЖ и карцинома предстательной железы сопровождаются одинаковыми симптомами и оба этих заболевания могут отмечаться одновременно, прежде чем назначать пациенту лечение препаратом Урорек в связи с ДГПЖ, следует исключить наличие карциномы предстательной железы. Следует провести пальцевое ректальное исследование. Также при необходимости следует определять простатспецифический антиген до начала лечения и через регулярные промежутки времени после него.
Репродуктивная способность. Лечение препаратом Урорек приводит к ограничению семяизвержения во время оргазма и может временно влиять на репродуктивную способность мужчины. Случаи ретроградной эякуляции (оргазм с ограниченным семяизвержением или без семяизвержения) были зафиксированы у пациентов, принимавших силодозин. Этот эффект исчезает после прекращения применения препарата Урорек.
До начала проведения терапии следует уведомить пациента о возможности ретроградной эякуляции.
Применение в период беременности или кормления грудью. Силодозин предназначен только для терапии пациентов мужского пола.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Специализированных исследований для определения влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и другой техникой не проводили. Пациентов следует предупреждать о возможности возникновения явлений, обусловленных ортостатической гипотензией (таких как головокружение), а также предостерегать от вождения автомобиля или управления другой техникой до того, как они узнают, как именно Урорек влияет на их состояние.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

силодозин активно метаболизируется, особенно CYP 3A4, алкогольдегидрогеназой и UGT2B7. Силодозин также выступает субстратом для Р-гликопротеина. Вещества, ингибирующие или индуцирующие эти ферменты и переносчики, могут повлиять на концентрацию в плазме крови силодозина и его активных метаболитов.
Блокаторы α-адренорецепторов. Надлежащей информации о безопасности применения силодозина при одновременной терапии с антагонистами α-адренорецепторов нет. В связи с этим одновременное применение с другими антагонистами α-адренорецепторов не рекомендовано (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ингибиторы изоферментов системы CYP 3А4. По результатам исследования лекарственных взаимодействий установлено, что при одновременном применении с сильнодействующими ингибиторами изоферментов CYP 3А4 (кетоконазол, 400 мг) С_max силодозина в плазме крови повышается в 3,7 раза, а влияние силодозина (значение AUC) повышается в 3,1 раза. Одновременное применение с сильнодействующими ингибиторами изоферментов системы CYP 3А4 (например кетоконазол, итраконазол или ритонавир) не рекомендуется.
При одновременном применении силодозина с умеренными ингибиторами изоферментов системы CYP 3А4, как например дилтиазем, отмечено увеличение значения AUC примерно на 30%, но значения С_max и Т_½ оставались без изменений. Данное изменение не имеет клинического значения, следовательно, коррекции дозы не требуется.
Ингибиторы ФДЭ-5. При одновременном применении силденафила в дозе 100 мг или тадалафила в дозе 20 мг наблюдалось минимальное фармакодинамическое взаимодействие, которое не вызывало клинически значимого снижения систолического или диастолического АД в соответствии с результатами ортостатической пробы (в вертикальном положении против горизонтального положения). У пациентов в возрасте старше 65 лет среднее снижение в разные моменты времени составляло 5–15 мм рт. ст. (систолическое АД) и 0–10 мм рт. ст. (диастолическое АД). При одновременном применении препаратов положительные ортостатические пробы отмечали ненамного чаще; однако случаев симптоматической ортостатической гипотензии или головокружения не выявлено. Следует обеспечить мониторинг пациентов, принимающих препарат Урорек одновременно с ингибиторами ФДЭ-5, во избежание возможных нежелательных реакций.
Антигипертензивные препараты. В программе клинического исследования многие пациенты получали одновременную терапию антигипертензивными препаратами (в основном вещества, влияющие на систему ренин — ангиотензин, блокаторы β-адренорецепторов, антагонисты кальция и мочегонные средства) без повышения вероятности возникновения ортостатической гипотензии. Однако следует соблюдать осторожность, начиная одновременно принимать антигипертензивные препараты; необходимо обеспечить мониторинг пациентов с целью выявления возможных побочных явлений.
Дигоксин. При одновременном приеме с силодозином в дозе 8 мг 1 раз в сутки уровень концентрации дигоксина, субстрата Р-гликопротеина, в состоянии равновесия изменился незначительно. Коррекции дозы не требуется.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

силодозин оценивали в дозах до 48 мг/сут, которые принимали здоровые добровольцы мужского пола. Дозолимитирующей побочной реакцией была ортостатическая гипотензия.
Если прием препарата состоялся недавно, рекомендуется вызвать у пациента рвоту или провести промывание желудка. Если передозировка препарата Урорек сопровождается артериальной гипотензией, необходимо обеспечить пациенту поддержку работы сердечно-сосудистой системы. Проведение диализа нецелесообразно, потому что силодозин в организме почти полностью связывается с белками крови (96,6%).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.