Прочие ингредиенты: гипромеллозa, натрия кармеллоза, магния стеарат.

№ UA/12952/01/03 от 21.06.2018По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Саксаглиптин. У пациентов с сахарным диабетом ІІ типа применение саксаглиптина подавляет активность фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) на период в 24 ч. После пероральной нагрузки глюкозой или приема пищи подавление ДПП-4 приводило к повышению циркулирующих уровней активных глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) в 2–3 раза, снижению концентрации глюкагона и увеличению глюкозозависимой секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Повышение уровня инсулина и снижение уровня глюкагона были связаны с более низкой концентрацией глюкозы натощак и уменьшенной концентрацией глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или приема пищи.
Лечение саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином замедленного высвобождения при приеме 1 раз в сутки вечером, во время еды, в течение 4 нед приводило к существенному снижению общей концентрации глюкозы в течение интервала между приемами дозы продолжительностью 24 ч при сравнении с плацебо плюс метформин замедленного высвобождения. Наблюдалось значительное снижение концентрации глюкозы через 2 ч после еды и двухдневного среднего уровня глюкозы натощак.
Электрофизиология сердца. Саксаглиптин. Применение саксаглиптина не было связано с клинически значимым удлинением интервала Q–Tc или повышением ЧСС при дозе до 40 мг/сут (в 8 раз выше максимальной рекомендованной дозы у человека).
Фармакокинетика. Препарат Комбоглиза XR является биоэквивалентным одновременному применению соответствующих доз саксаглиптина (Онглиза) и метформина гидрохлорида в форме отдельных таблеток.
Саксаглиптин. Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита 5-гидроксисаксаглиптина была подобной у здоровых добровольцев и у лиц с сахарным диабетом ІІ типа.
В случае повторного приема любой дозы 1 раз в сутки аккумуляции ни саксаглиптина, ни его активного метаболита, которую можно было бы определить, не отмечалось. Клиренс саксаглиптина и его активного метаболита не зависел от дозы и времени приёма в течение 14 дней приема саксаглиптина 1 раз в сутки в дозе от 2,5 до 400 мг.
Метформина гидрохлорид. Медиана периода достижения C_max метформина замедленного высвобождения составляет 7 ч. Степень всасывания метформина из таблетки метформина замедленного высвобождения повышается почти на 50% при приеме с пищей. После повторного приема метформина замедленного высвобождения метформин не накапливается в плазме крови. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой, но не подвергается метаболизму в печени.
Всасывание. Саксаглиптин. Медиана времени до достижения C_max (T_max) после приема 5 мг 1 раз в сутки составляла 2 ч для саксаглиптина и 4 ч — для его активного метаболита. Саксаглиптин можно применять как с пищей, так и без нее.
Метформина гидрохлорид. После однократного приема внутрь метформина замедленного высвобождения медиана достижения C_max равна 7 ч и имеет диапазон от 4 до 8 ч.
Степень всасывания метформина (измеренная с помощью AUC) из метформина замедленного высвобождения в таблетках повышается почти на 50% при приеме с пищей, воздействия пищи на C_max и Т_max метформина не отмечалось. Пища как с высоким, так и с низким содержанием жиров оказывает одинаковое влияние на фармакокинетику метформина замедленного высвобождения.
Распределение. Саксаглиптин. Связывание саксаглиптина и его активного метаболита с белками плазмы крови in vitro незначительно, поэтому изменение уровня белка в крови при различных заболеваниях (например при нарушении функции почек или печени) не должно влиять на распределение саксаглиптина.
Метформина гидрохлорид. Исследования распределения метформина замедленного высвобождения не проводились. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой составляет >90%. Метформин проникает в эритроциты и очень вероятно, что этот процесс усиливается со временем.
Метаболизм. Саксаглиптин. Метаболизм саксаглиптина опосредован, главным образом цитохромом Р450 3А4/5 (CYP 3A4/5). Главным метаболитом саксаглиптина является также ингибитор ДПП-4, сила действия почти в 2 раза меньше таковой саксаглиптина. Итак, сильнодействующие ингибиторы и индукторы CYP 3A4/5 влияют на фармакокинетику саксаглиптина и его активного метаболита.
Метформина гидрохлорид. Исследования метаболизма метформина замедленного высвобождения в таблетках не проводились.
Выведение. Саксаглиптин. Саксаглиптин выделяется как почками, так и печенью. После однократного приема внутрь саксаглиптина в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средний конечный Т_½ из плазмы крови саксаглиптина и его активного метаболита составляет 2,5 и 3,1 ч соответственно.
Метформина гидрохлорид. Основным путем выведения метформина является канальцевая секреция. После перорального применения приблизительно 90% всосавшегося вещества выделяется почками в течение первых 24 ч, при этом Т_½ из плазмы крови составляет около 6,2 ч. Т_½ из крови составляет примерно 17,6 ч.
Отдельные группы пациентов
Нарушение функции почек. Препарат Комбоглиза XR не следует применять пациентам с нарушением функции почек.
Саксаглиптин. Коррекции дозы пациентам с легким нарушением функции почек не требуется.
Метформина гидрохлорид. У пациентов с нарушением функции почек (на основе измеренного клиренса креатинина) Т_½ метформина из плазмы крови и крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.
Нарушение функции печени
Саксаглиптин. Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.
Метформина гидрохлорид. Исследования фармакокинетики метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились.
Поскольку нарушение функции печени связано с несколькими случаями лактоацидоза, следует избегать назначения препарата Комбоглиза XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Индекс массы тела
Саксаглиптин. Не рекомендуется корригировать дозу на основе индекса массы тела.
Пол
Саксаглиптин. Не рекомендуется корригировать дозу в зависимости от пола.
Метформина гидрохлорид. В исследованиях у пациентов с диабетом ІІ типа гипогликемический эффект метформина был сопоставим у женщин и мужчин.
Пациенты пожилого возраста
Саксаглиптин. Не рекомендуется корригировать дозу на основе только возраста.
Метформина гидрохлорид. Препарат Комбоглиза XR не назначают пациентам в возрасте старше 80 лет, если только анализ клиренса креатинина не подтвердил отсутствие снижения функции почек.
Пациенты детского возраста
Саксаглиптин. Исследования фармакокинетики саксаглиптина у пациентов детского возраста не проводились.
Метформина гидрохлорид. После однократного приема внутрь метформина в дозе 500 мг (в форме таблеток) с пищей среднее геометрическое значение C_max и AUC метформина отличалось на <5% у детей с диабетом ІІ типа (12–16 лет) и здоровых взрослых, подобранных по полу и массе тела (в возрасте 20–45 лет). Функция почек была нормальной у всех категорий пациентов.
Расовая и этническая принадлежность
Саксаглиптин. Не требуется корригировать дозу в зависимости от расовой принадлежности.
Метформина гидрохлорид. Исследования фармакокинетических показателей метформина в зависимости от расы не проводились.

ПОКАЗАНИЯ:

препарат Комбоглиза XR показан как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых больных с сахарным диабетом ІІ типа, если подходит лечение саксаглиптином и метформином.

ПРИМЕНЕНИЕ:

рекомендуемые дозы
Дозировку препарата Комбоглиза XR назначают индивидуально, в зависимости от текущего режима лечения пациента, эффективности и переносимости. Как правило, препарат Комбоглиза XR следует применять 1 раз в сутки, вечером, во время еды, постепенно повышая дозу для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны ЖКТ, связанных с приемом метформина.
Доступны следующие формы выпуска:

• Комбоглиза XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг/500 мг;
• Комбоглиза XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг/1000 мг;
• Комбоглиза XR, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг/1000 мг.

Рекомендованная начальная доза препарата Комбоглиза XR для пациентов с потребностью в 5 мг саксаглиптина, которые на данный момент не принимают метформин, составляет 5 мг саксаглиптина/500 мг метформина замедленного высвобождения 1 раз в сутки с постепенным повышением дозы и не должна превышать максимальную рекомендованную дозу саксаглиптина 5 мг метформина замедленного высвобождения 2000 мг.
У пациентов, принимающих метформин, доза препарата Комбоглиза XR должна обеспечивать прием метформина в той же дозе, которую уже принимает пациент, или в ближайшей целесообразной терапевтической дозе.
После перехода с метформина с немедленным высвобождением на метформин замедленного высвобождения необходимы тщательный контроль гликемии и соответствующая коррекция дозы.
Пациенты с суточной потребностью 2,5 мг саксаглиптина в комбинации с метформином замедленного высвобождения могут принимать препарат Комбоглиза XR 2,5 мг/1000 мг. Пациенты с суточной потребностью 2,5 мг саксаглиптина, ранее не принимавшие метформин или которым требуется доза метформина более 1000 мг, должны принимать компоненты комбинации в виде отдельных препаратов.
Любые изменения в лечении сахарного диабета II типа должны внедряться осторожно, с обеспечением постоянного наблюдения за уровнем гликемии.
Как правило, таблетки Комбоглиза XR следует глотать целиком; их нельзя ломать, нельзя разрезать и нельзя разжевывать. Иногда неактивные ингредиенты препарата Комбоглиза XR выводятся с калом в виде мягкой гидратированной массы, которая может напоминать по внешнему виду оригинальную таблетку.
Коррекция дозы при одновременном применении мощных ингибиторов CYP 3A4/5
Максимальная рекомендованная доза саксаглиптина составляет 2,5 мг 1 раз в сутки в условиях одновременного применения мощных ингибиторов цитохрома P450 3A4/5 (CYP 3A4/5) (например кетоконазола, атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и телитромицина ). В таких случаях следует ограничить дозу Комбоглиза XR дозировкой 2,5 мг/1000 мг 1 раз в сутки (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика).
Отдельные группы пациентов
Нарушение функции печени. Это лекарственное средство не следует применять пациентам с нарушениями функции печени.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Поскольку метформин и саксаглиптин выделяются почками, это лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста. Мониторинг функции почек необходим для предотвращения развития ассоциированного с метформином лактоацидоза, особенно у пациентов пожилого возраста.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

препарат Комбоглиза XR противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ниже 30 мл/мин/1,73 м²).
Препарат Комбоглиза XR не назначается для лечения сахарного диабета I типа или диабетического кетоацидоза из-за отсутствия эффективности при таких состояниях.
Применение этого лекарственного средства не изучали в комбинации с инсулином.
Это лекарственное средство не следует назначать пациентам с известной повышенной чувствительностью к саксаглиптину или метформина гидрохлориду. Наличие в анамнезе тяжелой реакции повышенной чувствительности, такой как анафилаксия, анафилактический шок, анафилактические реакции, ангионевротический отек или эксфолиативные заболевания кожи, к любому ингибитору ДПП-4.
Острый или хронический метаболический ацидоз, в том числе лактоацидоз, диабетический кетоацидоз с комой или без комы.
Диабетическая прекома.
При диабетическом кетоацидозе следует применять инсулин.
Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек, такие как:

• дегидратация,
• тяжелая инфекция;
• шок.

Острое или хроническое заболевание, которое может приводить к гипоксии тканей, такое как:

• сердечная или легочная недостаточность;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• шок;
• нарушение функции печени;
• острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
• период кормления грудью.

Необходимо временно прекратить применение препарата Комбоглиза XR пациентам, которые проходят рентгенологические исследования, включающие внутрисосудистую инъекцию йодосодержащих контрастных веществ, поскольку применение таких препаратов может привести к острому ухудшению функции почек.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

описаны такие серьезные побочные реакции:

• панкреатит (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• сердечная недостаточность (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• гипогликемия на фоне одновременного применения сульфонилмочевины или инсулина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• реакции гиперчувствительности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• тяжелая и инвалидизирующая артралгия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• буллезный пемфигоид (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Опыт клинических исследований. Поскольку клинические исследования проводятся в условиях, в значительной мере различающихся, частоту нежелательных реакций в клинических исследованиях лекарственного средства нельзя напрямую сравнивать с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого лекарственного средства, а также эта частота может не соответствовать той, что будет наблюдаться на практике.
Побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях эффективности
Метформина гидрохлорид. В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином замедленного высвобождения диарея и тошнота/рвота отмечались у >5% пациентов, принимавших метформин, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо (9,6 и 2,6% для диареи и 6,5 и 1,5% для тошноты/рвоты). Диарея обусловила необходимость отмены исследуемого препарата только у 0,6% пациентов, принимавших метформин замедленного высвобождения.
Саксаглиптин. Данные, представленные в табл. 1, получены по результатам 5 плацебо-контролируемых клинических исследований, в ходе которых саксаглиптин принимали 882 пациента, средняя продолжительность лечения саксаглиптином составляла 21 нед. Средний возраст пациентов составил 55 лет, 1,4% имели возраст от 75 лет, 48,4% были мужского пола, 67,5% исследуемых составляли пациенты европеоидной расы, 4,6% — негроидной расы (в том числе афроамериканцы), 17,4% — пациенты монголоидной расы, а 10,5 и 9,8% имели испанское или латиноамериканское этническое происхождение. На исходном уровне участники исследования имели сахарный диабет в среднем в течение 5,2 года и средний показатель HbA1c 8,2%. Исходный рассчитанный показатель функции почек отвечал нормальной или легкой степени нарушения (рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м²) у 91% пациентов.
В табл. 1 показаны частые побочные реакции, за исключением гипогликемии, которые ассоциировались с применением саксаглиптина. Эти побочные реакции наблюдались чаще в группе лечения саксаглиптином, чем в группе плацебо, и были зарегистрированы не менее чем у 5% пациентов, принимавших саксаглиптин.
Таблица 1. Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях*, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо

*Среди 5 плацебо-контролируемых исследований 2 были исследованиями монотерапии, 1 — исследованием дополнительной комбинированной терапии с одним из следующих препаратов: метформин, тиазолидиндион или глибурид. В табл. 1 представлены данные за 24-недельный период независимо от лекарственных средств, применявшихся в неотложных случаях, связанных с изменениями уровня глюкозы в крови.
У пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственной нежелательной реакцией, которая отмечалась с частотой ≥5% и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо.
В исследовании дополнительной терапии с TZD (тиазолидиндион) частота периферических отеков была выше в группе саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо (8,1 и 4,3% соответственно). Частота периферических отеков в группе лечения саксаглиптином 2,5 мг составляла 3,1%. Ни у одного из пациентов периферические отеки не обусловили потребность в отмене исследуемого препарата. Частота периферических отеков в группах саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо составляла 3,6 и 2% по сравнению с 3% в условиях монотерапии, 2,1 и 2,1% — по сравнению с 2,2% в условиях дополнительной терапии к метформину и 2,4 и 1,2% — по сравнению с 2,2% в условиях дополнительной терапии к глибуриду.
Частота переломов составила 1,0 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно для саксаглиптина (анализ объединенных данных для доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плацебо. Дозировка саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозой. Повышения со временем частоты переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не наблюдалось. Причинно-следственной связи переломов с применением препарата не было; нежелательное воздействие саксаглиптина на костную ткань не доказано в доклинических исследованиях.
Данные о взаимосвязи идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с саксаглиптином отсутствуют.
Исследуемое лечение отменено вследствие побочных реакций у 2,2; 3,3 и 1,8% пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно. Наиболее частыми побочными реакциями (отмеченными, по крайней мере, у 2 пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, или, по крайней мере, у 2 пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг), ассоциированными с досрочной отменой терапии, были лимфопения (0,1 и 0,5% по сравнению с 0% соответственно), сыпь (0,2 и 0,3% по сравнению с 0,3%), повышение уровня креатинина крови (0,3 и 0% по сравнению с 0%) и повышение уровня КФК крови (0,1 и 0,2% по сравнению с 0%).
Побочные реакции на фоне одновременного применения инсулина
В исследовании дополнительной терапии к инсулину частота побочных явлений, в том числе серьезных побочных реакций и отмены исследуемого лечения из-за побочных явлений, была примерно одинаковой в группах саксаглиптина и плацебо.
Побочные реакции, ассоциированные с саксаглиптином, принимаемым одновременно с метформином с немедленным высвобождением, у пациентов с сахарным диабетом II типа, ранее не получавших лечения
В табл. 2 показаны побочные реакции, отмечавшиеся (независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи) у ≥5% пациентов, участвовавших в дополнительном 24-недельном активно контролируемом исследовании, в котором ранее не леченные пациенты одновременно принимали саксаглиптин и метформин.
Таблица 2. Одновременный прием саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением пациентами, ранее не получавшими лечения: побочные реакции, которые наблюдались у ≥5% пациентов, получавших комбинированную терапию саксаглиптином 5 мг и метформином с немедленным высвобождением (и чаще, чем у пациентов, принимавших только метформин с немедленным высвобождением)

*Прием метформина с немедленным высвобождением начинали с дозы 500 мг/сут и постепенно повышали дозу до 2000 мг/сут.
При использовании комбинации саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением или в виде дополнения саксаглиптина к метформину с немедленным высвобождением либо в виде одновременного приема у пациентов, ранее не получавших лечения, диарея была единственным побочным явлением со стороны ЖКТ, отмечавшимся с частотой ≥5% во всех группах лечения обоих исследований. В исследовании с добавлением саксаглиптина к метформину с немедленным высвобождением частота диареи составила 9,9; 5,8 и 11,2% в группах саксаглиптина 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно. В случае одновременного приема саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением у пациентов, ранее не получавших лечения, частота диареи составила 6,9% в группе саксаглиптин 5 мг + метформин с немедленным высвобождением и 7,3% в группе плацебо + метформин с немедленным высвобождением.
Гипогликемия. В клинических исследованиях саксаглиптина частоту гипогликемических нежелательных реакций определяли на основе сообщений о случаях гипогликемии. Одновременного определения уровня глюкозы не требовалось или только у некоторых пациентов, уровень глюкозы был нормальным. Поэтому невозможно окончательно определить, все ли из этих сообщений отражают истинную гипогликемию.
Частота сообщений о гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо в условиях монотерапии составила 4 и 5,6% против 4,1% соответственно. В исследовании добавления к метформину с немедленным высвобождением частота сообщений о гипогликемии составляла 7,8% при применении саксаглиптина 2,5 мг, 5,8% — при применении саксаглиптина 5 мг и 5% — при приеме плацебо. В условиях одновременного приема саксаглиптина и метформина с немедленным высвобождением у пациентов, ранее не получавших лечения, частота сообщений о гипогликемии составляла 3,4% в группе саксаглиптин 5 мг + метформин с немедленным высвобождением и 4% в группе плацебо + метформин с немедленным высвобождением.
В активно контролируемом исследовании, в котором сравнивали дополнительную терапию саксаглиптином 5 мг с глипизидом у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне только метформина, частота сообщений о гипогликемии составляла 3% (19 явлений у 13 пациентов) при применении саксаглиптина 5 мг по сравнению с 36,3% (750 явлений у 156 пациентов) при применении глипизида. Подтвержденная гипогликемия с клиническими проявлениями (с предоставлением результата измерения уровня глюкозы во взятой из пальца капле крови с помощью тест-полоски ≤50 мг/дл) не отмечалась ни у одного из пациентов, принимавших саксаглиптин, и наблюдалась у 35 пациентов, принимавших глипизид (8,1%) (p<0,0001).
В исследовании саксаглиптина как дополнения к инсулину общая частота сообщений о гипогликемии составляла 18,4% для саксаглиптина 5 мг 19,9% для плацебо. Однако частота подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями (с предоставлением результата измерения уровня глюкозы во взятой из пальца капле крови с помощью тест-полоски ≤50 мг/дл) была выше при применении саксаглиптина 5 мг (5,3%), чем при приеме плацебо (3,3%). У пациентов, принимавших инсулин в комбинации с метформином, частота подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями составила 4,8% при применении саксаглиптина по сравнению с 1,9% при приеме плацебо.
В исследовании саксаглиптина как дополнения к комбинации метформина с сульфонилмочевиной общая частота сообщений о гипогликемии составляла 10,1% при применении саксаглиптина 5 мг и 6,3% — при приеме плацебо. Подтвержденная гипогликемия отмечалась у 1,6% пациентов, принимавших саксаглиптин, и ни у одного из пациентов группы плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Реакции гиперчувствительности
Саксаглиптин. Явления, связанные с индивидуальной гиперчувствительностью, такие как крапивница и отек лица, отмечались у 1,5; 1,5 и 0,4% пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно. Ни одно из этих явлений у пациентов, принимавших саксаглиптин, не обусловило потребность в госпитализации и не расценивалось как угрожающее для жизни. Один пациент в группе саксаглиптина, включенный в анализ объединенных данных исследований, прекратил лечение исследуемым препаратом из-за генерализованной крапивницы и отека лица.
Нарушение функции почек. В исследовании SAVOR нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек, в том числе изменение лабораторных показателей (то есть, удвоение уровня креатинина в плазме крови по сравнению с исходным уровнем и содержание креатинина в плазме крови >6 мг/дл), наблюдались у 5,8% (у 483 из 8280) пациентов, принимавших саксаглиптин, и у 5,1% (у 422 из 8212) пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения функции почек (2,1% по сравнению с 1,9%), острая почечная недостаточность (1,4% по сравнению с 1,2%) и почечная недостаточность (0,8% по сравнению с 0,9% ) в группах саксаглиптина и плацебо соответственно. В течение периода от исходного уровня до окончания лечения наблюдалось среднее снижение рСКФ на 2,5 мл/мин/1,73 м² у пациентов, принимавших саксаглиптин, и среднее снижение на 2,4 мл/мин/1,73 м² у пациентов, получавших плацебо. Снижение рСКФ от >50 мл/мин/1,73 м² (что соответствует норме или легкой степени нарушения функции почек) до ≤50 мл/мин/1,73 м² (что соответствует умеренному или тяжелому нарушению функции почек) отмечалось у большего числа пациентов, рандомизированных в группу саксаглиптина (у 421 из 5227; 8,1%), по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо (у 344 из 5073; 6,8%). Доля пациентов с побочными эффектами со стороны почек возрастала с ухудшением исходной функции почек и с увеличением возраста независимо от назначенного лечения.
Инфекции
Саксаглиптин. Спонтанных сообщений о случаях туберкулеза, ассоциированного с применением саксаглиптина, не было; причинно-следственная связь не установлена.
Спонтанных сообщений о случаях оппортунистических инфекций, ассоциированных с применением саксаглиптина, не было.
Основные жизненные показатели
Саксаглиптин. Клинически значимых изменений основных жизненных показателей у пациентов, принимавших саксаглиптин отдельно или в комбинации с метформином, не наблюдалось.
Лабораторные анализы
Абсолютное количество лимфоцитов
Саксаглиптин. Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Дозировка саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозой.
Клиническое значение уменьшения количества лимфоцитов относительно плацебо окончательно не выяснено. При наличии клинических показаний, таких как необычная или длительное инфекция, необходимо определить количество лимфоцитов. Влияние саксаглиптина на количество лимфоцитов у пациентов с лимфоцитарными аномалиями (например вирус иммунодефицита человека) неизвестно.
Концентрации витамина В₁₂
Метформина гидрохлорид. Метформин может вызвать снижение концентраций витамина В₁₂ в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Опыт применения препарата в послерегистрационный период
В послерегистрационный период были идентифицированы дополнительные побочные реакции. Поскольку об этих реакциях известно из спонтанных сообщений, полученных от популяции неопределенной численности, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.
О реакциях повышенной чувствительности сообщалось как о нечастых побочных реакциях.
Часто сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерите, синусите, назофарингите (только при начальном комбинированном лечении).
О панкреатите сообщалось как о нечастой побочной реакции.
Сообщалось о таких нарушениях ЖКТ с соответствующей частотой: тошнота — часто; рвота — часто; панкреатит — нечасто; запор — неизвестно.
Саксаглиптин. Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек и эксфолиативные поражения кожи (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Панкреатит (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Буллезный пемфигоид (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Метформина гидрохлорид. Холестатическое, печеночноклеточное и смешанное печеночноклеточное поражение печени.
О лактоацидозе сообщалось как об очень редкой побочной реакции.
О нарушении функции печени, гепатите сообщалось как об очень редких побочных реакциях.
О желудочно-кишечных нарушениях (желудочно-кишечные симптомы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита) сообщалось как об очень частых побочных реакциях.
О дефиците витамина В₁₂ сообщалось как об очень редкой побочной реакции (длительное лечение метформином связано со снижением всасывания витамина В₁₂, что очень редко может привести к клинически значимому дефициту витамина В₁₂ (например к мегалобластной анемии)).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

лактоацидоз
Лактоацидоз — это очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, чаще всего возникающее при резком ухудшении функции почек или заболеваниях кардиореспираторной системы либо сепсисе. Накопление метформина происходит при резком ухудшении функции почек с повышением риска развития лактоацидоза.
В случае дегидратации (тяжелая диарея или рвота, лихорадка, жар, уменьшение потребления жидкости) следует временно прекратить лечение этим лекарственным средством и рекомендуется обратиться к медицинским работникам.
В послерегистрационный период были случаи метформинассоциированного лактоацидоза, в том числе летальные. Эти случаи характеризовались незаметным началом и сопровождались такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, миалгия, боль в животе, респираторный дистресс или повышенная сонливость, однако гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия возникали только в случае тяжелого ацидоза.
Лекарственные средства, которые могут быстро ухудшить функцию почек (например антигипертензивные средства, диуретики и НПВП), следует начинать принимать с осторожностью пациентам, которые лечатся метформином. Другие факторы риска развития лактоацидоза: чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз.
Метформинассоциированный лактоацидоз характеризуется повышением концентрации лактата в крови (>5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии) и повышением соотношения лактат/пируват, а также повышением уровня метформина в плазме крови обычно >5 мкг/мл. Метформин уменьшает поглощение лактата печенью, вследствие чего возрастают уровни лактата в крови, повышая риск развития лактоацидоза, особенно у пациентов групп риска.
При наличии подозрения на метформинассоциированный лактоацидоз следует немедленно принять общие поддерживающие меры в условиях больничного стационара, а также немедленно отменить препарат Комбоглиза XR.
Пациентам, принимающим препарат Комбоглиза XR, с диагностированным или обоснованно подозреваемым лактоацидозом рекомендуется немедленное проведение гемодиализа с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа с клиренсом в 170 мл/мин при условии удовлетворительной гемодинамики). Гемодиализ часто обеспечивает устранение симптомов и выздоровление.
Пациентов и членов их семей необходимо предупредить о симптомах лактоацидоза и необходимости прекратить прием препарата Комбоглиза XR и обратиться к врачу в случае появления этих симптомов.
Пациенты и/или их опекуны должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующим развитием комы. При подозрении на развитие таких симптомов необходимо прекратить применение препарата Комбоглиза XR и немедленно обратиться за медицинской помощью. Лабораторные показатели: снижение рН крови (<7,35), повышение концентрации в плазме крови лактата >5 ммоль/л, а также увеличение анионного промежутка и соотношения лактат/пируват.
Ниже приведены рекомендации по снижению риска и лечению метформинассоциированного лактоацидоза для каждого из известных и возможных факторов риска.
Нарушение функции почек. В послерегистрационный период случаи метформинассоциированного лактоацидоза отмечались преимущественно у пациентов со значительным нарушением функции почек. Риск накопления метформина и развития метформинассоциированного лактоацидоза повышается с увеличением тяжести нарушения функции почек, поскольку метформин выводится преимущественно почками. Ниже приведены клинические рекомендации в зависимости от функции почек пациента (см. Фармакокинетика).

• Перед началом лечения Комбоглиза XR определите рСКФ.
• Препарат Комбоглиза XR противопоказан пациентам с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м².

Начинать применение препарата Комбоглиза XR пациентам с рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м² не рекомендуется.

• У всех пациентов, принимающих препарат Комбоглиза XR, рСКФ следует оценивать, по меньшей мере, ежегодно. У пациентов с повышенным риском развития нарушения функции почек (у пациентов пожилого возраста) функцию почек следует оценивать чаще.
• Для пациентов, принимающих препарат Комбоглиза XR, чьи показатели рСКФ <45 мл/мин/1,73 м², необходимо оценить пользу и риск продолжения терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Одновременное применение препарата Комбоглиза XR с некоторыми другими лекарственными средствами может обусловить повышение риска метформинассоциированного лактоацидоза; это касается препаратов, ухудшающих функцию почек, вызывающих значительные изменения кровообращения, влияющих на кислотно-щелочное равновесие или усиливающих накопление метформина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ). Следовательно, такие пациенты нуждаются в более частом мониторинге.
Возраст старше 65 лет. Риск метформинассоциированного лактоацидоза повышается с возрастом пациента, поскольку у пациентов пожилого возраста нарушение функции печени, почек или сердца более вероятны, чем у пациентов более молодого возраста. Функцию почек у пациентов пожилого возраста следует оценивать чаще.
Рентгенологические исследования с контрастированием. Исследования с внутрисосудистым введением йодосодержащих контрастных веществ могут приводить к острому ухудшению функции почек и были связаны с лактоацидозом у пациентов, получавших метформин. Препарат Комбоглиза XR следует временно отменить во время или перед проведением процедуры визуализации с использованием йодированного контрастного средства пациентам с рСКФ 30–60 мл/мин/1,73 м², заболеванием печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе, а также пациентам, которым йодосодержащее контрастное средство будут вводить интраартериально. Прием препарата начинают снова только после повторной оценки функции почек через 48 ч после процедуры визуализации и подтверждения того, что функция почек стабильна.
Хирургические вмешательства и другие процедуры. Воздержание от приема еды и жидкостей во время хирургического вмешательства или других процедур может обусловить повышение риска дегидратации, артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Прием препарата Комбоглиза XR следует временно приостановить на период ограничения потребления пациентом пищи и жидкости.
Гипоксические состояния. В послерегистрационный период было несколько случаев метформинассоциированного лактоацидоза на фоне острой застойной сердечной недостаточности (сопровождавшейся, в частности, гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, ассоциированные с гипоксемией, сопровождаются развитием лактоацидоза и также могут вызвать преренальную азотемию. В таких случаях следует прекратить лечение препаратом Комбоглиза XR.
Злоупотребление алкоголем. Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, что может привести к повышению риска развития метформинассоциированного лактоацидоза. Пациентов следует предупреждать о том, что нельзя злоупотреблять алкоголем, принимая препарат Комбоглиза XR.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени были случаи метформинассоциированного лактоацидоза. Причиной могло быть нарушение клиренса лактата, что привело к повышению уровня лактата в крови. Поэтому следует избегать применения препарата Комбоглиза XR пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Острый панкреатит. За время постмаркетинговых исследований получены сообщения об остром панкреатите. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита, в частности устойчивой, сильной боли в животе. При наличии подозрения на панкреатит следует прекратить применение этого лекарственного средства, при подтверждении диагноза острого панкреатита не следует возобновлять применение препарата. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе. При применении саксаглиптина в послерегистрационный период были спонтанные сообщения о такой побочной реакции, как острый панкреатит. После начала лечения препаратом Комбоглиза XR следует наблюдать за состоянием пациента относительно признаков и симптомов панкреатита.
Сердечная недостаточность. В исследовании SAVOR частота госпитализации из-за сердечной недостаточности у пациентов, применявших саксаглиптин, была выше, чем у получавших плацебо, хотя причинно-следственная связь не установлена. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе и пациенты с нарушением функции почек имели более высокий риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности независимо от назначенного лечения.
Следует обязательно учесть риски и пользу от лечения препаратом Комбоглиза XR для пациентов с повышенным риском сердечной недостаточности. Во время терапии необходимо обеспечить наблюдение за состоянием пациента относительно признаков и симптомов сердечной недостаточности. Пациентов следует ознакомить с типичными симптомами сердечной недостаточности и посоветовать им немедленно сообщать о таких симптомах. Если развивается сердечная недостаточность, необходимо обследование и лечение согласно современным стандартам; следует рассмотреть возможность отмены препарата Комбоглиза XR.
Концентрации витамина В₁₂. Примерно у 7% пациентов в сыворотке крови отмечалось снижение концентрации витамина В₁₂, которая ранее соответствовала норме, до субнормальных уровней без клинических проявлений. Подобное снижение, возможно, по причине влияния на всасывание витамина В₁₂ из комплекса внутреннего фактора В₁₂, очень редко связано с анемией и быстро регрессирует после отмены метформина или назначения добавок, содержащих витамин В₁₂. Пациентам, принимающим препарат Комбоглиза XR, рекомендуется ежегодно проводить общий клинический анализ крови, а любые отклонения необходимо соответствующим образом определить и устранить (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Некоторые люди (потребляющие недостаточно витамина В₁₂ или кальция, а также те, у кого эти вещества плохо всасываются), очевидно, являются более склонными к развитию субнормальных уровней витамина В₁₂. Для таких пациентов может быть полезным регулярное определение уровня витамина В₁₂ в сыворотке крови с 2- или 3-летним интервалом.
Изменение клинического состояния пациентов с ранее контролируемым сахарным диабетом II типа. Если у пациента с ранее хорошо контролируемым на фоне приема препарата Комбоглиза XR сахарным диабетом II типа появляются отклонения от нормы лабораторных показателей или заболевания с клиническими проявлениями (особенно неопределенного или недостаточно определенного характера), следует немедленно провести обследование по выявлению признаков кетоацидоза или лактоацидоза. Обследование должно состоять из определения уровней электролитов и кетоновых тел в сыворотке крови, уровня глюкозы в крови и, при наличии показаний, рН и уровней лактата, пирувата и метформина в крови. Если развивается любая форма ацидоза, необходимо немедленно отменить препарат Комбоглиза XR и начать другие соответствующие корректирующие меры.
Гипогликемия на фоне одновременного применения сульфонилмочевины или инсулина
Саксаглиптин. В случае применения саксаглиптина в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином (лекарствами, способными вызывать гипогликемию) частота случаев подтвержденной гипогликемии была повышенной по сравнению с таковой при приеме плацебо в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поэтому в случае применения стимуляторов секреции инсулина или инсулина в комбинации с препаратом Комбоглиза XR может возникнуть необходимость в снижении дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Метформина гидрохлорид. Гипогликемия не развивается у пациентов, получающих монотерапию метформином при обычных условиях применения, но возможна при потреблении недостаточно калорийной пищи, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками, или на фоне сопутствующего применения других препаратов, снижающих уровень глюкозы (таких как сульфонилмочевина и инсулин) или этилового спирта. Особенно чувствительными к гипогликемическому воздействию являются пациенты пожилого возраста и ослабленные пациенты, плохо питающиеся, с недостаточностью надпочечников или гипофиза, с алкогольной интоксикацией. У пациентов пожилого возраста и пациентов, принимающих блокаторы β-адренорецепторов, гипогликемию может быть сложно распознать.
Со стороны кожи. В доклинических токсикологических исследованиях саксаглиптина на конечностях у обезьян возникали язвенные и некротические кожные поражения. Частота поражения кожи в клинических исследованиях не была повышенной. Описаны послерегистрационные сообщения о сыпи на фоне применения класса ингибиторов ДПП-4. Сыпь указана также как побочная реакция саксаглиптина. Поэтому в процессе лечения пациентов с сахарным диабетом рекомендуется мониторинг поражений кожи, таких как образование пузырьков, язв или высыпания.
Реакции гиперчувствительности. В послерегистрационный период сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимавших саксаглиптин. Этими реакциями были анафилаксия, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит. Развитие таких реакций отмечалось в течение первых 3 мес после начала лечения саксаглиптином; в некоторых случаях реакции возникали после первого приема препарата. Если возникает подозрение на серьезную реакцию гиперчувствительности, следует прекратить прием препарата Комбоглиза XR и применять альтернативное лечение сахарного диабета (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с ангионевротическим отеком на фоне применения других ингибиторов ДПП-4, поскольку неизвестно, склонны ли такие пациенты к развитию ангионевротического отека на фоне применения препарата Комбоглиза XR.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия. В послерегистрационный период сообщалось о случаях тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4. Время до появления симптомов после начала терапии колебалось от одного дня до нескольких лет. После отмены этих препаратов отмечалось уменьшение выраженности симптомов. У части пациентов развивался рецидив симптомов после возобновления лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 следует считать возможной причиной сильной боли в суставах и при необходимости прекратить применение препарата.
Пациенты с нарушением функции иммунной системы. Пациенты с нарушением функции иммунной системы, например пациенты, перенесшие трансплантацию органов, или пациенты, у которых диагностирован синдром иммунодефицита, не принимали участия в исследованиях в рамках программы клинической разработки саксаглиптина. Поэтому профили эффективности и безопасности саксаглиптина для таких пациентов не установлены.
Буллезный пемфигоид. В послерегистрационный период сообщалось о случаях буллезного пемфигоида, обусловивших необходимость госпитализации, на фоне применения ингибитора ДПП-4. В случаях, о которых сообщается, пациенты выздоровели после применения местного или системного иммуносупрессивного лечения и прекращения приема ингибитора ДПП-4. При наличии подозрения на буллезный пемфигоид терапию препаратом Комбоглиза XR следует прекратить и направить пациента к дерматологу для диагностики и лечения.
Макрососудистые последствия. Клинические исследования, в которых бы предоставили убедительные доказательства снижения риска макрососудистых осложнений при применении препарата Комбоглиза XR, не проводились.
Применение у пациентов пожилого возраста
Комбоглиза XR. У пациентов пожилого возраста выше вероятность снижения функции почек. Оценку функции почек у пациентов пожилого возраста следует выполнять чаще (см. Фармакокинетика).
Саксаглиптин. Клинических различий по реакции на препарат между пожилыми и молодыми пациентами не выявлено, но нельзя исключить большую чувствительность у некоторых пациентов старшего возраста.
Метформина гидрохлорид. Контролируемые исследования метформина не включали достаточное количество пациентов пожилого возраста, чтобы установить, реагируют ли они на лечение иначе, чем молодые пациенты, хотя другие сообщения о клиническом опыте применения препарата свидетельствуют об отсутствии различий по ответу на лечение между пациентами пожилого и молодого возраста. Известно, что метформин в значительной степени выводится почками. В большинстве случаев выбор дозы для пациентов пожилого возраста нужно осуществлять с осторожностью, начиная с нижнего уровня диапазона дозирования, учитывая высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующих заболеваний или иной медикаментозной терапии, а также высокий риск развития лактоацидоза. Оценивать функцию почек у пациентов пожилого возраста следует чаще (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Нарушение функции почек
Саксаглиптин. Частота нежелательных явлений, в том числе серьезных нежелательных явлений и отмены исследуемого препарата, была примерно одинаковой в группах саксаглиптина и плацебо. Общая частота сообщений о гипогликемии составляла 20% у пациентов, принимавших саксаглиптин 2,5 мг, и 22% у пациентов, получавших плацебо. У четырех пациентов группы саксаглиптина (4,7%) и у 3 пациентов группы плацебо (3,5%) зарегистрировано по крайней мере по одному эпизоду подтвержденной гипогликемии с клиническими проявлениями.
Метформина гидрохлорид. Следует оценивать функцию почек пациента, прежде чем начинать лечение препаратом Комбоглиза XR, и периодически в дальнейшем.
Метформин в значительной степени выводится почками, поэтому риск накопления метформина и развития лактоацидоза повышается при нарушении функции почек. Если у пациента, принимающего препарат Комбоглиза XR, наблюдается дальнейшее снижение показателя рСКФ <45 мл/мин/1,73 м², следует оценить преимущества и риски продолжения лечения и снизить дозу саксаглиптина до 2,5 мг 1 раз в сутки. Препарат Комбоглиза XR противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек и пациентам с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Нарушение функции печени. Применение метформина у пациентов с нарушением функции печени ассоциировалось с рядом случаев лактоацидоза. Препарат Комбоглиза XR не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени.
Применение в период беременности и кормления грудью. Адекватных данных о применении препарата у беременных нет.
Препарат не следует применять в период беременности.
В случае необходимости лечения следует прекратить кормление грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Не было проведено никаких исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Учитывая наличие головокружения как побочной реакции, во время лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами. Кроме того, пациенты должны знать о риске гипогликемии, возникающей в результате применения препарата Комбоглиза XR в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными средствами, которые, как известно, могут вызывать гипогликемию (такими как инсулин, сульфонилмочевина).
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Комбоглиза XR пациентам детского возраста не установлены.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

специальных исследований фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств с применением препарата Комбоглиза XR не проводилось, хотя подобные исследования проводились с применением отдельно саксаглиптина и отдельно метформина.
Изучались взаимодействия лекарственных средств по эффективности гипогликемической активности:

• Одновременное применение саксаглиптина с метформином замедленного высвобождения у больных сахарным диабетом II типа. Добавление саксаглиптина к метформину.
• Комбинированная терапия саксаглиптином с метформином замедленного высвобождения и глипизидом.
• Комбинированная терапия саксаглиптином с метформином и сульфонилмочевиной.
• Комбинированная терапия саксаглиптином с комбинацией с инсулином (с немедленным высвобождением метформина или без него).
• Саксаглиптин как комбинированная терапия с метформином и ингибитором SGLT2.

In vitro анализ взаимодействия между лекарственными средствами
В исследованиях in vitro саксаглиптин и его активный метаболит не подавляли CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4, и не индуцировали CYP 1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. Следовательно, нет оснований ожидать, что саксаглиптин будет влиять на метаболический клиренс лекарственных средств, принимаемых одновременно и метаболизирующихся с участием этих ферментов. Саксаглиптин — субстрат Р-гликопротеина, но не является значительным ингибитором или индуктором P-гликопротеина.
Оценка взаимодействия с лекарственными средствами in vivo
Таблица 3. Влияние одновременно введенных лекарственных средств на системную экспозицию саксаглиптина и его активного метаболита (5-гидроксисаксаглиптина)

*Одноразовый прием, если не указано иное. Доза саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозировкой.
^†AUC = AUC (INF) для лекарственных средств, принимаемых однократно, и AUC = AUC (TAU) для лекарственных средств, принимаемых многократно.
^‡В результаты не включены данные одного пациента.
^§Рифампин не влиял на ингибирование активности ДПП-4 в плазме крови в течение 24-часового интервала дозирования.
НО — не определяли; QD — 1 раз в сутки; BID — 2 раза в сутки; LA — длительного действия.
Таблица 4. Влияние саксаглиптина на системную экспозицию одновременно введенных лекарственных средств

*Однократный прием, если не указано иное. Доза саксаглиптина 10 мг не является одобренной дозировкой.
^†AUC = AUC (INF) для лекарственных средств, принимаемых однократно, и AUC = AUC (TAU) для лекарственных средств, принимаемых многократно.
^‡В результаты включены данные всех пациентов.
НО — не определяли; QD — 1 раз в сутки; BID — 2 раза в сутки; LA — длительного действия.
Таблица 5. Влияние одновременно введенных лекарственных средств на плазменную системную экспозицию метформина

*Метформин и одновременно применяемые лекарственные средства принимались однократно.
^†AUC = AUC (INF).
^‡Отношение средних арифметических значений.
Таблица 6. Влияние метформина на системную экспозицию одновременно введенных лекарственных средств

*Метформин и одновременно применяемые лекарственные средства принимались однократно.
^†AUC = AUC (INF), если не указано иное.
^‡Отношение средних арифметических значений, значение р для различия 0,05.
^§Сообщается AUC_{(0–24 ч)}.
^¶Отношение средних арифметических значений.
Мощные ингибиторы ферментов CYP 3A4/5. Кетоконазол существенно повышал экспозицию саксаглиптина. Подобное значительное повышение плазменных концентраций саксаглиптина ожидается в случае применения других мощных ингибиторов CYP 3A4/5 (таких как атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). В случае одновременного применения с мощным ингибитором CYP 3A4/5 доза саксаглиптина не должна превышать 2,5 мг (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика).
Ингибиторы карбоангидразы. Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например, зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто вызывают снижение уровней бикарбоната в плазме крови и индуцируют неанионный интервал, гипохлоремический метаболический ацидоз. Одновременное применение этих лекарственных средств с препаратом Комбоглиза XR может повышать риск развития лактоацидоза.
Лекарственные средства, снижающие клиренс метформина. Одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся с помощью почечной канальцевой секреции, задействованной в выведении метформина почками (например транспортер органических катионов-2 [ТОК-2]/ингибиторы множественной экструзии лекарственных средств и токсинов [МАТЕ], таких как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), могут приводить к увеличению системной экспозиции метформина и повышению риска развития лактоацидоза (см. Фармакокинетика). Следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного применения этих препаратов.
Алкоголь. Повышение риска лактоацидоза при алкогольной интоксикации, особенно при голодании, недоедании или нарушении функции печени, связано с наличием метформина в составе препарата Комбоглиза XR. Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных средств, содержащих спирт.
Применение йодосодержащих контрастных препаратов. Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и повышению риска развития лактоацидоза. Прием препарата Комбоглиза XR следует прекратить до или во время проведения процедуры визуализации и не возобновлять ранее чем через 48 ч после процедуры, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек.
Стимуляторы секреции инсулина или инсулин. В исследованиях саксаглиптина при добавлении стимуляторов секреции инсулина, таких как сульфонилмочевина, чаще отмечалась гипогликемия по сравнению с приемом плацебо. Следовательно, при применении стимуляторов секреции инсулина (например сульфонилмочевины) или инсулина может потребоваться снижение дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина, чтобы свести к минимуму риск гипогликемии.
Применение других лекарственных средств. Некоторые лекарственные средства могут вызывать склонность к развитию гипергликемии и приводить к потере контроля над уровнем глюкозы в крови. К таким лекарственным средствам относятся тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, препараты гормонов щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Если такие лекарственные средства назначаются пациенту, принимающему препарат Комбоглиза XR, за ним необходимо тщательно наблюдать относительно признаков потери контроля над гликемией. Если такие лекарственные средства отменяют у пациента, принимающего препарат Комбоглиза XR, пациенту требуется тщательное наблюдение относительно развития симптомов гипогликемии.
Некоторые лекарственные средства могут негативно влиять на функцию почек, что может повысить риск развития лактоацидоза, например НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. Необходимо тщательное наблюдение за функцией почек в начале и в течение применения таких лекарственных средств в комбинации с метформином.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

саксаглиптин
В контролируемых клинических исследованиях с пероральным приемом саксаглиптина здоровыми добровольцами 1 раз в сутки в дозах до 400 мг в течение 2 нед (в 80 раз выше максимальной рекомендованной дозы у человека) не наблюдалось дозозависимых клинических побочных реакций и клинически значимого влияния на интервал Q–Tc или ЧСС.
В случае передозировки следует начинать соответствующее поддерживающее лечение в зависимости от клинического состояния пациента. Саксаглиптин и его активные метаболиты выводятся с помощью гемодиализа (23% дозы в течение 4 ч).
Метформина гидрохлорид
Отмечались случаи передозировки метформина гидрохлорида, включая прием доз, превышающих 50 г. Примерно в 10% случаев сообщалось о гипогликемии, но причинной связи с применением метформина гидрохлорида не установлено. Значительная передозировка или сопутствующие риски применения метформина могут приводить к лактоацидозу. Примерно в 32% случаев передозировки метформина сообщалось о лактоацидозе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лактоацидоз требует оказания неотложной медицинской помощи и лечения в стационаре. Наиболее эффективным методом выведения лактата и метформина является гемодиализ. Метформин выводится с помощью диализа с клиренсом в 170 мл/мин при хороших гемодинамических показателях. Итак, гемодиализ может быть полезным для выведения накопленного препарата у пациентов с подозрением на передозировку.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.