Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал частично прежелатинизированный, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, покрытие Opadry 03В58600 белый: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль

№ UA/14768/01/01 от 23.10.2020По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Общие характеристики. Линезолид является синтетическим антибактериальным средством, относящимся к новому классу противомикробных препаратов — оксазолидинонам. In vitro активен в отношении аэробных грамположительных, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белков в бактериальных клетках путем уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком на бактериальной рибосоме (23S субъединица с 50S) и препятствует образованию функционального 70S-инициирующего комплекса, который является важным компонентом процесса трансляции.
Чувствительность. Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, если распространенность резистентности микроорганизмов на местном уровне является такой, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере по отношению к некоторым видам инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.
К линезолиду чувствительны такие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*; коагулазоотрицательные стафилококки Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы C, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.
Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.
*Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов согласно утвержденным показаниям. Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro против Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, недостаточно данных для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.
Резистентность
Перекрестная резистентность. Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследование клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид обычно активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных препаратов.
Резистентность к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК. Снижение чувствительности к линезолиду отмечают при применении у пациентов с инфекциями, трудно поддающимися лечению, и/или при применении в течение длительного времени. Сообщалось о резистентности к линезолиду энтерококков, золотистого стафилококка и коагулазонегативных стафилококков.
Как правило, это было связано с длительными курсами терапии и наличием протезных материалов или недренированных абсцессов. Когда в больнице отмечают устойчивые к антибиотикам микроорганизмы, важно акцентировать на правилах борьбы с инфекцией.
Фармакокинетика. Линезолид, действующее вещество препарата Лаен, является биологически активным веществом, которое метаболизируется с образованием неактивных производных.
Абсорбция. Линезолид быстро и в значительном объеме абсорбируется после приема. C_max в плазме крови достигается в течение 2 ч после приема препарата. Биодоступность линезолида при пероральном приеме является полной (почти 100%). Поэтому линезолид можно применять перорально или в/в без коррекции дозы. Одновременный прием пищи не влияет в значительной степени на абсорбцию препарата. После приема в дозе 600 мг 2 раза в сутки максимальная и минимальная концентрация в равновесном состоянии составляет 21,2 и 6,15 мг/л соответственно. Равновесное состояние достигается на 2-й день терапии. Время до достижения C_max увеличивается с 1,5 до 2,2 ч, а C_max снижается примерно на 17% при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, которая оценивается по AUC_0-∞, подобна в обоих случаях.
Распределение в организме. Объем распределения в равновесном состоянии составляет в среднем 40–50 л, что примерно соответствует общему количеству жидкости в организме человека. Известно, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Степень связывания с белками плазмы крови — около 31% и не зависит от концентрации препарата в плазме крови.
Отношение концентрации линезолида в слюне и потовыделениях к концентрации в плазме крови составляет 1,2:1 и 0,55:1 соответственно. Отношение концентрации в бронхоальвеолярной лаважной жидкости и в альвеолярных клетках легких к C_max в плазме крови в равновесном состоянии — 4,5:1 и 0,15:1 соответственно. Отношение концентрации в СМЖ к C_max в плазме крови после многократного приема линезолида — 0,7:1.
Meтаболизм. Линезолид в основном метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоксильной кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) и метаболита гидроксиэтилглицина (PNU-142586). Метаболит гидроксиэтилглицин (PNU-142586) является предоминантным метаболитом у человека, который, как полагают, образуется путем неферментативного процесса. Метаболит аминоэтоксиуксусная кислота (PNU-142300) определяется в меньшем количестве. Также идентифицированы другие «малые» неактивные метаболиты. Известно, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома Р450. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены.
Выведение. У пациентов с нормальной функцией почек или с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью линезолид в равновесном состоянии преимущественно выводится с мочой в виде PNU-142586 метаболита (40%), в неизмененном виде (30%) и в виде PNU-142300 метаболита (10%). Препарат в неизмененном виде в кале практически не определяется, тогда как доля каждого из основных метаболитов, PNU-142586 и PNU-142300, составляет 6 и 3% соответственно. T_½ линезолида в среднем составляет 5–7 ч.
Непочечный клиренс составляет около 65% общего клиренса линезолида. Незначительная степень нелинейности клиренса отмечена при повышении дозы линезолида. Очевидно, это является следствием более низкого почечного и непочечного клиренса при высоких концентрациях линезолида. Однако эта разница в клиренсе незначительна и не влияет на явный T_½.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью. После однократного введения в дозе 600 мг выявляли 7–8-кратное повышение системной экспозиции двух основных метаболитов линезолида в плазме крови у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Однако значение экспозиции по показателю AUC для исходного соединения оставалось неизмененным. Хотя определенное количество основных метаболитов линезолида выводится из организма при проведении гемодиализа, уровень метаболитов в плазме крови после однократного введения в дозе 600 мг все еще оставался выше после процедуры гемодиализа, чем у пациентов с нормальной функцией почек или с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Ограниченные данные указывают на то, что фармакокинетика линезолида, PNU-142300 и PNU-142586 не нарушается у пациентов с незначительной или умеренно выраженной печеночной недостаточностью (класс A или B по шкале Чайлда — Пью). Фармакокинетические параметры линезолида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда — Пью) не изучали. Однако поскольку линезолид метаболизируется путем неферментативного процесса, недостаточность функции печени существенно не влияет на его метаболизм.
Дети в возрасте 12–17 лет. Фармакокинетика линезолида была сходна с таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Применение препарата в дозе 600 мг каждые 12 ч ежедневно обеспечивает такую же экспозицию препарата, как и у взрослых, получающих препарат в той же дозе.
Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика линезолида у лиц в возрасте старше 65 лет существенно не меняется.
Для женщин характерен более низкий объем распределения линезолида, чем для мужчин, а средний клиренс (скорректированный по массе тела) снижен примерно на 20%. Концентрация линезолида в плазме крови выше у женщин, частично может объясняться разницей в массе тела. Однако поскольку средний T_½ у мужчин и женщин существенно не отличается, не ожидается, что концентрация препарата в плазме крови женщин существенно будет превышать ту, которая хорошо переносится, следовательно, коррекцию дозы линезолида проводить не требуется.

ПОКАЗАНИЯ:

инфекций, вызванные чувствительными штаммами определенных микроорганизмов, при таких состояниях:

• нозокомиальная пневмония:
• негоспитальная пневмония:
• осложненные инфекции кожи и ее придатков, в частности инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллинчувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae; лінезолід не вивчали у лікуванні виразкових пролежнів;
• неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;
• резистентные к ванкомицину инфекции, вызванные Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Линезолид не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. В случае подозрения или обнаружения грамнегативного возбудителя нужно немедленно начать специфическую грамотрицательную терапию.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Лаен назначают 2 раза в сутки перорально независимо от приема пищи.
Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта. Максимальная продолжительность лечения составляет 28 дней. Безопасность и эффективность линезолида при применении в течение более 28 дней не установлены.
Рекомендации по длительности лечения, приведенные ниже, были применены в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, но это не было оценено в клинических исследованиях.
Не требуется повышения рекомендованных доз или увеличения длительности лечения в случае инфекций, сопровождающихся бактериемией.
Рекомендации по дозировке согласно показаниям приведены в таблице ниже.

*Применяют линезолид в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования.
Пациентов, которые начали лечение с парентеральной формы линезолида, можно перевести на пероральную форму. В таком случае подбор дозі не нужен, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.
Максимальная доза для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.
Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью (в том числе с клиренсом креатинина <30 мл/мин). Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности, однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью с увеличением их накопления у пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует учесть при применении линезолида пациентам с почечной недостаточностью и наличии потенциальных рисков накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся с помощью гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Поскольку через 3 ч после введения препарата около 30% дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, пациентам, которые получали подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекции дозы не требуется. Однако клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому рекомендуется применять линезолид у этих пациентов только тогда, когда ожидаемая польза от лечения будет преобладать над потенциальным риском (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. Фармакокинетика).
Дети. Препарат в данной лекарственной форме назначать детям в возрасте от 12 лет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата.
Одновременный прием любых лекарственных средств, угнетающих МОА А и В (таких как фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение 2 нед после приема таких препаратов. За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга АД, Лаен не следует назначать пациентам с сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом нижеуказанных препаратов:

• неконтролируемая АГ, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективные расстройства, острые эпизоды головокружения;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5НТ₁–рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Следует прекратить кормление грудью в период применения препарата (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

указанная информация основывается на данных, полученных из клинических исследований, в которых взрослые пациенты получали рекомендованные дозы линезолида в течение периода до 28 дней.
Чаще всего сообщали о диарее (8,4%), головной боли (6,5%), тошноте (6,3%) и рвоте (4,0%).
Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали и которые приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Около 3% пациентов прекратили лечение из-за развития обусловленных препаратом побочных реакций.
Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок, включены в перечень ниже с указанием частоты как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения невозможно установить по имеющимся данным.
Побочные реакции, о которых сообщали во время лечения, приведены ниже по такой классификации частоты: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: часто — кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто — вагинит; редко — антибиотикоассоциированный колит, включая псевдомембранозный колит*.
Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы: часто — анемия^†*; нечасто — эозинофилия, лейкопения*, нейтропения, тромбоцитопения*; редко — панцитопения*; частота неизвестна — миелосупрессия*, сидеробластная анемия*.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилаксия.
Со стороны метаболизма и питания: нечасто — гипонатриемия, частота неизвестна — лактоацидоз*.
Психические нарушения: часто — бессонница.
Неврологические нарушения: часто — головная боль, перверсии вкуса (металлический привкус), головокружение; нечасто — гипестезия, парестезии, судороги*; частота неизвестна — серотониновый синдром**, периферическая нейропатия*.
Со стороны органа зрения: нечасто — ухудшение зрения, затуманенное зрение*; редко — дефект поля зрения*; частота неизвестна — неврит зрительного нерва*, зрительная нейропатия*, потеря зрения*, изменение зрительного ощущения*, изменение восприятия цвета.*
Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — звон в ушах.
Со стороны сердца: нечасто — аритмия (тахикардия).
Со стороны сосудов: часто — АГ; нечасто — флебит, тромбофлебит, транзиторная ишемическая атака.
Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота, рвота, локальная или общая боль в животе, запор, диспепсия; нечасто — сухость во рту, гастрит, вздутие живота, глоссит, диарея, панкреатит, стоматит, нарушение или изменение цвета языка; редко — обесцвечивание поверхности зубов.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — аномальные функциональные печеночные пробы, повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ; нечасто — повышение уровня общего билирубина.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь; нечасто — дерматит, чрезмерное потоотделение, крапивница; частота неизвестна — буллезные поражения кожи, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, алопеция.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — повышение уровня азота мочевины в крови; нечасто — полиурия, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — вульвовагинальные нарушения.
Общие нарушения: часто — лихорадка, локализованная боль; нечасто — озноб, усталость, жажда.
Исследования
Биохимия: часто — повышение уровня АсАТ, АлАТ, ЛДГ, ЩФ, азота мочевины в крови, КФК, липазы, амилазы; снижение уровня общего белка, альбумина, натрия, кальция, повышение или снижение уровня калия или бикарбоната, постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы; нечасто — повышение уровня билирубина, креатинина, натрия, кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов. Гематология часто - повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита и количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто — повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.
*См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
**См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
^†В ходе контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в период до 28 дней, у 2,0% пациентов отмечалась анемия. В программе с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, которые угрожают жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых возникла анемия после приема линезолида в течение ≤28 дней, составил 2,5% (33 из 1326) по сравнению с 12,3% (53 из 430), которые получали лечение >28 дней. Соотношение зафиксированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, что требовало переливания крови, составляло 9% (3 из 33) у пациентов, которые лечились в течение ≤28 дней, и 15% (8 из 53) у тех, кто лечился в течение >28 дней.
Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые были оценены редко как реакции тяжелой степени: локализованный боль в животе, преходящий ишемический приступ и АГ.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза применения лекарственного средства. Квалифицированных работников в сфере здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемых нежелательных реакциях в соответствии с локальной системой отчетности.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

миелосупрессия. Сообщалось о возникновении миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у пациентов, принимающих линезолид. После отмены линезолида показатели измененных параметров крови возвращались к значениям, которые отмечали до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с таковым у более молодых пациентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у таких пациентов: с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; получающих сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, если возможно, количества тромбоцитов.
Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях следует проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.
Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.
В группе пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения), отмечали повышение частоты возникновения серьезной анемии. Таким пациентам чаще требовалось переливание крови. О случаях анемии с необходимостью в переливании крови также сообщали в постмаркетинговый период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней.
Также сообщалось о случаях сидеробластной анемии. Среди случаев, для которых было известно время начала лечения, большинство пациентов получали линезолид в течение более 28 дней. После отмены линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.
Дисбаланс показателей летальности в клиническом исследовании с участием пациентов с катетерассоциированными инфекциями системы кровообращения, вызванными грамположительными возбудителями: в ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными применением катетеров, наблюдали рост летальности в группе пациентов, у которых применяли линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксацилином/оксациллином (78 из 363 (21,5%) против 58 из 363 (16,0%)). Основным фактором влияния на показатель летальности было наличие грамположительной инфекции на начальном уровне.
Показатели летальности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, были похожи (преимущественное соотношение 0,96; 95% доверительный интервал: 0,58–1,59), но в группе лечения линезолидом частота летальных исходов была значительно выше (p=0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на начальном уровне (преимущественное соотношение 2,48; 95% доверительный интервал: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. У большинства пациентов в группе лечения линезолидом обнаружили грамотрицательные инфекции в ходе исследования, эти пациенты умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. ПОКАЗАНИЯ). При таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.
Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков. При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с их применением, включая псевдомембранозный колит и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанный с применением антибиотиков, или подтверждении диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, которые подавляют перистальтику.
Потенциальные взаимодействия, которые вызывают повышение АД. За исключением случаев, когда возможно наблюдение пациентов по вероятному повышению АД, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой АГ, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств, как прямые и косвенные симпатомиметики (например псевдоэфедрин), вазопрессоры (например эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические средства (например допамин, добутамин).
Лактоацидоз. При применении линезолида сообщали о развитии лактоацидоза. Пациенты, у которых при применении линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо оценить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.
Дисфункция митохондрий. Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата в течение более 28 дней.
Серотониновый синдром. Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременно с ним серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под пристальным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае возникновения таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптоматики отмены.
Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва. Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, которая иногда прогрессировала до потери зрения у пациентов, получавших лечение линезолидом. Такие сообщения, в первую очередь, касались пациентов, получавших лечение в течение более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения).
Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести обзор с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает Лаен течение более чем рекомендованные 28 дней, необходимо регулярно исследовать функцию зрения.
В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения Лаен и потенциальные риски.
Возможно повышение риска развития нейропатии при применении линезолида у пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.
Судороги. Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию препаратом Лаен. В большинстве случаев сообщали о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачу, если у них ранее возникали судороги.
Ингибиторы МАО. Линезолид является неселективным ингибитором МАО обратимого действия. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессантного эффекта. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности линезолида получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов с основными заболеваниями и/или сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами. Пациентам следует рекомендовать избегать потребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Гипогликемия. Сообщения, полученные в послерегистрационный период, свидетельствуют о случаях возникновения симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного ингибитора МАО обратимого действия, у пациентов с сахарным диабетом, применяющих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции при применении линезолида.
В случае возникновения гипогликемии может возникнуть необходимость в снижении дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или прекращении применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.
Суперинфекция. Нет данных о влиянии линезолида на нормальную микрофлору. Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, у около 3% пациентов, получавших линезолид в рекомендуемых дозах, наблюдали возникновение кандидоза, связанного с применением препарата. В случае развития суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.
Особые группы пациентов. Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза оказывается больше теоретического риска (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза оказывается больше теоретического риска (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.
Нарушение фертильной функции. Существуют данные об обратимом снижении фертильности и индуцированной аномальной морфологии сперматозоидов у взрослых самцов крыс при уровне экспозиции линезолида, который примерно равен ожидаемому у человека. О возможности влияния линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.
Длительность применения. Безопасность и эффективность линезолида при применении его в течение более 28 дней не установлены.
Отдельные заболевания. Нет опыта применения линезолида для лечения пациентов с пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. оответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.
Появление бактерий, резистентных к лекарственному средству. Маловероятно, что назначение линезолида при отсутствии диагностированной бактериальной инфекции или с профилактической целью принесет вред пациенту или повысит риск появления бактерий, резистентных к лекарственному средству.
Применение в период беременности и кормления грудью
Применение в период беременности. Данные по применению линезолида у беременных ограничены. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Лаен не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Применение в период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Итак, следует прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.
Фертильность. В исследованиях на животных получены данные по снижению фертильности при применении линезолида.
Дети. Препарат в данной лекарственной форме назначают детям в возрасте от 12 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения названных симптомов.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

ингибиторы МАО. Линезолид является неселективным ингибитором МАО обратимого действия. Существуют ограниченные данные о применении линезолида для лечения пациентов, получающих терапию препаратами, которые создают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению АД. У здоровых добровольцев с нормальным АД линезолид вызывает повышение АД, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламида гидрохлоридом. Комбинированное введение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламида приводит к повышению систолического АД в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм рт. ст. под влиянием исключительно линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под влиянием исключительно псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Нет аналогичных данных у пациентов с АГ. Рекомендовано тщательно подбирать дозы препаратов, которые оказывают вазопрессорное влияние, включая дофаминергические препараты, чтобы получить желаемый результат при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.
Потенциальные серотонинергические взаимодействия. Есть данные об отсутствии проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, повышенное потоотделение, гиперпирексия) у здоровых добровольцев, получавших декстрометорфан (2 дозы по 20 мг с интервалом в 4 ч) в комбинации с линезолидом или без него. Однако в постмаркетинговый период было получено одно сообщение о возникновении проявлений, подобных таковым серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли после отмены препаратов.
В течение клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как СИОЗС), были описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), лечение пациентов, для которых терапия как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами. У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве <100 мг, не выявлено значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать только избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).
Препараты, метаболизирующиеся с помощью цитохрома P450. Линезолид не является индуктором цитохрома P450 (CYP 450). Кроме того, линезолид не ингибирует активность клинически значимых изоформ СYР (например 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4) у человека. Поэтому ожидается влияние линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, которые метаболизируются этими основными ферментами.
Рифампицин. Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у 16 здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг дважды в сутки в течение 2,5 сут), в комбинации с рифампицином (600 мг 1 раз в сутки в течение 8 сут) и без. Рифампицин снижал показатели C_max и AUC линезолида в среднем на 21% (90% ДИ 15, 27) и в среднем на 32% (90% ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и ее клиническое значение неизвестны.
Варфарин. При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в равновесном состоянии отмечали снижение среднего максимального международного нормализованного отношения при одновременном применении на 10%, при этом AUC международного нормализованного отношения снижалась на 5%. Данных о пациентах, которые одновременно получали варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения.
Антибиотики
Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.
Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.
Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампицином, имипенемом/циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.
Антиоксиданты. При одновременном применении с витамином С или витамином Е проводить коррекцию дозы линезолида не рекомендуется.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

специфического антидота нет.
Не зарегистрировано случаев передозировки. В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержке уровня клубочковой фильтрации. Около 30% принятой дозы препарата выводится в течение 3 ч путем гемодиализа, но нет данных по выведению линезолида с помощью перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также частично выводятся путем гемодиализа.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.