№ UA/15124/01/01 от 22.02.2021По рецепту B

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry II Orange 32F230000 (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е171); полиэтиленгликоль (макрогол); железа оксид желтый (Е172); железа оксид красный (Е172)

№ UA/15125/01/01 от 22.02.2021По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. В состав препарата Комбисарт Н входят три антигипертензивных средства с дополняющими друг друга механизмами для контроля АД у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, валсартан — к классу антагонистов ангиотензина ІІ, а гидрохлоротиазид — к классу тиазидных диуретиков. Комбинация этих трех компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием.
Амлодипин
Амлодипин, который входит в состав препарата Комбисарт Н, ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в мышцы сердца и гладкие мышцы сосудов. Антигипертензивное действие амлодипина осуществляется путем прямого релаксирующего действия на гладкие мышцы сосудов, которое вызывает снижение резистентности периферических сосудов и АД.
Амлодипин в терапевтических дозах у пациентов с АГ вызывает вазодилатацию, приводящую к снижению АД в положении пациента лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается выраженными изменениями ЧСС или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении.
Концентрация в плазме крови соотносится с эффектом у пациентов как молодого, так и пожилого возраста.
У пациентов с АГ и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к снижению резистентности почечных сосудов и повышению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.
Валсартан
Валсартан является активным при пероральном применении, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ. Валсартан действует селективно на подтип АТ₁-рецепторов, отвечающих за известные эффекты ангиотензина ІІ.
Прием валсартана пациентами с АГ способствует снижению АД без влияния на ЧСС.
У большинства пациентов после перорального применения однократной дозы начало гипотензивного эффекта наступает в течение 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в течение 4–6 ч. Антигипертензивный эффект длится в течение 24 ч после применения препарата. При повторном применении максимальное снижение АД (при всех режимах дозирования) достигается, как правило, в течение 2–4 нед.
Гидрохлоротиазид
Местом действия тиазидных диуретиков являются преимущественно дистальные извилистые канальцы почек. Подтверждено, что в корковом слое почек существуют высокородственные рецепторы, которые являются основным центром связывания для тиазидных диуретиков и ингибирования транспортировки NaCl в дистальные извилистые канальцы. Механизм действия тиазидов заключается в ингибировании переносчиков Na⁺Cl^–, возможно, путем конкуренции за центры Cl^–, что, в свою очередь, действует на механизмы реабсорбции электролитов: непосредственно усиливает экскрецию натрия и хлора до приблизительно эквивалентной степени и опосредованно (благодаря мочегонному эффекту) уменьшает объем плазмы крови с дальнейшим повышением активности ренина в плазме крови, секреции альдостерона и выведением калия с мочой, а также снижением уровня калия в сыворотке крови.
Другое: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Проведены исследования, в которых изучалось одновременное применение ингибитора АПФ с АРА II.
Исследования проводились с участием пациентов, которые имели в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет II типа с признаками повреждения органов-мишеней и с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не оказали существенного благоприятного воздействия на функции почек и/или сердечно-сосудистой системы и уровень летальности; в то же время отмечен повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Ввиду аналогичных фармакодинамических свойств эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.
В этой связи не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кроме того, известно, что проведено исследование (изучение действия алискирена у пациентов с сахарным диабетом II типа, где в качестве конечных точек принимали изменения функции сердечно-сосудистой системы и почек), в котором проверялись преимущества добавления алискирена к стандартной терапии (ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II ) у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями обоих видов. Эти исследования были преждевременно завершены вследствие повышенного риска неблагоприятных результатов. Летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инсульт гораздо чаще отмечались в группе терапии с добавлением алискирена, чем в группе плацебо; кроме того, нежелательные явления и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек) чаще отмечались в группе алискирена, чем в группе плацебо.
Фармакокинетика
Линейность
Амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид демонстрируют линейную фармакокинетику.
Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид
После перорального применения препарата Комбисарт Н C_max амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида в плазме крови достигаются в течение 6–8; 3 и 2 ч соответственно. Скорость и объем абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида при применении препарата Комбисарт Н аналогичны показателям, которые наблюдались при применении его компонентов в качестве отдельных препаратов.
Амлодипин
Абсорбция. После перорального применения в терапевтических дозах отдельно амлодипина C_max в плазме крови достигается через 6–12 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг массы тела. Около 97,5% препарата, который находится в циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация. Амлодипин активно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Амлодипин выводится из плазмы крови в два этапа, конечный T_½ составляет приблизительно 30–50 ч. Уровни равновесного состояния в плазме крови достигаются после постоянного применения в течение 7–8 дней. 10% исходного амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартан
Абсорбция. После перорального применения отдельно валсартана его C_max достигается через 2–4 ч. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%. Прием пищи снижает экспозицию (как определено по AUC) валсартана приблизительно на 40%, а С_mах — приблизительно на 50%, хотя приблизительно через 8 ч после применения концентрация валсартана является аналогичной в группах приема препарата натощак и после еды. Однако такое снижение показателя AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Объем распределения валсартана в равновесном состоянии после в/в введения составляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что валсартан не распределяется экстенсивно в тканях. Валсартан активно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с альбуминами сыворотки крови.
Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку лишь приблизительно 20% дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (<10% AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.
Выведение. Валсартан выводится преимущественно с калом (приблизительно 83% дозы) и мочой (приблизительно 13% дозы), главным образом в виде неизмененного препарата. После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, а почечный клиренс — 0,62 л/ч (приблизительно 30% общего клиренса). T_½ валсартана — 6 ч.
Гидрохлоротиазид
Абсорбция. Абсорбция гидрохлоротиазида после перорального применения происходит быстро (Т_mах — приблизительно 2 ч). Повышение среднего AUC является линейным и пропорциональным дозе при применении в терапевтическом диапазоне доз. Не наблюдается изменений кинетики гидрохлоротиазида при повторном применении, а кумуляция была минимальной при приеме 1 раз в сутки. При одновременном приеме с пищей отмечалось как повышение, так и снижение системной доступности гидрохлоротиазида по сравнению с приемом натощак. Выраженность этих эффектов незначительна и имеет небольшую клиническую значимость. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60–80% после перорального применения.
Распределение. Видимый объем распределения составляет 4–8 л/кг. Гидрохлоротиазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови (40–70%), главным образом с альбуминами в сыворотке крови. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в количестве, в 1,8 раза превышающем таковое в плазме крови.
Биотрансформация. Гидрохлоротиазид выводится в неизмененном виде.
Выведение. Более 95% абсорбированной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс состоит из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцах. T_½ — 6–15 ч.
Отдельные группы пациентов
Дети (до 18 лет). Нет данных относительно фармакокинетики у детей.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Время достижения С_mах амлодипина аналогично у пациентов молодого и пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, вызывая увеличение AUC и T_½. Средний системный показатель AUC валсартана на 70% выше у пациентов пожилого возраста, чем у молодых пациентов, поэтому повышать дозу таким больным следует с осторожностью.
Системная экспозиция валсартана несколько выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами младшего возраста, но это не имеет клинической значимости.
Ограниченные данные указывают на то, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижен как у здоровых добровольцев пожилого возраста, так и у пациентов пожилого возраста с АГ по сравнению с младшими здоровыми добровольцами.
Поскольку три компонента препарата одинаково хорошо переносятся пациентами молодого и пожилого возраста, рекомендуется обычный режим дозирования.
Нарушение функции почек. Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось, для препарата, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего плазменного клиренса, не наблюдается взаимосвязи между функцией почек и системной экспозицией валсартана. Поэтому пациенты с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени могут применять препарат в обычной начальной дозе.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению AUC приблизительно на 40–60%. В среднем у пациентов с хроническими заболеваниями легкой и умеренной степени экспозиция (определено по показателю AUC) валсартана в 2 раза выше, чем у взрослых добровольцев (сгруппированы по возрасту, полу и массе тела). С осторожностью следует назначать препарат лицам с заболеваниями печени.
Комбинация амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид не тестировалась относительно генотоксичности и канцерогенности, поскольку не наблюдались признаки взаимодействия между этими препаратами, представленными на рынке в течение длительного времени. Однако амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид протестированы индивидуально относительно генотоксичности и канцерогенности; получены отрицательные результаты.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение эссенциальной АГ у взрослых пациентов с АД, адекватно контролированной комбинацией амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида, которые применяют как три отдельных препарата или как два препарата, один из которых является комбинированным.

ПРИМЕНЕНИЕ:

способ применения
Комбисарт Н можно применять независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целыми, запивая водой, в одно и то же время суток, желательно утром.
Дозирование
Рекомендованная доза препарата Комбисарт Н — 1 таблетка в сутки, желательно утром.
Перед переходом на применение препарата Комбисарт Н состояние пациента должно быть контролированным неизменными дозами монопрепаратов, которые принимают одновременно. Доза препарата Комбисарт Н должна зависеть от доз отдельных компонентов комбинации, которые применяются на момент смены препарата.
Максимальная рекомендованная доза препарата Комбисарт Н — 10 мг/ 320 мг/25 мг.
Отдельные группы пациентов
Нарушение функции почек
Поскольку в состав препарат входит гидрохлоротиазид, препарат Комбисарт Н противопоказан пациентам с анурией и тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²).
Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени.
Нарушение функции печени. Поскольку в состав препарата входят гидрохлоротиазид и валсартан, препарат Комбисарт Н противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Лицам с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени, которые не сопровождаются холестазом, максимальная рекомендованная доза валсартана составляет 80 мг, поэтому Комбисарт Н не показан для этой группы пациентов. Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени рекомендации по дозированию амлодипина не установлены. При переводе пациентов с гипертонической болезнью с нарушением функции печени на Комбисарт Н следует применять самую низкую доступную дозу амлодипина.
Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий. Опыт применения препарата Комбисарт Н, особенно в максимальных дозах, пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий ограничен. Рекомендуется с осторожностью применять препарат пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно максимальную дозу препарата Комбисарт Н — 10 мг/320 мг/25 мг.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Рекомендуется с осторожностью, часто контролируя АД, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно в максимальных дозах препарата Комбисарт Н — 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные относительно применения препарата пациентами этой группы ограничены. При переводе пациентов пожилого возраста на Комбисарт Н следует использовать наиболее низкую доступную дозу амлодипина.
Педиатрическая популяция. Нет соответствующих данных о применении препарата Комбисарт Н у пациентов педиатрической популяции (пациентам до 18 лет) по показанию АГ.
Дети. Безопасность и эффективность применения не установлены, поэтому препарат не применяют у пациентов этой возрастной группы.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• гиперчувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или к любому вспомогательному веществу.
• Беременность или планирование беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
• Нарушение функции печени, билиарный цирроз или холестаз.
• Тяжелые нарушения функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²), анурия, а также пребывание на диализе.
• Одновременное применение препарата Комбисарт Н с алискиреном в случае сахарного диабета или нарушений функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м²).
• Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.
• Тяжелая артериальная гипотензия.
• Шок (включая кардиогенный шок).
• Обструкция выводного тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

• Со стороны метаболизма и питания: анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия;
• со стороны психики: бессонница/нарушение сна;
• со стороны нервной системы: нарушение координации, головокружение, головокружение постуральное, головокружение при напряжении, дисгевзия, головная боль, летаргия, парестезия, периферическая нейропатия, нейропатия, сонливость, синкопе;
• со стороны органа зрения: нарушение зрения;
• со стороны органа слуха: вертиго;
• со стороны сердца: тахикардия;
• со стороны сосудистой системы: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, флебит, тромбофлебит;
• со стороны респираторного тракта, органов средостения и грудной клетки: кашель, диспноэ, раздражение горла;
• со стороны пищеварительного тракта: абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота, неприятный запах при дыхании, диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота, рвота;
• со стороны кожи и ее производных: гипергидроз, зуд;
• со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине, опухание суставов, спазмы мышц, мышечная слабость, миалгия, боль в конечностях;
• со стороны почек и мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина в плазме крови, поллакиурия, ОПН;
• со стороны репродуктивной системы: импотенция;
• общие нарушения: абазия, нарушение походки, астения, дискомфорт, недомогание, слабость, некардиальная боль в грудной клетке, отеки;
• обследование: повышение уровня азота мочевины, повышение уровня мочевой кислоты в крови, снижение уровня калия в плазме крови, увеличение массы тела.

Амлодипин

• Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, иногда с пурпурой;
• со стороны иммунной системы: гиперчувствительность;
• со стороны метаболизма и питания: гипергликемия;
• со стороны психики: бессонница/нарушение сна, изменения настроения, дезориентация;
• со стороны нервной системы: головокружение, дисгевзия, экстрапирамидный синдром, головная боль, гипертония, парестезия, периферическая нейропатия, нейропатия, сонливость, синкопе, тремор, гипоэстезия;
• со стороны органа зрения: нарушение зрения;
• со стороны органа слуха: звон в ушах;
• со стороны сердца: пальпитация, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда;
• со стороны сосудистой системы: приливы крови, артериальная гипотензия, васкулит;
• со стороны респираторного тракта, органов средостения и грудной клетки: кашель, диспноэ, ринит;
• со стороны пищеварительного тракта: абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота, изменение частоты дефекации, диарея, сухость во рту, диспепсия, гастрит, гиперплазия десен, тошнота, панкреатит, рвота;
• со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня ферментов печени, включая повышение уровня билирубина в плазме крови (больше связано с холестазом), гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха;
• со стороны кожи и ее производных: алопеция, ангионевротический отек, мультиформная эритема, экзантема, гипергидроз, реакции фоточувствительности, зуд, пурпура, сыпь, изменение цвета кожи, крапивница, некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, отек Квинке;
• со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине, спазмы мышц, миалгия, отек лодыжки;
• со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия;
• со стороны репродуктивной системы и молочных желез: импотенция, гинекомастия;
• общие нарушения: астения, дискомфорт, недомогание, слабость, некардиальная боль в грудной клетке, отеки, боль;
• обследование: увеличение/уменьшение массы тела.

Валсартан

• Со стороны системы крови и лимфатической системы: снижение уровня гемоглобина и гематокрита, нейтропения; тромбоцитопения, иногда с пурпурой;
• со стороны иммунной системы: гиперчувствительность;
• со стороны органа слуха: вертиго;
• со стороны сосудистой системы: васкулит;
• со стороны респираторного тракта, органов средостения и грудной клетки: кашель;
• со стороны пищеварительного тракта: абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота;
• со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня печеночных ферментов, а также повышение уровня билирубина в сыворотке крови;

• со стороны кожи и ее производных: ангионевротический отек, буллезный дерматит, зуд, сыпь;

• со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия;

• со стороны почек и мочевыводящей системы: повышение уровня креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность и нарушение функции почек;
• общие нарушения: слабость;
• обследование: повышение уровня калия в крови.

Гидрохлоротиазид

• Со стороны системы крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, угнетение костного мозга, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, иногда с пурпурой;
• со стороны иммунной системы: гиперчувствительность;
• со стороны метаболизма и питания: гиперкальциемия, гипергликемия, гиперурикемия, гиперхлоремический алкалоз, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, нарушение метаболических признаков диабета;
• со стороны психики: депрессия, бессонница/нарушение сна;
• со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезия;
• со стороны органа зрения: нарушение зрения, острая закрытоугольная глаукома, хориоидальный выпот (частота неизвестна);
• со стороны сердца: аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий);
• со стороны сосудистой системы: ортостатическая гипотензия;
• со стороны респираторного тракта, органов средостения и грудной клетки: респираторный дистресс, отек легких, пневмонит;
• со стороны пищеварительного тракта: абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота, запор, снижение аппетита, диарея, тошнота, панкреатит, рвота;
• со стороны печени и желчевыводящих путей: внутрипеченочный холестаз, желтуха;
• со стороны кожи и ее производных: кожные реакции, подобные красной волчанке, реактивация кожной формы красной волчанки, реакции фоточувствительности, мультиформная эритема, пурпура, сыпь, крапивница, некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз;
• со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: спазмы мышц;
• со стороны почек и мочевыделительной системы: дисфункция почек, ОПН, почечная недостаточность и нарушение функции почек;
• со стороны репродуктивной системы: импотенция;
• общие нарушения: астения, лихорадка;
• обследование: повышение уровня липидов, глюкозурия.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы). Частота неизвестна: немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома).
Описание выделенных побочных реакций. Немеланомный рак кожи: по данным эпидемиологических исследований, отмечена зависимость возникновения немеланомного рака кожи от совокупной дозы гидрохлоротиазида (совокупный дозозависимый эффект) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не исследованы.
Пациенты с дефицитом натрия и дегидратацией
У пациентов с дефицитом солей и/или дегидратацией, получающих диуретики в высоких дозах, может возникать симптоматическая артериальная гипотензия после начала применения препарата. Рекомендуется корректировать такое состояние перед применением препарата Комбисарт Н или внимательно наблюдать пациентов в начале лечения.
Если при применении препарата Комбисарт Н возникает выраженная артериальная гипотензия, пациенту следует принять горизонтальное положение и приподнять ноги и, если необходимо, в/в инфузионно ввести физиологический р-р. Лечение можно продолжать после стабилизации АД.
Изменения уровней электролитов в плазме крови
Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид. Необходимо периодически проверять уровни электролитов в сыворотке крови, чтобы определить возможный электролитный дисбаланс. Периодическое определение уровней электролитов и калия в сыворотке крови следует проводить через соответствующие периоды для предупреждения возможного электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, лечение другими препаратами и электролитный дисбаланс в анамнезе.
Валсартан. Одновременное применение с калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровни калия (например с гепарином), не рекомендуется. При необходимости следует контролировать уровни калия.
Гидрохлоротиазид. Сообщалось о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом. Лечение препаратом Комбисарт Н следует начинать только после коррекции гипокалиемии и любой имеющейся гипомагниемии. Тиазидные диуретики могут привести к появлению гипокалиемии или обострять имеющуюся гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью у пациентов с состояниями, включающими потерю калия, например солетеряющая нефропатия и преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек. Если гипокалиемия развивается во время терапии гидрохлоротиазидом, то применение препарата следует прекратить до стабильной коррекции калиевого баланса.
Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или с обострением существующей гипонатриемии. Отмечается гипонатриемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлоротиазидом следует начинать только после коррекции существующей гипонатриемии. В случае тяжелой или быстрой гипонатриемии при лечении комбисартом Н применение препарата следует прекратить до нормализации натриемии. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может приводить к гипомагниемии. При применении тиазидных диуретиков понижается экскреция кальция, что может приводить к гиперкальциемии.
Всем пациентам, применяющим тиазидные диуретики, необходимо проводить периодический мониторинг уровня электролитов, особенно калия, натрия и магния.
Нарушение функции почек. Тиазидные диуретики могут ускорить азотемию у пациентов с хроническим заболеванием почек. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Комбисарт Н пациентам с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени (СКФ >30 мл/мин/1,73 м²).
Рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с нарушением функции почек при применении препарата Комбисарт Н.
Комбисарт Н противопоказан пациентам с нарушениями функции почек, анурией или пациентам, находящимся на диализе.
Стеноз почечной артерии. Комбисарт H следует применять с осторожностью для лечения АГ у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут повышаться.
Трансплантация почки. На сегодня отсутствует информация относительно безопасности применения препарата Комбисарт Н у пациентов, которым недавно проведена трансплантация почки.
Нарушения функции печени. Валсартан главным образом выводится в неизмененном виде с желчью. Т_½ амлодипина увеличивается и показатель AUC выше у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендации по дозировке не установлены. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени, которые не сопровождаются холестазом, максимальная рекомендованная доза валсартана составляет 80 мг. По этой причине препарат Комбисарт Н не показан пациентам этой группы.
Ангионевротический отек. Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка отмечали у пациентов, получавших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Применение препарата Комбисарт H следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке, повторное применение не рекомендуется.
Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий/состояние после перенесенного инфаркта миокарда. Вследствие угнетения РААС у пациентов с повышенной чувствительностью возможны изменения функции почек. У лиц с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов приводит к олигурии и/или прогрессирующей азотемии (редко) с ОПН и/или летальным исходом. О подобных результатах сообщалось в отношении валсартана. Оценка пациентов с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда должна всегда включать оценку функции почек.
В исследовании амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения III и IV класса по классификации NYHA при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше, несмотря на незначительную разницу в появлении или ухудшении сердечной недостаточности.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летального исхода.
Рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно в максимальной дозе препарата Комбисарт Н — 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные относительно применения препарата у пациентов этой группы ограничены.
Стеноз аортального и митрального клапанов. Как и при применении других вазодилататоров, с особой осторожностью назначают препарат пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов невысокой степени.
Беременность. Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II необходимо, пациенткам, которые планируют беременность, необходимо перейти на лечение альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль безопасности для применения у беременных. В случае наступления беременности лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, если необходимо, начать альтернативную терапию.
Первичный гиперальдостеронизм. Пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ валсартаном, поскольку у них не активирована ренин-ангиотензиновая система. Поэтому препарат Комбисарт Н не рекомендуется для пациентов этой группы.
Системная красная волчанка. Сообщалось, что тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, обостряют или активируют течение системной красной волчанки.
Другие нарушения метаболизма. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровни ХС, ТГ и мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость коррекции дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств у пациентов с сахарным диабетом.
Поскольку Комбисарт Н содержит гидрохлоротиазид, он противопоказан при системной гиперурикемии. Гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие снижения клиренса мочевой кислоты и может вызвать обострение гиперурикемии, а также внезапную подагру у чувствительных пациентов.
Тиазиды могут ослаблять экскрецию кальция с мочой и вызывать периодическое и незначительное повышение уровня кальция в плазме крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Применение препарата Комбисарт Н следует прекратить, если во время лечения развивается гиперкальциемия. Во время лечения тиазидами периодически следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением тестов относительно функции паращитовидной железы.
Фоточувствительность. О случаях возникновения реакций фоточувствительности сообщалось при применении тиазидных диуретиков. Если реакции фоточувствительности возникают в течение приема препарата Комбисарт Н, рекомендуется прекратить лечение. Если возобновление применения диуретика необходимо, рекомендуется защищать открытые участки тела от солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового облучения.
Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Лекарственные средства, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, вызывающую хориоидальный выпот с дефектами зрительного поля, транзиторную миопию и острую закрытоугольную глаукому. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боли в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение — это как можно скорее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, следует применить оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития закрытоугольной глаукомы могут быть аллергические реакции на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.
Общие. С осторожностью назначают препарат пациентам, у которых наблюдалась гиперчувствительность к другим антагонистам рецепторов ангиотензина ІІ. Возникновение реакций гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятно у пациентов с аллергией и БА.
Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует его применять.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Рекомендуется с осторожностью, в частности часто контролируя АД, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно в максимальных дозах Комбисарта Н — 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные относительно применения препарата у пациентов этой группы ограничены.
Двойная блокада РААС. Имеются доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, может приводить к увеличению числа случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая ОПН).
В этой связи двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.
Если двойная блокада абсолютно необходима, то ее следует проводить под тщательным наблюдением специалиста и при постоянном контроле функции почек, уровня электролитов и АД. Одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется пациентам с диабетической нефропатией.
Немеланомный рак кожи. Результаты двух последних фармакоэпидемиологических исследований (согласно датским общенациональным источникам информации, включая датский реестр случаев рака и государственный реестр назначенных лекарственных средств) показали совокупную дозозависимую связь между применением гидрохлоротиазида и возникновением базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы.
Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может являться причиной развития таких заболеваний. Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, следует проинформировать о риске возникновения немеланомного рака кожи и рекомендовать им регулярно проверять кожу на предмет новых очагов поражения, а также изменений уже имеющихся, и сообщать о любых подозрительных поражениях кожи.
Подозрительные поражения кожи подлежат гистологическому исследованию с помощью биопсии. Пациентам следует рекомендовать ограничить пребывание под солнечными и ультрафиолетовыми лучами и использовать надлежащую защиту при нахождении под солнечными и ультрафиолетовыми лучами с целью минимизации риска развития рака кожи.
Целесообразность применения гидрохлоротиазида также следует тщательно пересмотреть для пациентов с раком кожи в анамнезе (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность
Амлодипин. Исследований безопасности амлодипина в период беременности не проводили. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность обнаружена при применении высоких доз.
Применение в период беременности рекомендуется, только если отсутствует более безопасный альтернативный препарат и если само заболевание несет высокий риск для беременной и эмбриона.
Валсартан. Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения лекарственным средством подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.
Гидрохлоротиазид. Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в І триместр, ограничен. Данных, полученных во время исследований на животных, недостаточно.
Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида позволяет утверждать, что применение этого препарата в ІІ и ІІІ триместр беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и вызывать возникновение фетальных и неонатальных реакций, таких как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения, а также может ассоциироваться с другими побочными реакциями, которые наблюдаются у взрослых.
Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид
Нет опыта применения препарата Комбисарт Н у беременных. Имеющиеся данные относительно компонентов препарата позволяют утверждать, что применение препарата Комбисарт Н противопоказано.
Период кормления грудью. Амлодипин проникает в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной младенцем, оценивалась с межквартильным диапазоном 3–7%, максимально 15%. Влияние амлодипина на младенца неизвестно. Информация о применении валсартана в период кормления грудью отсутствует. Гидрохлоротиазид обнаруживается в грудном молоке в небольшом количестве. Тиазиды в высоких дозах, вызывающих сильный диурез, могут препятствовать продуцированию грудного молока. Применение препарата Комбисарт Н противопоказано в период кормления грудью.
Фертильность. Клинических исследований, связанных с применением препарата Комбисарт Н в отношении фертильности, нет.
Валсартан не оказывал какого-либо негативного воздействия на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при пероральном введении в дозах до 200 мг/кг/сут. Эта доза в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека, рассчитанную в мг/м² (расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг/сут для пациента с массой тела 60 кг).
Амлодипин. У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, зарегистрированы обратимые биохимические изменения головок сперматозоидов. Клинические данные недостаточны относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В одном исследовании на крысах выявлено неблагоприятное влияние на мужскую фертильность.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены, поэтому препарат не применяют у пациентов этой возрастной группы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. У пациентов, применяющих Комбисарт Н, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении транспортными средствами и работе с потенциально опасными механизмами.
Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Если пациенты при применении амлодипина испытывают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследований взаимодействия препарата Комбисарт Н с другими лекарственными препаратами не проводили. В таблице представлена только информация о взаимодействии с другими лекарственными препаратами, известном для каждого отдельного действующего вещества.
Однако важно учитывать, что препарат Комбисарт Н может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.

Двойная блокада РААС с антагонистами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном
Исследования продемонстрировали, что двойная блокада РААС посредством сочетанного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенным риском развития побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая ОПН), по сравнению с монотерапией веществом, воздействующим на РААС.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы
Нет данных о передозировке препарата Комбисарт Н. Основной симптом передозировки — возможная выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может приводить к выраженной вазодилатации периферических сосудов и, возможно, рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и потенциальной пролонгированной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом.
Лечение
Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид
Клинически выраженная артериальная гипотензия при передозировке препарата Комбисарт Н требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг функции сердца и дыхательной системы, удерживание нижних конечностей в приподнятом положении, контроль ОЦК и диуреза. Сосудосуживающие препараты могут быть уместными для восстановления тонуса сосудов и АД при условии, что нет противопоказаний для их применения. В/в введение кальция глюконата может быть эффективным для реверсии эффектов блокады кальциевых каналов.
Амлодипин. Если после приема препарата прошло немного времени, следует рассмотреть вопрос об индукции рвоты или промывании желудка. При применении активированного угля сразу же или через 2 ч после приема амлодипина абсорбция амлодипина выражено снижалась. Маловероятно, что амлодипин выводится при гемодиализе.
Валсартан. Маловероятно, что валсартан выводится при гемодиализе.
Гидрохлоротиазид. Передозировка гидрохлоротиазида сопровождается дефицитом электролитов (гипокалиемией, гипохлоремией) и гиповолемией вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее частыми симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к спазмам мышц и/или обострению аритмии, связанной с одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических лекарственных средств. Уровень, до которого гидрохлоротиазид выводится при проведении гемодиализа, не установлен.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.