№ UA/14315/01/01 от 06.03.2020По рецепту BD

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Ибупрофен — НПВП, производное пропионовой кислоты — оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное влияние. Механизм действия заключается в подавлении синтеза простагландинов — медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции. Кроме того, ибупрофен обратимо подавляет агрегацию тромбоцитов.
Экспериментальные данные свидетельствуют, что ибупрофен может конкурентно ингибировать влияние низкой дозы ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов при одновременном применении этих лекарственных средств. Некоторые исследования фармакодинамики показывают, что при применении разовых доз ибупрофена по 400 мг в пределах 8 ч до или в пределах 30 мин после применения ацетилсалициловой кислоты немедленного высвобождения (81 мг) наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на образование тромбоксана или агрегацию тромбоциов. Хотя существует неопределенность в отношении экстраполяции этих данных на клиническую ситуацию, нельзя исключить вероятность, что регулярное длительное применение ибупрофена может снизить кардиопротекторный эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты. При несистематическом применении ибупрофена такой клинически значимый эффект считается маловероятным.
Кодеин — опиоидное анальгезирующее средство, эффекты которого подобны эффектам морфина, однако со значительно более слабым анальгезирующим действием и более мягким седативным эффектом. Кодеин является слабым анальгетиком центрального действия. Кодеин оказывает свое действие, взаимодействуя с μ-опиоидными рецепторами, хотя он имеет с ними низкое родство, обезболивающий эффект кодеина обусловлен его превращением в морфин. Комбинация анальгетика центрального действия с анальгетиком периферического действия, обладающим хорошей переносимостью, обеспечивает оптимальный уровень обезболивания с пониженным риском развития побочных реакций. Показано, что кодеин, особенно в сочетании с другими анальгетиками, такими как парацетамол, эффективен в лечении острой ноцицептивной боли. В невысоких дозах не приводит к угнетению дыхательного центра.
Фармакокинетика. Ибупрофен после приема внутрь быстро абсорбируется в пищеварительном тракте. C_max в плазме крови определяется через 45 мин после применения (в случае приема натощак), при применении во время еды — через 1–2 ч после приема. Ибупрофен метаболизируется в печени, выделяется почками (90%) в неизмененном виде и в виде метаболитов, а также с желчью. Т_½ — почти 1,8 ч, у пациентов с заболеваниями печени и почек — 1,8–3,5 ч. Ибупрофен активно (99%) связывается с белками плазмы крови, медленно проникает в синовиальные полости, где его концентрация может оставаться высокой, в то время как концентрация в плазме крови снижается. У пациентов пожилого возраста не наблюдается существенных различий в фармакокинетическом профиле.
Кодеин и его соли быстро всасываются в пищеварительном тракте. При приеме внутрь кодеина C_max в плазме крови достигается в течение 1 ч. Кодеин благодаря своей липофильности быстро проникает через ГЭБ, накапливается в жировой ткани и в меньшей степени — в тканях с высоким уровнем перфузии (легках, печени, почках и селезенке). T_½ из плазмы крови составляет 3–4 ч. Соотношение силы анальгетического эффекта при пероральном применении и в/м введении составляет примерно 1:1,5. Метаболизируется О- и N-деметилированием в печени с образованием морфина и норкодеина, обладающих собственной анальгезирующей активностью. Кодеин и его метаболиты экскретируются почками, преимущественно посредством конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Большинство продуктов экскреции выводится с мочой в течение 6 ч и до 86% дозы выводится из организма в течение 24 ч. Около 70% дозы выводится в виде свободного кодеина, 10% в виде свободного и конъюгированного морфина и еще 10% в виде свободного или конъюгированного норкодеина. В кале обнаруживаются только следы продуктов экскреции.

ПОКАЗАНИЯ:

для кратковременного лечения при острой, умеренной боли, которая не купируется другими анальгетиками, такими как парацетамол, ибупрофен или ацетилсалициловая кислота (в частности головная боль, мигрень, периодическая боль, зубная боль, невралгия, ревматическая и мышечная боль, боль в спине).

ПРИМЕНЕНИЕ:

для приема внутрь. Таблетки нужно запивать водой.
Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет. Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 1–2 таблетки каждые 4–6 ч.
Дети в возрасте до 12 лет. Применение противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Дети).
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста корректировать дозу не нужно, кроме пациентов, у которых отмечают нарушение функции почек или печени; в этом случае необходим индивидуальный подбор дозы.
Не применять более 6 таблеток в течение 24 ч. Максимальная суточная доза ибупрофена составляет 1200 мг (эквивалентно 6 таблеткам препарата). Минимальный интервал между приемами препарата — 4 ч.
Только для кратковременного применения. Лекарственное средство следует применять в минимальной эффективной дозе в течение наименьшего возможного периода, необходимого для устранения от симптомов, но не более 3 дней. В случае необходимости применения препарата более 3 дней, или если симптомы не исчезают или усиливаются, пациенту необходимо обратиться к врачу.
Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и/или почек применяют препарат в более низких дозах по рекомендациям врача.
Дети. Применение лекарственного средства у детей в возрасте до 12 лет противопоказано, поскольку существует риск развития серьезных и опасных для жизни побочных реакций из-за вариабельного и непредсказуемого пути превращения кодеина в морфин у пациентов этой возрастной группы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к ибупрофену, кодеину или к любому из опиоидных анальгетиков или любому из компонентов препарата.
Реакции гиперчувствительности (в том числе бронхоспазм, БА, ринит, ангионевротический отек или крапивница), которые наблюдались ранее после применения ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты или других НПВП.
Язва желудка и двенадцатиперстной кишки/кровотечение в активной форме или рецидивы в анамнезе (два и более выраженных эпизода подтвержденной язвы или кровотечения).
Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения, в том числе язвенный колит, язва, болезнь Крона.
Желудочно-кишечное кровотечение или перфорация стенки ЖКТ в анамнезе, связанная с приемом НПВП.
Цереброваскулярные или другие кровотечения.
Нарушение кроветворения непонятной этиологии. Геморрагический диатез или другие нарушения свертывания крови.
Тяжелая сердечная недостаточность (NYHA класс IV) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Респираторная депрессия (угнетение дыхания), обструктивные заболевания дыхательных путей, БА (не следует применять опиоиды во время астматического приступа).
Черепно-мозговые травмы или состояния, сопровождающиеся повышенным внутричерепным давлением (в дополнение к риску респираторной депрессии и повышению внутричерепного давления кодеин может оказывать влияние на зрачковую реакцию и другие жизненно важные показатели при оценке неврологического статуса).
Состояния, при которых торможения перистальтики следует избегать или при которых развивается вздутие живота.
Риск паралитической непроходимости кишечника, хронический запор.
Активное воспалительное заболевание кишечника.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Тяжелая почечная недостаточность.
Тяжелая дегидратация, вызванная рвотой, диареей или недостаточным употреблением жидкости.
Состояние алкогольного опьянения.
Одновременное применение с другими НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами МАО и в течение 2 нед после прекращения применения ингибиторов МАО.
Применение лекарственного средства противопоказано следующим группам пациентов:
— дети в возрасте до 12 лет;
— дети в возрасте 12–18 лет, которым проводят тонзиллэктомию и/или аденоидэктомию для предотвращения возникновения обструктивного апноэ во время сна;
— дети в возрасте 12–18 лет со скомпрометированной дыхательной функцией;
— женщины в период беременности или кормления грудью;
— пациенты любого возраста с сверхбыстрым метаболизмом с участием CYP 2D6.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

длительное применение лекарственного средства для лечения пациентов с головной болью может приводить к ее усилению.
Побочные реакции, связанные с применением ибупрофена, которые включены в перечень побочных реакций, являются побочными реакциями, которые наблюдались при кратковременном лечении ибупрофеном в дозах, не превышающих 1200 мг/сут. При длительном применении ибупрофена для лечения хронических заболеваний могут возникать дополнительные побочные реакции.
При применении ибупрофена наиболее часто наблюдались побочные реакции со стороны ЖКТ. Побочные реакции носят дозозависимый характер, в частности, риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения зависит от применяемых доз и длительности лечения.
Побочные реакции, связанные с применением ибупрофена, классифицированы по системам органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10 000–<1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить частоту по имеющимся данным).
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности¹, которые включают: редко — крапивницу, зуд, очень редко — тяжелые реакции гиперчувствительности, симптомы которых могут включать отек лица, языка и гортани, одышку, тахикардию, артериальную гипотензию (анафилаксия, ангионевротический отек или шок); макулопапулезная сыпь рассматривается как симптом синдрома гиперчувствительности, связанный с пероральным применением кодеина; лихорадка, спленомегалия, лимфаденопатия.
Со стороны психики: частота неизвестна — депрессия, галлюцинации, спутанность сознания, зависимость, эмоциональная лабильность, состояние беспокойства, кошмарные сновидения; чувство тревоги, нервозность, раздражительность, эйфория, дисфория, развитие толерантности.
Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, очень редко — асептический менингит²; частота неизвестна — головокружение, сонливость, судороги, повышение внутричерепного давления, дискинезия; бессонница, психомоторное возбуждение, парестезия.
Со стороны органа зрения: частота неизвестна — нечеткость зрения, двоение в глазах; нарушение зрения, неврит зрительного нерва, токсическое поражение зрительного нерва, скотома, сухость и раздражение глаз, отек конъюнктивы и век аллергического генеза, сужение зрачков, светочувствительность.
Со стороны органа слуха и лабиринта: частота неизвестна — вертиго; снижение слуха, звон или шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна — сердечная недостаточность, отеки, брадикардия, пальпитация³, АГ, ортостатическая гипотензия³; артериальный тромбоз (инфаркт миокарда или инсульт), артериальная гипотензия (при применении высоких доз), тахикардия, васкулит, гиперемия кожи лица. Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — гемопоэтические нарушения⁴ (в том числе анемия, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз).
Со стороны дыхательных путей и органов средостения: частота неизвестна — реактивность дыхательных путей (включая БА, бронхоспазм или одышку), угнетение дыхания, угнетение кашля; аллергический ринит.
Со стороны ЖКТ: нечасто — боль в животе, тошнота, диспепсия, редко — диарея, метеоризм, запор, рвота, очень редко — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечная перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, мелена, рвота, которые могут в некоторых случаях привести к летальному исходу (особенно у пациентов пожилого возраста), язвенный стоматит, гастрит, обострение колита и болезни Крона (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), частота неизвестна — сухость слизистой оболочки полости рта; эзофагит, спазмы желудка, изжога, панкреатит, дуоденит, формирование кишечных диафрагмовидных стриктур.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — нарушение функции печени, частота неизвестна — печеночная колика; гепатит, желтуха, особенно при длительном применении; спазм желчевыводящих путей, который может быть связан с изменением уровней печеночных ферментов. Нарушения метаболизма и пищевого поведения: частота неизвестна — снижение аппетита. Со стороны эндокринной системы: гипергликемия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — ОПН, включая папиллярный некроз⁵, частота неизвестна — уретральная колика, дизурия; нефротоксичность (включая интерстициальный и нефротический синдром), аллергический нефрит, гломерулонефрит, цистит, олигурия, полиурия, гематурия, гипернатриемия, затрудненное мочеиспускание, задержка мочи.
Со стороны репродуктивной системы: снижение либидо и потенции, половая дисфункция, эректильная дисфункция.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — различные кожные сыпи, очень редко — тяжелые формы кожных реакций, такие как буллезные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона, мультиформную эритему, токсический эпидермальный некролиз, частота неизвестная — покраснение лица, медикаментозно обусловленная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром); острый генерализованный экзантематозный пустулез; алопеция, фоточувствительность.
Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна — ригидность мышц; неконтролируемые мышечные движения.
Общие нарушения: частота неизвестна — гипотермия, повышенное потоотделение, раздражительность, повышенная утомляемость, ощущение недомогания.
Лабораторные исследования: очень редко — снижение уровня гемоглобина.
¹К реакциям гиперчувствительности могут относиться:
а) неспецифические аллергические реакции и анафилаксия;
б) реактивность дыхательных путей, включая БА, обострение БА, бронхоспазм и одышку или
в) различные формы кожных реакций, включая зуд, крапивницу, пурпуру, ангионевротический отек и реже — эксфолиативные и буллезные дерматозы (включая токсический эпидермальный некролиз, мультиформную эритему).
²Очень редко сообщали об единичных случаях. Механизм патогенеза НПВП-индуцированного асептического менингита полностью не выяснен. Однако имеющиеся данные по асептическому менингиту, связанному с применением НПВП, указывают на реакцию гиперчувствительности (в связи с временной связью с применением препарата и исчезновением симптомов после отмены препарата). Во время лечения ибупрофеном у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (такими как системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани) зарегистрированы единичные случаи возникновения симптомов асептического менингита (таких как ригидность затылочных мышц, головная боль, тошнота, рвота, лихорадка или дезориентация) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
³Случаи побочных реакций связаны с применением НПВП. Клинические исследования и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение ибупрофена, особенно в высоких дозах (2400 мг/сут) и длительном лечении, может быть связано с незначительным повышением риска артериальных тромботических осложнений (таких как инфаркт миокарда или инсульт) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
⁴Первыми признаками гемопоэтических нарушений являются лихорадка, боль в горле, поверхностные язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, тяжелая форма истощения, кровотечения и гематомы неизвестной этиологии.
⁵Особенно при длительном применении; связана с повышением уровня мочевины в сыворотке крови и появлением отеков.
Регулярное длительное применение кодеина приводит к развитию зависимости и толерантности и возникновению состояния беспокойства и раздражительности после прекращения лечения.
При длительном применении кодеина, как правило, развиваются толерантность и некоторые из наиболее распространенных побочных эффектов — сонливость, тошнота, рвота, спутанность сознания. Следует помнить, что толерантность снижается быстро после прекращения приема кодеина, поэтому повторное применение ранее допустимой дозы может оказаться летальным.
Синдром отмены. Внезапное прекращение лечения кодеином может вызвать синдром отмены. Возможные симптомы: тремор, бессонница, состояние беспокойства, раздражительность, чувство тревоги, депрессия, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, диарея, повышенное потоотделение, слезотечение, ринорея, чихание, зевота, пилоэрекция, мидриаз, слабость, лихорадка, спазмы мышц, дегидратация, повышение ЧСС, частоты дыхания и АД.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

побочные эффекты можно минимизировать путем применения минимальной эффективной дозы, необходимой для лечения, в течение кратчайшего периода.
У пациентов пожилого возраста отмечают повышенный риск возникновения побочных реакций на НПВП, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, которые могут быть летальными (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Из-за одновременного употребления алкоголя побочные реакции, связанные с применением НПВП, особенно со стороны ЖКТ или ЦНС, могут усиливаться.
Воздействие на органы дыхания. У пациентов с БА или аллергическими заболеваниями, или с этими заболеваниями в анамнезе может возникнуть бронхоспазм.
Влияние на сердечно-сосудистую и цереброваскулярную систему. Пациентам с АГ и/или сердечной недостаточностью в анамнезе следует с осторожностью начинать лечение (необходима консультация врача), поскольку при терапии ибупрофеном, как и другими НПВП, сообщалось о случаях задержки жидкости, развитии АГ и отеков.
По данным клинических исследований применение ибупрофена, особенно в высоких дозах (2400 мг/сут) и при длительной терапии, может быть связано с незначительным повышением риска артериальных тромботических осложнений (например инфаркта миокарда или инсульта). В целом данные эпидемиологических исследований не указывают на то, что применение ибупрофена в низких дозах (например ≤1200 мг/сут) может быть связано с повышенным риском развития инфаркта миокарда.
Пациентам с неконтролируемой АГ, хронической сердечной недостаточностью (NYHA II–III), диагностированной ИБС, заболеванием периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями лечение ибупрофеном может назначать врач только после тщательной оценки клинической картины. Не следует применять препарат в высоких (2400 мг/сут) дозах.
Пациентам с выраженными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (такими как АГ, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) назначать длительное лечение НПВП, особенно если требуются высокие дозы ибупрофена (2400 мг/сут), следует лишь после тщательной оценки соотношения риск/польза.
Влияние на ЖКТ. НПВП следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями ЖКТ в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку эти состояния могут обостряться (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут повысить риск гастротоксичности, язвы или кровотечения, такие как пероральные кортикостероиды, антикоагулянты (например, варфарин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или антитромбоцитарные средства. (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Имеются сообщения о случаях потенциально летальных желудочно-кишечных кровотечений, язв или перфораций, которые возникали на любом этапе лечения НПВП независимо от наличия предупредительных симптомов или наличия тяжелых нарушений со стороны ЖКТ в анамнезе (включая язвенный колит, болезнь Крона).
Риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации возрастает при повышении доз НПВП у пациентов с наличием пептической язвы в анамнезе, особенно осложненной кровотечением или перфорацией (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), и у лиц пожилого возраста. Этим пациентам следует начинать лечение с низких доз. Следует рассмотреть целесообразность комбинированной терапии протекторными лекарственными средствами (например, мизопростолом или ингибиторами протонной помпы) для таких пациентов, а также для пациентов, требующих длительного применения низких доз ацетилсалициловой кислоты или других лекарственных средств, которые могут повышать риск возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ.
Пациентам с наличием желудочно-кишечной токсичности в анамнезе, прежде всего у лиц пожилого возраста, следует сообщать о любых необычных симптомах со стороны ЖКТ (особенно о желудочно-кишечном кровотечении), в частности в начале лечения.
В случае желудочно-кишечного кровотечения или пептической язвы лечение ибупрофеном следует немедленно прекратить.
Влияние на печень. Нарушение функции печени. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушениями функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Влияние на почки. Длительный прием НПВП может привести к дозозависимому снижению синтеза простагландинов и провоцировать развитие почечной недостаточности. Высокий риск развития почечной недостаточности отмечают у пациентов с нарушениями функции почек, сердечными нарушениями, нарушениями функции печени, у пациентов, принимающих диуретики, и больных пожилого возраста. У таких пациентов необходимо контролировать функции почек.
У детей с обезвоживанием существует риск развития нарушения функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Воздействие на кожу и подкожную клетчатку. Тяжелые кожные реакции. Сообщалось о редких серьезных реакциях со стороны кожи, которые могут привести к летальному исходу, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, связанных с применением НПВП (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Высокий риск возникновения этих реакций в начале терапии. Реакция возникает в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Также сообщали о случае острого генерализованного экзантемального пустулеза, возникшего после применения лекарственных средств, содержащих ибупрофен.
Следует прекратить применение лекарственного средства при появлении первых признаков и симптомов поражений кожи, таких как кожная сыпь, поражение слизистой оболочки или любые другие признаки гиперчувствительности.
В исключительных случаях ветряная оспа может вызвать тяжелые инфекционные осложнения со стороны кожи и мягких тканей. В настоящее время нельзя исключать влияние НПВП на ухудшение течения этих инфекций, поэтому рекомендуется избегать применения ибупрофена в случае ветряной оспы.
Системная красная волчанка и смешанные заболевания соединительной ткани. С осторожностью следует применять ибупрофен при проявлениях системной красной волчанки и смешанных заболеваниях соединительной ткани из-за повышенного риска возникновения асептического менингита (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Влияние на фертильность у женщин. Существуют ограниченные данные, что лекарственные средства, подавляющие синтез ЦОГ/простагландинов, могут ухудшать фертильность у женщин, влияя на овуляцию. Этот процесс является обратимым после прекращения лечения.
Длительное применение ибупрофена (в суточной дозе 2400 мг при продолжительности лечения более 10 дней) не рекомендуется женщинам, пытающимся забеременеть из-за возможного нарушения женской фертильности. Женщинам, которые испытывают трудности с наступлением беременности или проходят обследование по причине бесплодия, это лекарственное средство применять не следует.
Нарушение метаболизма порфирина. Следует соблюдать осторожность пациентам с врожденным расстройством метаболизма порфирина (например, острой перемежающейся порфирией).
Аллергические реакции. Следует соблюдать осторожность пациентам с аллергическими реакциями на другие вещества, поскольку у таких больных также существует повышенный риск развития реакций гиперчувствительности при применении ибупрофена.
Хирургическое вмешательство. Следует соблюдать осторожность при применении ибупрофена непосредственно после обширных хирургических вмешательств.
Остальные НПВП. Следует избегать одновременного применения ибупрофена с другими НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, из-за повышения риска развития побочных реакций (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение лекарственного средства Бифок в комбинации с другими лекарственными средствами, содержащими кодеин, противопоказано.
Применение кодеина требует регулярной оценки врачом соотношения польза/риск.
Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с артериальной гипотензией, гипотиреозом, недостаточностью надпочечников (например, болезнью Аддисона), острым абдоминальным синдромом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), миастенией gravis, с пониженной функцией печени (в свзи с возможным развитием комы) или почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), судорогами или язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), пациентам в шоковом состоянии, пациентам, недавно перенесшим хирургические вмешательства на органах ЖКТ (из-за возможного снижения моторики ЖКТ) или на мочевыводящих путях (такие больные более склонны к задержке мочеиспускания, вызванной непосредственно спазмом уретрального сфинктера и запором вследствие применения кодеина), пациентам с наличием в анамнезе злоупотребления лекарственными средствами. Кодеин следует применять с осторожностью при феохромоцитоме (опиоиды могут стимулировать высвобождение катехоламинов путем индукции высвобождения эндогенного гистамина), у пациентов пожилого возраста и ослабленных больных, поскольку они могут быть более чувствительными к угнетающему влиянию кодеина на дыхательную деятельность. У пациентов пожилого возраста метаболизм и элиминация опиоидных анальгетиков могут происходить медленнее, чем у взрослых пациентов младшего возраста, поэтому может быть целесообразным снижение дозы кодеина. Следует снизить дозу лекарственного средства пациентам с гипертрофией предстательной железы, воспалительными заболеваниями кишечника (кодеин снижает перистальтику, повышает тонус и сегментацию кишечника и может повышать давление в толстой кишке) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), стриктурой уретры, пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени и/или или почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Пациентам с заболеваниями желчевыводящих путей (в том числе желчнокаменной болезнью) следует избегать применения опиоидных анальгетиков или применять их в комбинации со спазмолитиками.
Применение петидина и, возможно, других опиоидных анальгетиков у пациентов, принимающих ингибиторы МАО, может быть связано с тяжелыми реакциями, иногда с летальным исходом. Если применение кодеина у пациентов, принимающих ингибиторы МАО, является жизненно необходимым, следует прекратить применение ингибиторов МАО за 2 нед до начала лечения кодеином (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В период применения лекарственного средства следует воздерживаться от приема алкоголя.
Длительное регулярное бесконтрольное применение кодеина может привести к развитию физической и психологической зависимости (адикции) и возникновению симптомов синдрома отмены, таких как состояние беспокойства и раздражительность, после прекращения приема кодеина.
Метаболизм с участием CYP 2D6. Кодеин превращается в его активный метаболит — морфин — в печени с участием фермента CYP 2D6. Если у пациента имеется дефицит этого фермента или CYP 2D6 полностью отсутствует, адекватный обезболивающий эффект не будет получен. По оценкам, до 7% кавказского населения могут иметь дефицит CYP 2D6. Однако у экстенсивных или ультрабыстрых метаболизаторов с участием CYP 2D6 существует повышенный риск развития побочных эффектов — симптомов опиоидной токсичности — даже при применении обычных доз. У таких пациентов превращение кодеина в морфин быстро приводит к установлению более высокого уровня морфина в сыворотке крови, чем ожидалось.
Общие симптомы опиоидной токсичности: спутанность сознания, сонливость, поверхностное дыхание, суженные зрачки, тошнота, рвота, запор, отсутствие аппетита. В тяжелых случаях возможны симптомы циркуляторной и дыхательной депрессии, которые могут быть опасными и очень редко летальными.
Данные о распространенности сверхбыстрых метаболизаторов с участием CYP 2D6 в разных популяциях приведены ниже:

Послеоперационное применение у детей. В опубликованной литературе имеется сообщение о том, что применение кодеина у детей после тонзиллэктомии и/или аденоидэктомии во избежание возникновения обструктивного апноэ во время сна изредка приводило к жизненно опасным побочным явлениям, в том числе с летальным исходом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Все дети получали дозы кодеина в диапазоне доз; однако есть свидетельство того, что эти дети были либо сверхбыстрыми, либо экстенсивными метаболизаторами кодеина.
Дети со скомпрометированной дыхательной функцией. Применение кодеина противопоказано у детей, у которых дыхательная функция может быть скомпрометирована нервно-мышечными нарушениями, тяжелыми сердечными или респираторными заболеваниями, инфекциями верхних дыхательных путей или легких, мультитравмами или обширными хирургическими вмешательствами. Эти факторы могут усугубить симптомы токсичности морфина.
Опиоидные анальгетики снижают слюноотделение, что может вызвать развитие кариеса и кандидамикоза слизистой оболочки полости рта. НПВП могут маскировать симптомы инфекций и лихорадки.
Не следует применять лекарственное средство в течение более 3 сут без консультации с врачом.
При длительном применении обезболивающих средств в высоких дозах может возникнуть головная боль, которую нельзя лечить путем повышения дозы лекарственного средства.
Длительное применение лекарственного средства для устранения головной боли может привести к ее усилению.
Длительное и бесконтрольное применение обезболивающих средств, особенно сочетание различных обезболивающих действующих веществ, может приводить к хроническому поражению почек с риском почечной недостаточности (анальгетическая нефропатия).
При длительном применении лекарственного средства необходимо регулярно проверять показатели функции печени, почек, а также морфологический состав крови.
Прекращение лечения следует проводить постепенно у пациентов, которые могут иметь физическую зависимость, во избежание ускорения развития симптомов синдрома отмены.
Не превышать указанные дозы.
Применение в период беременности и кормления грудью. Применение лекарственного средства в период беременности противопоказано.
Угнетение синтеза простагландинов может негативно влиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышение риска выкидыша, развитие врожденных пороков сердца и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск сердечно-сосудистых пороков повышался с менее чем 1% до примерно 1,5%. Считается, что риск повышается с повышением дозы и продолжительностью терапии. При применении ибупрофена в течение ІІІ триместра беременности существует повышенный риск преждевременного закрытия артериального протока у плода с возможной персистирующей легочной гипертензией. У животных применение ингибиторов синтеза простагландинов приводило к увеличению количества случаев пред- и послеимплантационных выкидышей и летальности эмбрионов/плодов. Кроме того, сообщали о повышенной частоте различных пороков развития, включая пороки со стороны сердечно-сосудистой системы, у животных, получавших ингибиторы синтеза простагландинов в период органогенеза.
Возможна задержка родов и пролонгирование их продолжительности с повышением риска кровотечения как у матери, так и у ребенка.
Сообщалось о возможной связи между возникновением у новорожденных пороков дыхательной системы и сердца и применением кодеина в I триместр беременности. Регулярное применение кодеина в период беременности может повлечь за собой развитие физической зависимости у плода, что приводит к симптомам абстиненции у новорожденного. Применение кодеина в родах может угнетать дыхание у новорожденного. Применение опиоидных анальгетиков может привести к желудочному стазу во время родов, повышению риска аспирационной пневмонии у матери.
Период кормления грудью. Применение лекарственного средства в период кормления грудью противопоказано.
В некоторых исследованиях ибупрофен был обнаружен в грудном молоке в очень низкой концентрации, поэтому маловероятно, что он может негативно повлиять на младенца, получающего грудное вскармливание.
При применении в обычных терапевтических дозах кодеин и его активный метаболит могут быть в грудном молоке в очень низких концентрациях, что вряд ли может оказывать негативное влияние на младенца. Однако если пациентка имеет сверхбыстрый метаболизм с участием CYP 2D6, в грудном молоке могут устанавливаться более высокие уровни морфина, в очень редких случаях это может вызвать потенциально летальные симптомы опиоидной токсичности у младенца.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Во время лечения следует воздерживаться от управления транспортными средствами или другими механизмами из-за возможности возникновения таких эффектов, как головокружение, сонливость, седация, дезориентация, спутанность сознания; редко возможны галлюцинации, нечеткость зрения или двоение в глазах, ортостатическая гипотензия или судороги. Эффекты алкоголя усугубляются опиоидными анальгетиками.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

взаимодействия, связанные с ибупрофеном
Ибупрофен, как и другие НПВП, не следует применять в сочетании с такими лекарственными средствами:
ацетилсалициловая кислота, поскольку это может повысить риск возникновения побочных реакций, кроме случаев, когда врач назначил ацетилсалициловую кислоту в низких дозах (не выше 75 мг/сут) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
другие НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2: следует избегать одновременного применения двух или более НПВП, поскольку это может повысить риск возникновения побочных эффектов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
С осторожностью следует применять ибупрофен в комбинации со следующими лекарственными средствами:
кортикостероиды, это может повысить риск образования пептических язв и кровотечений в ЖКТ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
антигипертензивные средства (ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II и блокаторы β-адренорецепторов) и диуретики: НПВП могут снижать эффект этих препаратов.
У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например у лиц с обезвоживанием или у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек) одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II или блокаторов β-адренорецепторов и препаратов, ингибирующих ЦОГ, может приводить к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную ОПН, обычно носит обратимый характер. При необходимости длительного лечения следует провести адекватную гидратацию пациента и рассмотреть вопрос о проведении мониторинга функции почек в начале комбинированного лечения, а также с определенной периодичностью. Поэтому такие комбинации следует назначать с осторожностью, особенно у лиц пожилого возраста. Диуретики могут повышать риск нефротоксического воздействия НПВП. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков с ибупрофеном может привести к гиперкалиемии (рекомендуется мониторинг уровня калия в плазме крови);
антикоагулянты: НПВП могут усилить лечебный эффект таких антикоагулянтов, как варфарин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
пробенецид и сульфинпиразон: могут задерживать выведение ибупрофена;
антитромбоцитарные средства и СИОЗС: повышенный риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения;
сердечные гликозиды: НПВП могут усиливать нарушения сердечной функции, снижать функцию клубочковой фильтрации почек и повышать уровень гликозидов в плазме крови;
препараты лития, фенитоин: существуют доказательства потенциального повышения уровня лития в плазме крови при одновременном применении с ибупрофеном. При правильном применении контроль концентрации лития или фенитоина в плазме крови обычно не требуется;
метотрексат: существует вероятность повышения уровня метотрексата в плазме крови;
циклоспорин, такролимус: возможно повышение риска нефротоксичности;
мифепристон: НПВП не следует применять ранее чем через 8–12 дней после применения мифепристона, поскольку они могут снизить его эффективность;
зидовудин: известно о повышенном риске гематологической токсичности при сочетанном применении зидовудина и НПВП. Существуют доказательства повышения риска развития гемартроза и гематомы у ВИЧ-инфицированных пациентов с гемофилией в случае сопутствующего лечения зидовудином и ибупрофеном;
хинолоновые антибиотики: по данным исследований с участием животных применение НПВП может повышать риск развития судорог, связанный с применением антибиотиков группы хинолонов, следовательно, у пациентов, принимающих НПВП в комбинации с хинолонами, может отмечаться повышенный риск развития судорог;
пероральные гипогликемические средства: возможно ингибирование метаболизма препаратов сульфонилмочевины, увеличение T_½, существует повышенный риск развития гипогликемии; необходим контроль уровня глюкозы в крови;
ингибиторы цитохрома CYP 2C9, такие как вориконазол или флуконазол: возможно усиление действия ибупрофена.
Взаимодействия, связанные с кодеином
Ингибиторы МАО: может возникнуть угнетение или возбуждение ЦНС при применении кодеина в комбинации с ингибиторами МАО или в течение 2 нед после прекращения их применения.
Моклобемид: при применении с кодеином существует риск развития гипертензивного криза.
Гидроксизин: одновременное применение гидроксизина (анксиолитического средства) с кодеином может привести к усилению анальгезирующего действия, а также к усилению седативного, гипотензивного эффектов и угнетающего воздействия на ЦНС.
Лекарственные средства, угнетающие ЦНС: угнетающее действие кодеина на ЦНС усиливается депрессантами ЦНС, такими как алкоголь, анестетики, снотворные и седативные лекарственные средства, антигистаминные лекарственные средства с седативными свойствами, трициклические антидепрессанты и антипсихотики (в том числе фенотиазины).
Диуретики и антигипертензивные средства: гипотензивное действие диуретиков и антигипертензивных средств может усиливаться при сопутствующем применении с опиоидными анальгетиками.
Хинидин может блокировать анальгетическое действие кодеина.
Мексилетин: кодеин может замедлять абсорбцию мексилетина, что приводит к понижению его антиаритмического действия.
Сердечные гликозиды: при применении кодеина в высоких дозах действие сердечных гликозидов (дигоксин и другие) может усиливаться.
Противодиарейные и антиперистальтические средства: одновременное применение кодеина с противодиарейными и антиперистальтическими средствами, такими как лоперамид и каолин, может повысить риск возникновения тяжелого запора.
Антимускариновые лекарственные средства: сопутствующее применение кодеина с антимускариновыми лекарственными средствами или лекарственными средствами с антимускариновым действием, в том числе с атропином и некоторыми антидепрессантами, может повысить риск тяжелого запора, что может привести к паралитической кишечной непроходимости и/или к задержке мочеиспускания.
Блокаторы нервно-мышечных синапсов: возможно усиление угнетения дыхания.
Метоклопрамид, цизаприд, домперидон: кодеин может антагонизировать влияние цизаприда, метоклопрамида и домперидона на желудочно-кишечную деятельность.
Циметидин ингибирует метаболизм опиоидных анальгетиков, что приводит к повышению их концентрации в плазме крови.
Опиоидные антагонисты (например, бупренорфин, налоксон, налтрексон): применение кодеина в сочетании с опиоидными антагонистами может ускорить развитие синдрома отмены.
Налоксон антагонизирует анальгезирующее действие опиоидных анальгетиков, а также их угнетающее влияние на ЦНС и дыхательную деятельность.
Налтрексон блокирует терапевтический эффект опиоидов.
Ненаркотические анальгетики: усиление анальгезирующего действия.
Хлорамфеникол: возможно повышение концентрации кодеина в плазме крови из-за ингибирования его метаболизма.
Ципрофлоксацин: следует избегать премедикации опиоидами, поскольку они снижают концентрацию ципрофлоксацина в плазме крови.
Ритонавир: возможно повышение уровня опиоидных анальгетиков (в том числе кодеина) в плазме крови.
Воздействие на инструментальные исследования. Опиоидные анальгетики влияют на результаты лабораторных исследований, в том числе на уровень билирубина, активность амилазы, липазы, ЩФ, ЛДГ, АлАТ и АсАТ в плазме крови. Применение опиоидов может препятствовать исследованию эвакуации содержимого желудка, поскольку они задерживают опорожнение желудка, а также гепатобилиарной визуализации при применении Technetium Tc 99m Disofenin, поскольку опиоидная терапия может вызвать сужение сфинктера Одди и повышение давления в желудке.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

передозировка усиливается при одновременном приеме алкоголя и психотропных средств. Применение лекарственного средства в дозах, превышающих рекомендуемые дозы, или применение препарата в течение длительного времени может привести к физической или психологической зависимости и симптомам беспокойства и раздражительности после прекращения терапии.
Симптомы передозировки ибупрофена. Применение ибупрофена у детей в дозе >400 мг/кг массы тела может привести к появлению симптомов передозировки. У взрослых эффект «доза — реакция» менее выражен. Т_½ при передозировке составляет 1,5–3 ч.
У большинства пациентов применение клинически значимого количества НПВП вызвало только тошноту, рвоту, боль в эпигастральной области или реже — диарею. Также могут возникать шум в ушах, головная боль, головокружение и желудочно-кишечное кровотечение. При более тяжелом отравлении отмечают токсическое поражение ЦНС, которое проявляется как сонливость, нистагм, нарушение зрения, иногда — возбужденное состояние и дезориентация или кома. Иногда у пациентов развиваются судороги. При тяжелом отравлении может возникать гиперкалиемия с нарушением сердечного ритма, метаболический ацидоз и удлинение протромбинового времени/увеличение значения международного нормализованного отношения, вероятно, из-за взаимодействия с факторами свертывания крови, циркулирующих в кровяном русле. Может возникнуть ОПН и повреждение печени, артериальная гипотензия, повышение температуры тела, дыхательная недостаточность и цианоз. У больных БА возможно обострение течения БА. После продолжительного лечения спорадически могут наблюдаться гемолитическая анемия, гранулоцитопения и тромбоцитопения.
Лечение. В случаях передозировки ибупрофена нет антидота и специфического лечения. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим, а также включать обеспечение проходимости дыхательных путей и мониторинг жизненно важных функций с измерением АД, выполнением ЭКГ, а также интерпретации симптомов, указывающих на возможное желудочно-кишечное кровотечение, появление метаболического ацидоза и нарушений со стороны ЦНС. Рекомендуется пероральное применение активированного угля или промывание желудка в течение 1 ч после применения ибупрофена в потенциально токсической дозе. Если ибупрофен уже абсорбировался в ЖКТ, можно вводить щелочные вещества для ускорения выведения кислотного ибупрофена с мочой. При частых или продолжительных судорогах терапию следует проводить в/в введением диазепама или лоразепама. В случае БА необходимо применять бронходилататоры.
Симптомы передозировки кодеина. Тяжелая депрессия ЦНС, в частности угнетение дыхания, может развиться при сопутствующем применении других средств с седативным действием (в том числе алкоголя) или значительном превышении дозы. Клинической триадой передозировки опиоидов считается кома, точечные зрачки и респираторная депрессия (может вызвать цианоз) с последующим расширением зрачков при развитии гипоксии. Другие симптомы передозировки опиоидов: сухость во рту, тошнота, рвота, покраснение лица, нервозность или состояние беспокойства, седация или психоэмоциональное возбуждение, галлюцинации, спутанность сознания, потеря сознания, судороги (особенно у детей), тяжелое головокружение, выраженная сонливость, артериальная гипотензия и тахикардия (возможны, но маловероятны), брадикардия, недостаточность кровообращения, замедленное или затрудненное дыхание, выраженная слабость, гипотермия, повышенное потоотделение. Возможно возникновение одышки, апноэ, коллапса, задержки мочевыделения; редко — отек легких; могут наблюдаться признаки высвобождения гистамина. При передозировке опиоидов сообщали о случаях развития рабдомиолиза, прогрессировавшего до почечной недостаточности.
Лечение: общие симптоматические и поддерживающие мероприятия, включая меры по поддержанию дыхательного центра и мониторинг витальных показателей до стабилизации состояния. Рекомендуется промывание желудка. Прием активированного угля целесообразен, если прошло не более 1 ч с момента приема кодеина взрослым в дозе, превышающей 350 мг, или ребенком в дозе, превышающей 5 мг/кг массы тела. При возникновении тяжелой депрессии ЦНС следует применять средства искусственной поддержки дыхания, кислород и ввести налоксон парентерально. Налоксон является конкурирующим антагонистом и имеет короткий T_½, таким образом может потребоваться повторное применение высоких доз для пациентов с тяжелым отравлением. Следует наблюдать за состоянием пациента в течение по меньшей мере 4 ч после введения налоксона или 8 ч в случае применения препарата налоксона с пролонгированным действием. Следует контролировать уровень электролитов.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.