Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; кальция фосфат; лактозы моногидрат; повидон; магния стеарат; натрия крахмалгликолят (тип А); состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), тальк, железа оксид красный (Е172), пропиленгликоль.

№ UA/13455/01/01 от 04.04.2019По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Лизиноприл — ингибитор фермента пептидил-дипептидазы. Он ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II, в результате чего снижается вазопрессорная активность и секреция альдостерона. Снижение последнего может приводить к повышению содержания калия в плазме крови.
Поскольку считается, что в основе механизма снижения лизиноприлом АД лежит прежде всего подавление ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), лизиноприл снижает АД даже у пациентов с АГ с низким уровнем ренина. АПФ идентичен киназе II, ферменту, разрушающему брадикинин. Играют ли повышенные концентрации брадикинина, мощного вазодилататорного пептида, роль в терапевтических эффектах лизиноприла, еще не выяснено.
Амлодипин — это производное дигидропиридина (блокатора медленных кальциевых каналов или антагониста ионов кальция), блокирующее их поступление через мембраны в мышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов.
Применение амлодипина 1 раз в сутки ежедневно приводит к клинически значимому снижению АД у пациентов с АГ как в вертикальном, так и в горизонтальном положении в течение 24 ч. Вследствие медленного начала действия быстрый гипотензивный эффект не наступает.
Амлодипин не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов в плазме крови и его можно применять при лечении больных БА, сахарным диабетом и подагрой.
Фармакокинетика
Лизиноприл. Всасывание. После приема внутрь C_max лизиноприла в плазме крови достигается через 7 ч, хотя у пациентов с острым инфарктом миокарда наблюдалась тенденция к незначительной задержке во времени достижения C_max в плазме крови. На основании данных о выведении с мочой средняя степень всасывания лизиноприла составляет около 25%, вариабельность у разных пациентов — от 6 до 60% в исследуемом диапазоне доз (5–80 мг). У пациентов с сердечной недостаточностью биодоступность лизиноприла снижается примерно до 16%. Всасывание лизиноприла не зависит от приема пищи.
Распределение и связывание с белками плазмы крови. Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови, за исключением циркулирующего АПФ. Исследования на крысах показали, что лизиноприл практически не проникает через ГЭБ.
Биотрансформация и выведение. Лизиноприл не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде с мочой. При многократном применении эффективный T_½ лизиноприла составляет 12,6 ч. Почечный клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет около 50 мл/мин. Снижение концентрации в плазме крови имеет продолжительный терминальный T_½, не способствующий накоплению лизиноприла в организме. Вероятно, этот терминальный T_½ представляет насыщенное связывание с АПФ и не является дозозависимым.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Нарушение функции печени у пациентов с циррозом печени привело к снижению всасывания лизиноприла (примерно на 30% согласно данным о выведении с мочой), однако влияние лизиноприла увеличилось (примерно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами в связи со снижением клиренса.
Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек снижает выведение лизиноприла, который экскретируется ими, но это снижение становится клинически значимым только при СКФ <30 мл/мин. При легкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина — 30–80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается только на 13%, тогда как при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина — 5–30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4,5 раза. Лизиноприл выводится из организма при гемодиализе. После 4 ч гемодиализа концентрация лизиноприла в плазме крови снижается в среднем на 60%, а диализный клиренс составляет 40–55 мл/мин.
Пациенты с сердечной недостаточностью. У пациентов с сердечной недостаточностью отмечается более высокая концентрация лизиноприла в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами (увеличение AUC в среднем на 125%), но на основании данных о выведении с мочой всасывание лизиноприла у них снижается примерно на 16% по сравнению со здоровыми лицами.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста отмечают высокую концентрацию лизиноприла в плазме крови и высокие значения AUC (больше на ≈60%) по сравнению с возрастными показателями молодых пациентов.
Амлодипин. Всасывание. После применения в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, достигая C_max в плазме крови через 6–12 ч после применения. Биодоступность составляет по разным оценкам 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение и связывание с белками в плазме крови. Объем распределения составляет около 21 л/кг массы тела. Исследования in vitro показали, что около 97,5% амлодипина связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация и выведение. Терминальный T_½ из плазмы крови составляет около 35–50 ч и соответствует применению амлодипина 1 раз в сутки. Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени до неактивного метаболита, и только 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Клинические данные о применении амлодипина у пациентов с печеночной недостаточностью очень ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению T_½ и AUC примерно на 40–60%.
Пациенты пожилого возраста. Время достижения C_max амлодипина в плазме крови у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов практически одинаково. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_½.
Пациенты с нарушением функции почек. Амлодипин экстенсивно метаболизируется до неактивных метаболитов. 10% амлодипина выводится в неизмененном виде с мочой. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Пациентам с нарушением функции почек можно принимать амлодипин в обычных дозах. Амлодипин не выводится путем диализа.

ПОКАЗАНИЯ:

эссенциальная гипертензия.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат предназначен для перорального применения. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.
Взрослые. Препарат применять в дозе 5 мг лизиноприла/5 мг амлодипина (1 таблетка) в сутки. При необходимости суточную дозу можно повысить вдвое. Максимальная суточная доза — 10 мг лизиноприла/10 мг амлодипина (2 таблетки).
Пациенты с нарушением функции печени. Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы у пациентов с нарушением функции печени титрование доз следует выполнить в индивидуальном порядке, применяя отдельные компоненты препарата — лизиноприл и амлодипин. Точных рекомендаций в отношении режима дозирования амлодипина у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени не установлено, поэтому применение следует начинать с низкой рекомендованной дозы. Фармакокинетических исследований амлодипина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводили. Применение амлодипина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует начинать с низкой дозы и медленно титровать до оптимальной дозы.
Пациенты с нарушением функции почек. Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы у пациентов с нарушением функции почек титрование доз следует провести в индивидуальном порядке, применяя отдельные компоненты препарата — лизиноприл и амлодипин.
Во время применения препарата необходим постоянный мониторинг функции почек, а также содержания калия и натрия в плазме крови. В случае нарушения функции почек препарат следует отменить и заменить терапией отдельными составляющими с соответствующими изменениями доз. Амлодипин не выводится при диализе.
Пациенты пожилого возраста. Изменения профиля эффективности или безопасности амлодипина или лизиноприла в зависимости от возраста не наблюдалось. Для подбора оптимальной поддерживающей дозы у пациентов пожилого возраста следует провести титрование доз в индивидуальном порядке, используя свободную комбинацию лизиноприла и амлодипина.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

связанные с лизиноприлом:
повышенная чувствительность к лизиноприлу, другим ингибиторам АПФ или другим компонентам препарата;
наличие в анамнезе ангионевротического отека после применения ингибиторов АПФ, наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
одновременное применение со средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²);
применение у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например AN 69);
беременность или период планирования беременности, период кормления грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Связанные с амлодипином:
повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина или другим компонентам препарата;
тяжелая артериальная гипотензия;
шок (в том числе кардиогенный);
обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аортального клапана тяжелой степени или гипертрофическая кардиомиопатия) или тяжелый стеноз митрального клапана;
гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции, о которых сообщали, приведенные ниже с такой частотой: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до ≤1/100), редко (от ≥1/10 000 до ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000), неизвестно (частоту невозможно определить по имеющимся данным).
Связанные с лизиноприлом
Со стороны крови и лимфатической системы: редко — снижение уровня гемоглобина и гематокрита; очень редко — угнетение костно-мозгового кроветворения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия.
Со стороны иммунной системы: очень редко — аутоиммунные нарушения; неизвестно — анафилактическая/анафилактоидная реакции.
Со стороны метаболизма и алиментарные нарушения: очень редко — гипогликемия.
Со стороны психики: редко — изменения настроения, нарушения сна, галлюцинации; редко — спутанность сознания; неизвестно — депрессия.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — вертиго, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, нарушение равновесия, дезориентация; редко — нарушение обоняния; неизвестно — обморок.
Со стороны сердца: нечасто — инфаркт миокарда, вероятно, на фоне чрезмерного снижения АД у пациентов группы высокого риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), ощущение усиленного сердцебиения, тахикардия.
Со стороны сосудов: часто — ортостатические нарушения (включая гипотензию) нечасто — острое нарушение мозгового кровообращения (инсульт), вероятно, на фоне чрезмерного снижения АД у пациентов группы высокого риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), феномен Рейно.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто — кашель; нечасто — ринит; очень редко — бронхоспазм, синусит, глоссит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, рвота; нечасто — тошнота, абдоминальная боль, диспепсия; редко — сухость во рту, снижение аппетита, изменения вкуса; очень редко — панкреатит, интестинальный ангионевротический отек, запор.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — гепатит холестатический или гепатоцеллюлярный, желтуха, печеночная недостаточность (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь, зуд; редко — крапивница, алопеция, псориаз, реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек лица, губ, языка, конечностей, голосовой щели и/или глотки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); очень редко — усиление потоотделения, пузырчатка, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса — Джонсона, экссудативная многоформная эритема, лимфоцитома кожи.
Имелись сообщения о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из таких симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек; редко — уремия, ОПН; очень редко — олигурия/анурия.
Со стороны эндокринной системы: редко — неадекватная секреция АДГ.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — импотенция; редко — гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, астения.
Исследования: нечасто — повышение концентрации мочевины, креатинина, ферментов печени и калия в плазме крови; редко — повышение билирубина в плазме крови, гипонатриемия, протеинурия.
Связанные с амлодипином
Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции.
Со стороны метаболизма и алиментарные нарушения: очень редко — гипергликемия.
Со стороны психики: редко — депрессия, изменения настроения (включая тревожность), бессонница; редко — спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: часто — сонливость, головокружение, головная боль (главным образом в начале лечения); нечасто — тремор, дисгевзия, синкопе, гипестезия, парестезия; очень редко — гипертонус, периферическая нейропатия; неизвестно — экстрапирамидные нарушения.
Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения (включая диплопию).
Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — звон в ушах.
Со стороны сердца: часто — тахикардия; нечасто — аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и трепетание предсердий); очень редко — инфаркт миокарда.
Со стороны сосудов: часто — приливы; нечасто — артериальная гипотензия; очень редко — васкулит.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто — одышка; нечасто — кашель, ринит.
Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, тошнота, диспепсия, нарушение перистальтики кишечника (включая диарею и запор); нечасто — рвота, сухость во рту очень редко — панкреатит, гастрит, гиперплазия десен.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — гепатит, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов (которое чаще всего ассоциировалось с холестазом).
Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема, крапивница; очень редко — ангионевротический отек, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, отек Квинке, фотосенсибилизация; неизвестно — токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто — отек голеней, судороги мышц; нечасто — артралгия, миалгия, боль в спине.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушение мочевыделения, никтурия, повышенная частота мочеиспускания.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — импотенция, гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — отеки; часто — повышенная утомляемость, астения; нечасто — боль в груди, боль, недомогание.
Исследования: нечасто — увеличение или уменьшение массы тела.
Сообщалось об исключительных случаях развития экстрапирамидного синдрома.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, крайне важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза/риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

препарат предназначен для заместительной терапии у пациентов с адекватным контролем АД на фоне одновременного приема лизиноприла и амлодипина в указанных дозах.
Все указанные ниже особенности применения, связанные с применением отдельных компонентов, также касаются этого комбинированного препарата.
Связанные с лизиноприлом
Симптоматическая артериальная гипотензия. Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной АГ. Существенное снижение АД у пациентов с АГ, принимающих лизиноприл, может возникать с уменьшением ОЦК в результате применения диуретиков, строгой бессолевой диеты, диализа, диареи, рвоты, а также у пациентов с выраженной ренинзависимой АГ.
У пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся почечной недостаточностью или без последней зарегистрированы случаи возникновения симптоматической гипотензии. Подобные случаи наиболее вероятны у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности вследствие применения петлевых диуретиков в высоких дозах, гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. У пациентов с повышенным риском симптоматической артериальной гипотензии следует вести наблюдение за параметрами гипотензивного эффекта после применения начальной дозы. Эти рекомендации касаются пациентов с ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.
В случае развития артериальной гипотензии пациенту следует придать положение лежа на спине с приподнятыми нижними конечностями и восполнить потерю жидкости (в/в вливание физиологического р-ра) в случае необходимости. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием к применению препарата, и дальнейшее дозирование обычно не вызывает проблем после повышения АД в результате увеличения ОЦК.
У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным АД лизиноприл может вызвать дополнительное снижение системного АД. Это известный эффект, и обычно он не является причиной прекращения терапии. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, могут потребоваться снижение дозы или отмена лизиноприла.
Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда. Лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов с острым инфарктом миокарда, подверженных риску дальнейшего серьезного ухудшения гемодинамики после лечения вазодилататорами. Это пациенты с систолическим АД ≤100 мм рт. ст. или кардиогенным шоком. В течение первых 3 дней после инфаркта миокарда дозу следует снизить, если систолическое АД составляет ≤120 мм рт. ст. Поддерживающие дозы следует снизить до 5 мг или временно до 2,5 мг, если систолическое АД составляет ≤100 мм рт. ст. При сохранении артериальной гипотензии (систолическое АД <90 мм рт. ст. сохраняется >1 ч) лизиноприл следует отменить.
Стеноз аорты и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при терапии другими ингибиторами АПФ, лизиноприл необходимо с осторожностью применять у пациентов со стенозом митрального клапана и обструкцией выходного тракта левого желудочка, такой как стеноз аорты или гипертрофическая кардиомиопатия.
Нарушение функции почек. При нарушении функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) начальную дозу лизиноприла необходимо корректировать в зависимости от клиренса креатинина пациента, а затем — в зависимости от реакции пациента на лечение. У этих пациентов необходимо вести наблюдение за содержанием калия и креатинина в плазме крови.
У пациентов с сердечной недостаточностью артериальная гипотензия после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к еще большему нарушению функции почек. У этих пациентов возможно развитие ОПН, обычно обратимой.
У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, как правило, обратимое после отмены препарата, поэтому применение лизиноприла противопоказано у этих пациентов. При наличии у пациента также реноваскулярной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Лечение этих пациентов следует начинать с низких доз при тщательном медицинском наблюдении и осторожно титровать дозу. Поскольку лечение диуретиками может вызвать развитие вышеупомянутых состояний, их применение следует прекратить, при этом необходимо контролировать функцию почек в течение первых недель терапии лизиноприлом.
У некоторых пациентов с АГ без выраженных проявлений реноваскулярных заболеваний наблюдалось повышение в крови концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, в большинстве случаев — минимальное или транзиторное, более выраженное при одновременном применении лизиноприла и диуретика, и наиболее характерное для пациентов с предыдущим поражением почек. Подобное состояние может потребовать снижения дозы и/или отмены диуретика и/или лизиноприла.
При остром инфаркте миокарда не следует начинать лечение лизиноприлом пациентов с выраженным нарушением функции почек (уровень креатинина в плазме крови >177 мкмоль/л и/или протеинурия >500 мг/сут). Если на фоне лечения лизиноприлом развивается нарушение функции почек (концентрация креатинина в плазме крови >265 мкмоль/л или вдвое превышает значение до начала лечения), применение лизиноприла необходимо отменить.
Протеинурия. Известно о редких случаях протеинурии у пациентов, особенно при снижении функции почек или после приема лизиноприла в высоких дозах. В случае клинически значимой протеинурии (≥1 г/сут) лизиноприл следует применять только после оценки соотношения пользы от лечения и потенциального риска и при постоянном мониторинге клинических и биохимических параметров пациента.
Гиперчувствительность/ангионевротический отек. Сообщалось о единичных случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая лизиноприл. Эти явления могут развиться на любом этапе лечения. В этом случае следует немедленно отменить лизиноприл и установить соответствующее наблюдение, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов до выписки пациента. Даже в тех случаях, когда имеет место только отек языка без развития нарушения дыхания, может потребоваться длительное наблюдение за пациентом, поскольку терапии антигистаминными препаратами и ГКС может быть недостаточно.
Очень редко сообщали о летальных случаях из-за ангионевротического отека вследствие отека гортани или отека языка. В случае если развивается отек языка, голосовой щели или гортани, который с большой вероятностью может повлечь обструкцию дыхательных путей, следует немедленно начать соответствующую неотложную терапию. Она может включать применение адреналина и/или поддержания проходимости дыхательных путей пациента. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и устойчивого исчезновения симптомов.
При приеме ингибиторов АПФ частота возникновения ангионевротического отека у пациентов негроидной расы намного выше по сравнению с пациентами других рас.
У пациентов, у которых в анамнезе ангионевротический отек, несвязанный с приемом ингибиторов АПФ, может быть гораздо выше риск развития ангионевротического отека, если они получают ингибитор АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение ингибиторов мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус). У пациентов, одновременно принимающих ингибитор mTOR (например сиролимус, везолимус, темсиролимус), имеется повышенный риск развития ангионевротического отека (например отек дыхательных путей или языка с нарушением или поражением дыхательных путей) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Анафилактические реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе. Сообщалось о высоком риске развития анафилактических реакций у пациентов, которым проводится гемодиализ через мембраны с высокой гидравлической проницаемостью (например AN 69) с одновременной терапией ингибиторами АПФ. У этих пациентов следует рассмотреть применение другого типа диализной мембраны или назначения другой группы гипотензивных препаратов.
Анафилактоидные реакции во время афереза ЛПНП. Жизнеугрожающие анафилактоидные реакции редко происходят при аферезе ЛПНП с применением сульфата декстрана и сопутствующим применением ингибитора АПФ. Этих реакций можно избежать путем временного прекращения приема ингибитора АПФ перед каждым аферезом.
Десенсибилизация. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии (например ядом перепончатокрылых насекомых), развивается непрерывная анафилактическая реакция. У этих же пациентов такой реакции удавалось избежать, временно отказавшись от ингибиторов АПФ, но она появлялась вновь при случайном повторном применении лизиноприла.
Печеночная недостаточность. Изредка при лечении ингибиторами АПФ отмечали синдром, который начинается холестатической желтухой или гепатитом и прогрессирует до внезапного и быстро развивающегося некроза печени (иногда с летальным исходом). Механизм этого синдрома неизвестен. Пациенты, у которых развилась желтуха или заметно повысился уровень печеночных ферментов при приеме ингибиторов АПФ, должны прекратить прием лизиноприла, и им необходимо назначить соответствующее лечение.
Нейтропения/агранулоцитоз. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, наблюдаются нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. Нейтропения возникает в редких случаях у пациентов с нормальной функцией почек и без особых факторов риска. Лизиноприл следует применять с осторожностью пациентам с сосудистым коллагенозом, принимающим иммунодепрессивные средства, аллопуринол, прокаинамид, или при наличии нескольких из этих факторов риска, особенно при предыдущем нарушении функции почек. У некоторых из этих пациентов наблюдаются серьезные инфекции, которые иногда не реагируют на интенсивное применение антибиотиков. При применении лизиноприла у этих пациентов рекомендуется регулярно контролировать лейкоцитарную формулу, а больных следует проинструктировать о необходимости сообщать врачу о любых признаках инфекции.
Двойная блокада РААС. Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в том числе ОПН). В связи с этим двойная блокада ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется.
Если применение этих комбинаций считается абсолютно необходимым, такую терапию следует проводить только под наблюдением специалиста и в условиях тщательного мониторинга функции почек, АД и уровня электролитов. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять с алискиреном пациентам с диабетической нефропатией (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Этнические различия. Частота развития ангионевротичного отека на фоне применения ингибиторов АПФ выше у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, лизиноприл может менее эффективно снижать АД у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас, что, возможно, является следствием высокой частоты низкорениновой АГ у этих пациентов.
Кашель. В связи с применением ингибиторов АПФ возникает кашель. Обычно он непродуктивный и устойчивый, который исчезает после отмены терапии. Кашель, вызванный ингибитором АПФ, также необходимо учитывать при дифференцированном диагнозе кашля.
Хирургическое вмешательство/анестезия. При серьезном хирургическом вмешательстве или анестезии с применением средств, снижающих АД, лизиноприл ингибирует образование ангиотензина II, что может привести к компенсаторной секреции ренина. Если артериальная гипотензия развивается в результате этого механизма, ее можно устранить физическим увеличением ОЦК.
Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая эналаприл, повышается уровень калия в плазме крови. Факторами риска развития гиперкалиемии являются: почечная недостаточность, нарушение функции почек, возраст >70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные заболевания, в частности обезвоживание, острая декомпенсированная сердечная недостаточность, метаболический ацидоз, сопутствующее лечение калийсберегающими диуретиками (например спиронолактоном, эплереноном, триамтереном или амилоридом), прием добавок калия или заменителей соли, содержащих калий, сопутствующее лечение другими препаратами, вызывающими повышение показателей калия в плазме крови (например гепарином, комбинацией триметоприм/сульфаметоксазол, известной как ко-тримоксазол). Если одновременное применение лизиноприла и любого из вышеуказанных препаратов будет признано целесообразным, необходимо проводить регулярный мониторинг уровня плазмового калия.
Применение у пациентов с сахарным диабетом. Необходим тщательный контроль уровня глюкозы в крови в первый месяц лечения ингибиторами АПФ у пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Литий. Сочетание приема лития и эналаприла обычно не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Беременность. Не следует начинать терапию ингибиторами АПФ в период беременности. Кроме случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ считается необходимым, пациентки, планирующие забеременеть, должны быть переведены на альтернативное гипотензивное средство с установленным профилем безопасности для применения в период беременности. При подтверждении беременности терапию ингибиторами АПФ необходимо немедленно прекратить и в случае необходимости начать лечение альтернативными средствами.
Связанные с амлодипином. Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.
Пациенты с сердечной недостаточностью. У пациентов с сердечной недостаточностью амлодипин следует применять с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) в группе пациентов, получавших амлодипин, отек легких регистрировали чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо.
Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует с осторожностью назначать пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальности в будущем.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью отмечаются удлинение T_½ амлодипина и повышение значения AUC, однако соответствующие рекомендации по дозированию не разработаны. Поэтому применение амлодипина следует начинать с минимальной дозы в диапазоне дозирования, а начинать лечение и повышать дозу следует с осторожностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью могут потребоваться медленная титрации дозы и тщательное наблюдение за пациентами.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Этим пациентам амлодипин можно назначать в обычных дозах. Изменения концентраций амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится с помощью диализа.
Применение у пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста повышать дозу следует с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Препарат противопоказан к применению у беременных и женщин, планирующих забеременеть (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Опыт применения лизиноприла и амлодипина у беременных в адекватных контролируемых клинических исследованиях отсутствует. Однако сочетание их активных веществ не рекомендуется или противопоказано (информацию об активных веществах — см. СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА).
Если во время лечения подтверждается беременность, применение препарата необходимо немедленно прекратить, в случае необходимости — заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения у беременных (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Применение препарата не следует начинать в период беременности. Если продолжение лечения признано необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с известным профилем безопасности применения в период беременности.
Применение лизиноприла. Эпидемиологические данные о риске тератогенности, связанном с применением ингибиторов АПФ в I триместр беременности, не являются убедительными, однако некоторое повышение риска не исключено. Если продолжение лечения ингибитором АПФ признано необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с известным профилем безопасности применения в период беременности. При подтверждении беременности следует немедленно прекратить лечение ингибитором АПФ и при необходимости — начать альтернативное лечение.
Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместр беременности индуцирует фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применяли со II триместра беременности, рекомендуется УЗИ функции почек и черепа. Новорожденные и дети грудного возраста, матери которых принимали ингибиторы АПФ, нуждаются в тщательном наблюдении для своевременного выявления артериальной гипотензии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Применение амлодипина. Безопасность применения амлодипина у беременных не установлена.
Известно, что в исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность при применении препарата в высоких дозах. Применение в период беременности амлодипина возможно лишь при отсутствии безопасного альтернативного лечения, а также в том случае, если само заболевание связано с высоким риском для матери и плода.
Период кормления грудью. Препарат противопоказано применять в период грудного вскармливания (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В связи с тем, что информация о применении лизиноприла и амлодипина в период кормления грудью отсутствует, должны применять альтернативные препараты с установленным профилем безопасности, особенно в случае грудного вскармливания новорожденного или недоношенного ребенка (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Фертильность. Данные адекватных контролируемых клинических исследований о влиянии лизиноприла и амлодипина на фертильность отсутствуют.
Дети. Препарат не применяют у детей (в возрасте до 18 лет).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Препарат может ухудшить способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Лизиноприл может вызвать головокружение, усталость, амлодипин — головокружение, головную боль, усталость, тошноту. Следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами, пока не будет выяснена индивидуальная реакция пациента на препарат.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

связанные с лизиноприлом
Антигипертензивные средства. Одновременное применение лизиноприла с другими антигипертензивными средствами (например нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами) может еще больше снизить АД.
Двойная блокада РААС. Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС путем сочетанного применения АПФ, БРА II или алискирена ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениями функции почек (включая ОПН) по сравнению с монотерапией (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Средства, повышающие риск возникновения ангионевротического отека. Сочетанный прием ингибиторов АПФ с ингибиторами mTOR (например темсиролимус, сиролимус, эверолимус) или ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например рацекадотрил), или тканевым активатором фибриногена может повышать риск возникновения ангионевротического отека.
Диуретики. При применении лизиноприла с диуретиками антигипертензивный эффект усиливается и наблюдается резкое снижение АД. Вероятность симптоматической гипотензии при применении лизиноприла можно снизить путем отмены диуретика до начала лечения лизиноприлом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Добавки калия, калийсберегающие диуретики, заменители соли, содержащие калий, или другие средства, которые могут повышать уровень калия в плазме крови. Несмотря на то что в клинических исследованиях содержание калия в плазме крови обычно оставалось в пределах нормы, у некоторых пациентов наблюдалась гиперкалиемия. Факторы риска развития гиперкалиемии: почечная недостаточность, сахарный диабет II типа и одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий.
Применение этих препаратов может привести к гиперкалиемии в сочетании с ингибиторами АПФ, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Если необходимо применять сопутствующие вышеуказанные средства с лизиноприлом, рекомендуется проводить регулярный контроль уровня калия в плазме крови и функциональных показателей почек.
Препараты лития. При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ отмечали обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и токсичность. Одновременное применение препаратов лития и тиазидных диуретиков может повышать риск развития токсичности лития и усиливать уже повышенную токсичность лития на фоне применения ингибиторов АПФ. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется, но в случае доказанной необходимости применения этой комбинации необходимо контролировать содержание лития в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту ≥3 г/сутки. НПВП (например ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.
У некоторых пациентов с нарушением функции почек, применяющих НПВП, одновременное применение ингибиторов АПФ вызывает аддитивное влияние на повышение калия в плазме крови и дальнейшее ухудшение функции почек, включая возможную ОПН. Такие эффекты обычно обратимы. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости и у них следует тщательно контролировать функции почек в начале сочетанной терапии и периодически в течение этого лечения.
Препараты золота. У пациентов, получавших инъекционные препараты, содержащие золото (натрия ауротиомалат), и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая эналаприл, чаще возникали нитритоидные реакции (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию).
Трициклические антидепрессанты/антипсихотические средства/анестетики. Одновременное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Симпатомиметики. Симпатомиметики могут уменьшить выраженность антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ.
Противодиабетические средства. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулины, пероральные протигликемические средства) может привести к усилению гипогликемического эффекта с риском развития гипогликемии. Этот эффект обычно возникает в течение первых недель комбинированного лечения, а также у пациентов с почечной недостаточностью.
Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). У пациентов, сочетанно принимающих ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), возможен повышенный риск развития гиперкалиемии.
Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, блокаторы β-адренорецепторов, нитраты. Лизиноприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в кардиологических дозах, тромболитиками, блокаторами β-адренорецепторов и/или нитратами.
Антациды. При одновременном применении снижается биодоступность ингибиторов АПФ.
Этанол. При одновременном применении с этанолом усиливается гипотензивное действие лизиноприла.
Связанные с амлодипином
Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеазы, азольными фунгицидами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к усилению влияния амлодипина, что также может привести к повышению риска возникновения гипотензии. Клинические проявления этих вариаций фармакокинетики могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста. Таким образом, показан клинический контроль с возможной коррекцией дозы амлодипина.
Кларитромицин является ингибитором CYP 3A4. Существует повышенный риск гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин и амлодипин. При одновременном применении амлодипина с кларитромицином рекомендуется строгое медицинское наблюдение пациентов.
Применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов это может привести к повышению биодоступности амлодипина, в результате чего повышается его гипотензивное действие.
Индукторы CYP 3A4. Одновременное введение с индукторами CYP 3A4 (например рифампицинон, препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum) может привести к изменению концентрации амлодипина в плазме крови. Сочетанное применение амлодипина вместе с индукторами CYP 3A4 следует проводить с осторожностью.
Дантролен (инфузия). В ходе исследований на животных после применения верапамила и в/в введения дантролена наблюдалась фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность с сопутствующей гиперкалиемией и последующим летальным исходом. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, а также для лечения при злокачественной гипертермии.
Такролимус. Существует риск повышения уровней такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Для избежания токсичности такролимуса при одновременном применении амлодипина необходим регулярный мониторинг уровня такролимуса в плазме крови и в случае необходимости — коррекция дозы.
mTOR-ингибиторы. Такие mTOR-ингибиторы, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP 3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP 3A. При одновременном применении амлодипина с mTOR-ингибиторами он может усиливать влияние последних.
Циклоспорин. Исследований взаимодействия циклоспорина и амлодипина при применении у здоровых добровольцев или в других группах не проводили, за исключением применения у пациентов с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40%). Для пациентов с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и в случае необходимости — снизить дозу циклоспорина.
Симвастатин. Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к повышению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, принимающих амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг/сут.
Влияние амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивное действие амлодипина усиливает соответствующий эффект других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами.
Амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

связанная с лизиноприлом. Данные о передозировке у человека ограничены.
Симптомы. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут проявляться артериальной гипотензией, циркуляторным шоком, нарушением электролитного баланса, почечной недостаточностью, гипервентиляцией, тахикардией, учащенным сердцебиением, брадикардией, головокружением, тревожностью и кашлем.
Лечение. При передозировке рекомендуется в/в введение физиологического р-ра. В случае развития артериальной гипотензии необходимо положить пациента на спину. Можно также рассмотреть целесообразность инфузии ангиотензина II и/или в/в введение катехоламинов. В случае если прием препарата произошел недавно, необходимо провести мероприятия для выведения лизиноприла (например вызвать рвоту, промыть желудок, ввести сорбенты и натрия сульфат). Лизиноприл можно удалить из системного кровотока путем гемодиализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При развитии брадикардии, устойчивой к медикаментозной терапии, показана установка искусственного водителя ритма. Необходим постоянный контроль основных показателей жизнедеятельности, содержания электролитов и концентрации креатинина в плазме крови.
Связанная с амлодипином. Данные об умышленной передозировке у человека ограничены.
Симптомы. Передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с рефлекторной тахикардией. Зарегистрирована также выраженная и длительная системная артериальная гипотензия, вплоть до развития шока с летальным исходом.
Лечение. При клинически значимой артериальной гипотензии вследствие передозировки амлодипина необходимо проводить активные мероприятия по поддержке сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль показателей сердечно-сосудистой и дыхательной систем, положить пациента на спину, подняв нижние конечности (выше головы), и контролировать ОЦК и диурез.
Может потребоваться введение вазопрессоров для восстановления сосудистого тонуса и АД при отсутствии противопоказаний к их применению. В/в введение кальция глюконата может оказывать положительное влияние на обратимое развитие эффектов, вызванных блокадой кальциевых каналов.
В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Известно, что в исследованиях с участием здоровых добровольцев прием активированного угля в интервале до 2 ч после приема 10 мг амлодипина уменьшил скорость всасывания амлодипина.
Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, диализ неэффективен.
Передозировка препаратом может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной артериальной гипотензией и острой сосудистой недостаточностью, нарушениям электролитного баланса, почечной недостаточности, гипервентиляции, тахикардии, учащенному сердцебиению, брадикардии, головокружению, тревожности и кашлю. Рекомендуется проведение симптоматического лечения (уложить пациента на спину, наблюдение и в случае необходимости — поддержание функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, АД, ОЦК и электролитного баланса, а также концентрации креатинина в плазме крови). В случае выраженной артериальной гипотензии необходимо уложить пациента на спину, подняв нижние конечности выше головы; если введение жидкости не дало достаточного результата, может потребоваться поддерживающая терапия в виде введения периферических вазопрессоров при отсутствии противопоказаний к их применению. Также возможно рассмотреть целесообразность инфузии ангиотензина II. В/в введение кальция глюконата может оказать положительное влияние на обратимое развитие эффектов, вызванных блокадой кальциевых каналов. Поскольку амлодипин всасывается медленно, в некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Лизиноприл можно вывести из системного кровотока путем гемодиализа. Применение высокопроточных полиакрилонитриловых мембран при диализе не рекомендуется.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °C в сухом, недоступном для детей месте.