№  UA/8157/01/01 от 21.06.2018По рецепту B

№  UA/8157/01/02 от 21.06.2018По рецепту B

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;
состав оболочки: Opadry II 33G28523 белый (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), лактозы моногидрат, макрогол, триацетин); Opadry II 33G24283 розовый (для таблеток 200 мг) (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), лактозы моногидрат, макрогол, триацетин, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172)).

№  UA/8157/01/03 от 21.06.2018По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

механизм действия. Кветиапин — атипичный антипсихотический препарат, оказывающий антагонистическое действие в отношении рецепторов нейротрансмиттеров головного мозга. Кветиапин и активный метаболит плазмы норкветиапин взаимодействуют с различными типами нейромедиаторных рецепторов.
Кветиапин имеет сродство к серотониновым (5HT_1A и 5HT₂), дофаминовым (D₁ и D₂), гистаминовым (H₁) и адренергическим (α₁ и α₂) рецепторам; более высокое сродство к 5HT₂-рецепторам, чем к D₁- и D₂-рецепторам.
Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5-НТ₂ рецепторам относительно рецепторов D₂ считается такой, которая способствует клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидным побочным симптомам препарата Кетилепт в сравнении с типичными антипсихотическими препаратами.
Кветиапин и норкветиапин также обладают высоким сродством к гистаминергическим (H₁) и α₁-адренорецепторам и более низким сродством к α₂-рецепторам, но не имеют заметного сродства к мускариновым холинергическим или бензодиазепиновым рецепторам, тогда как норкветиапин обладает умеренным или высоким сродством к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергические (мускариновые) эффекты.
Ингибирование норкветиапином (NET), а также частичное агонистическое действие на 5HT₁A-рецепторы может способствовать терапевтической эффективности препарата Кетилепт в качестве антидепрессанта. Механизм действия кветиапина, как и других антипсихотических средств, неизвестен.
Сонливость при действии кветиапина можно объяснить его высоким сродством к гистаминовым (H₁)-рецепторам.
Аналогично ортостатическую гипотензию во время приема кветиапина можно объяснить его высоким сродством к α₁-адренергическим рецепторам.
Фармакодинамика. Известно, что кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, такую как условно-рефлекторное избегание.
Кветиапин блокирует агонистическое влияние на допамин, что подтверждается результатами оценки поведенческих реакций или электрофизиологических исследований, а также повышает концентрацию метаболитов допамина, нейрохимическую экспрессию блокировки рецепторов D₂.
Известно, что в доклинических исследованиях, в ходе которых проверялась тенденция к развитию экстрапирамидных симптомов, кветиапин имел атипичный профиль активности и отличался от стандартных антипсихотических препаратов.
Кветиапин после длительного применения не приводил к чрезмерной чувствительности дофаминовых D₂-рецепторов.
Известно, что кветиапин в дозах, эффективных для блокады дофаминовых D₂-рецепторов, вызывал лишь слабую каталепсию.
Для кветиапина после его длительного введения продемонстрирована селективность для лимбической системы, которая проявлялась способностью блокировать деполяризацию в А10 мезолимбических нейронах, но не в А9 нигростриарных нейронах, в которых содержится дофамин.
Клиническая безопасность
Известно, что при лечении кветиапином возможно снижение уровня гормонов щитовидной железы, данный эффект является дозозависимым.
Катаракта. Известно, что в клиническом исследовании по оценке катарактогенного потенциала кветиапина (200–800 мг/сут) против рисперидона (2–8 мг/сут) у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством процент пациентов с повышенным помутнением хрусталика был не выше в группе пациентов, принимавших кветиапин (4%), по сравнению с получавшими рисперидон (10%) при применении препарата по крайней мере 21 мес.
Существуют данные, что в плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, частота возникновения нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы на 100 пациенто-лет в группе кветиапина была не выше, чем у пациентов, получавших плацебо.
Фармакокинетика. Абсорбция. После приема внутрь кветиапин быстро всасывается в ЖКТ. C_max в плазме крови регистрируют через 1,5 ч. Прием пищи влияет на биодоступность кветиапина.
При равновесном состоянии максимальная молярная концентрация активного метаболита норкветиапина составляет 35% концентрации кветиапина.
Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина в пределах одобренного диапазона доз является линейной.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови примерно 83% препарата.
Метаболизм
Кветиапин в значительной мере метаболизируется в печени; основными путями его биотрансформации является сульфоокисление и окисление. Использование радиоактивно меченного кветиапина выявило, что <5% кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом.
В ходе исследований в условиях in vitro установлено, что основным ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом P450, является CYP 3A4. Основные метаболиты, образующиеся в организме, не имеют существенной фармакологической активности.
Выведение
Клинические исследования показали, что кветиапин эффективен при применении его 2 раза в сутки. Несмотря на то что T_½ кветиапина составляет почти 7 ч, данные позитронно-эмиссионной томографии показывают, что занятость 5HT₂ и D₂-рецепторов поддерживается до 12 ч после однократного приема кветиапина.
После приема внутрь разовой дозы ¹⁴C-меченного кветиапина <5% принятого количества выводится в неизмененном виде; это свидетельствует об активном метаболизме кветиапина в печени. Примерно 73% радиоактивной метки выводится с мочой и 21% — с калом.
Особые популяции
Пол. Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.
Фармакокинетика кветиапина линейная в терапевтическом диапазоне доз и существенно не зависит от пола или расы.
Пациенты пожилого возраста. У лиц пожилого возраста средний клиренс кветиапина примерно на 30–50% ниже, чем у взрослых пациентов в возрасте 18–65 лет.
Пациенты с нарушением функции почек. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин на 1,73 м²) и печеночной недостаточности (алкогольный цирроз) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижен примерно на 25%.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с поражением печени (компенсированный алкогольный цирроз) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается примерно на 25%. Поскольку в печени происходит широкий метаболический распад кветиапина, то у пациентов с нарушением функции печени может повышаться концентрация кветиапина в плазме крови, и поэтому для пациентов этой группы может потребоваться коррекция дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Дети. Известно, что существуют фармакокинетические данные, полученные у детей, принимавших 400 мг кветиапина 2 раза в сутки. При получении терапевтической дозы уровни начального соединения кветиапина у детей и подростков (10–17 лет) были в целом подобными таковым у взрослых, хотя C_max у детей была выше, чем у взрослых. AUC и C_max для норкветиапина были выше, примерно 62 и 49% у детей (10–12 лет) и 28 и 14% у подростков (13–17 лет) соответственно по сравнению со взрослыми.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение шизофрении.
Лечение биполярных расстройств, включая:

• маниакальные эпизоды от умеренной до тяжелой степени, связанные с биполярными расстройствами;
• большие депрессивные эпизоды, связанные с биполярными расстройствами.

Профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых маниакальные приступы подвергались лечению кветиапином.

ПРИМЕНЕНИЕ:

для каждого показания существуют различные схемы дозирования. Следует убедиться, что пациенту назначена дозировка, соответствующая его состоянию. Дозу препарата и длительность курса лечения определяет врач индивидуально для каждого пациента в зависимости от показаний и тяжести заболевания. Для перорального применения. Кетилепт можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая их.
Взрослые
Лечение шизофрении. Препарат Кетилепт следует принимать 2 раза в сутки. В первые 4 дня терапии суточная доза составляет: 1-й день — 50 мг, 2-й день — 100 мг, 3-й день — 200 мг, 4-й день — 300 мг. Начиная с четвертых суток дозу повышают до достижения необходимого клинического эффекта (в пределах от 300 до 450 мг/сут). В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата суточная доза Кетилепта может составлять от 150 до 750 мг. Максимальная суточная доза Кетилепта для лечения шизофрении — 750 мг.
Лечение маниакальных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами. Препарат Кетилепт следует принимать 2 раза в сутки. Суточная доза в первые 4 сут лечения составляет: 1-й день — 100 мг, 2-й день — 200 мг, 3-й день — 300 мг, 4-й день — 400 мг. В дальнейшем дозу повышать (но не более чем на 200 мг/сут) до 800 мг/сут, начиная с 6-го дня лечения. В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата доза может составлять от 200 до 800 мг/сут. Обычная эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг/сут. Максимальная суточная доза препарата Кетилепт для лечения маниакальных эпизодов — 800 мг.
Лечение депрессивных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами. Препарат Кетилепт следует применять 1 раз в сутки перед сном. Общая суточная доза для первых четырех дней лечения составляет 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) и 300 мг (на 4-й день). Рекомендуемая суточная доза — 300 мг. В клинических исследованиях не отмечалось дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Доза 600 мг может быть эффективной для некоторых пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной — 200 мг.
Лечение депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства.
Профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами. Для предупреждения следующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых был ответ на применение Кетилепта при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение препаратом Кетилепт в той же назначенной дозе перед сном. Дозу Кетилепта можно корригировать в пределах диапазона доз от 300 до 800 мг/сут в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента (2 раза в сутки). Важно, чтобы для поддерживающей терапии применяли самые низкие эффективные дозы.
Пациенты пожилого возраста. Как и другие антипсихотические и антидепрессанты, Кетилепт следует с осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, особенно в начале лечения и подбора дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы препарата Кетилепт, а суточная терапевтическая доза может быть ниже той, которую применяют у пациентов молодого возраста. Средний клиренс кветиапина был снижен на 30–50% у лиц пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами.
У пациентов в возрасте старше 65 лет с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве безопасность и эффективность не исследовали.
Нарушение функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.
Нарушение функции печени. Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому препарат Кетилепт следует применять с осторожностью у пациентов с известными нарушениями функции печени, особенно в начальный период подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печени следует начинать с дозы 25 мг/сут. Дозу можно повышать ежедневно на 25–50 мг/сут до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. Одновременный прием ингибиторов цитохрома Р450 3А4, таких как ингибиторы HIV-протеазы, азолсодержащих противогрибковых препаратов, эритромицина, кларитромицина и нефазодона (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

при приеме кветиапина чаще сообщали о таких побочных реакциях (10%), как: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, симптомы отмены (прекращения применения) препарата, повышение уровня ТГ в плазме крови, повышение уровня общего ХС (особенно ХС ЛПНП), снижение уровня ХС ЛПВП, увеличение массы тела, снижение гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.
Как и при терапии другими антипсихотическими препаратами, во время приема кветиапина отмечали потерю сознания, злокачественный нейролептический синдром, лейкопению, нейтропению и периферические отеки.
Частота возникновения нежелательных явлений при лечении кветиапином приведена ниже (табл. 1) по следующей классификации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить, исходя из существующих данных).
Таблица 1

¹. См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
²Сонливость может возникать, как правило, в течение первых 2 нед лечения и обычно исчезает при удлинении применения кветиапина.
³Бессимптомное повышение (сдвиг от нормы к >3 × верхней границы нормы в любое время) уровней трансаминаз (АлАТ, АсАТ) или гамма-ГТ (глутамилтрансферазы) наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такое повышение было обычно обратимым при продолжении лечения кветиапином.
⁴Как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие α₁-адренорецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, что сопровождается головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов обмороком, особенно в период подбора начальной дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
⁵Определение частоты этих побочных реакций проводили только на основе постмаркетинговых данных применения кветиапина в лекарственной форме с быстрым высвобождением.
⁶Уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) как минимум в одном случае.
⁷Повышение частоты дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо отмечалось только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.
⁸Основанное на >7% увеличении массы тела по сравнению с исходным. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых.
⁹Симптомы отмены, которые возникали чаще в ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через неделю после прекращения лечения.
¹⁰Уровень ТГ ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) как минимум в одном случае.
¹¹Уровень ХС ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) как минимум в одном случае. Повышение уровня ХС ЛПНП ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) возникает очень часто. Среднее значение среди пациентов с таким повышением составляло 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).
¹²См. текст ниже.
¹³Тромбоциты ≤100·10⁹/л как минимум в одном случае.
¹⁴Согласно сообщениям клинических исследований побочных реакций, повышение уровня КФК в крови не связано со злокачественным нейролептическим синдромом.
¹⁵Уровень пролактина (пациенты в возрасте >18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) — у мужчин; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) — у женщин в любое время.
¹⁶Может привести к падению.
¹⁷Уровень ХС ЛПВП <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин в любое время.
¹⁸Количество пациентов, у которых менялась продолжительность интервала Q–Tс от <450 мс до ≥450 мс с повышением на ≥30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина среднее изменение и количество пациентов со смещением клинически значимого уровня подобны в группах кветиапина и плацебо.
¹⁹Смещение от >132 до ≤132 ммоль/л по крайней мере при одном обследовании.
²⁰Припадки суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщали во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
²¹См. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.
²²Снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин и ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин по крайней мере при одном обследовании наблюдалось у 11% пациентов, леченных кветиапином, во всех исследованиях, включая открытые. Для этих пациентов среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любое время составило — 1,50 г/дл.
²³Эти события часто случались на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или заболеваний сердца/респираторных заболеваний.
²⁴На основе отклонения от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение общего Т₄, свободного Т₄, общего Т₃ и свободного Т₃ составляло <0,8 × нижней границы нормы (пкмоль/л) и отклонение ТТГ — >5 мМЕ/л в любое время.
²⁵Согласно повышению частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).
²⁶Отклонение уровня нейтрофилов от ≥1,5·10⁹/л от базового до <0,5·10⁹/л в любое время в течение лечения.
²⁷Основанное на отклонении от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение уровня эозинофилов составляло >1·10⁹ клеток/л в любое время.
²⁸Основанное на отклонении от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение уровня лейкоцитов составило ≤3·10⁹ клеток/л в любое время.
²⁹Согласно сообщениям о побочных реакциях в отношении метаболического синдрома из всех клинических исследований кветиапина.
³⁰Во время клинических исследований у некоторых пациентов отмечали усиление более одного раза метаболических факторов, негативно влияющих на массу тела, уровень глюкозы в крови и липидов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
³¹См. Применение в период беременности и кормления грудью.
³²Может возникнуть во время или близко от начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения основывается на сообщениях о побочных реакциях брадикардии и связанных с этим явлений, отмечаемых во всех клинических исследованиях кветиапина.
Сообщения о случаях удлиненного интервала Q–T, желудочковой аритмии, внезапного летального исхода, остановки сердца и аритмии типа torsade de pointes, при применении нейролептических лекарственных средств считаются специфическими для этого класса препаратов.
Дети. Указанные выше побочные реакции, отмеченные у взрослых, возникают и у детей. В табл. 2 ниже собраны побочные реакции с высокой частотой возникновения в этой возрастной группе пациентов или которые не отмечали у взрослых больных.
Побочные реакции расположены в зависимости от их частоты с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Таблица 2

¹Уровни пролактина (пациенты <18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) — у мужчин; >26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) у женщин в любое время. Менее 1% пациентов имели повышение уровня пролактина >100 мкг/л.
²На основании отклонения выше клинически значимых границ (адаптированные Национальным институтом здравоохранения критерии) или повышения >20 мм рт. ст. для систолического или >10 мм рт. ст. для диастолического АД в любое время, полученного из краткосрочных (3–6 нед) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков.
³Примечание: частота соответствует отмеченной у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.
⁴См. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

поскольку Кетилепт показан для лечения шизофрении, биполярного расстройства и сопутствующего лечения депрессивных эпизодов у пациентов с ТДР, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата, учитывая установленный конкретному пациенту диагноз и дозу, которую он принимает.
Дети. Кетилепт не рекомендуется для применения детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных, свидетельствующих в пользу его применения этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что, кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке крови и экстрапирамидные симптомы ), а также выявлено одно явление, которое ранее не отмечалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов (повышение АД). Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.
Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения Кетилепта на рост и половое созревание не изучались в течение периода >26 нед. Долговременное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестено.
Во время плацебо-контролируемых клинических исследований Кетилепта с участием пациентов детского и подросткового возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной по сравнению с плацебо частотой экстрапирамидных симптомов у пациентов, леченных по поводу шизофрении и биполярной мании (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение состояния. Депрессия при биполярном расстройстве, ассоциированная с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до времени появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может повышаться на ранних этапах улучшения.
Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкого прекращения лечения кветиапином по причине известных факторов риска при заболевании, в отношении которого проводится лечение.
Другие психические заболевания, по поводу которых назначается Кетилепт, могут также ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами.
При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует применять такие же меры предосторожности, которых придерживаются при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами.
Пациенты, в анамнезе которых были события, связанные с суицидом, или которые демонстрируют значительный уровень суицидального мышления до начала терапии, имеют более высокий риск возникновения суицидальных мыслей или попытки суицида и должны находиться под тщательным наблюдением в течение лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск возникновения суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет.
Тщательное наблюдение за пациентами и, в частности, теми, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов нужно предупредить о необходимости мониторинга клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.
В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах повышенный риск возникновения событий, связанных с суицидом, наблюдали у пациентов молодого возраста (до 25 лет), которых лечили кветиапином, по сравнению с теми, которых лечили плацебо (3,0% против 0% соответственно).
Метаболические нарушения. Учитывая изменения, возникавшие в ходе клинических исследований, относительно показателей массы тела, глюкозы в крови (см. Гипергликемия) и липидов, существует вероятность ухудшения профиля метаболического риска у отдельных пациентов, при котором следует назначить соответствующее лечение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Экстрапирамидные симптомы. В ходе плацебо-контролируемых исследований кветиапин ассоциировался с повышением частоты экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством и тяжелым депрессивным расстройством (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятными или вызывающими дистресс беспокойством и потребностью двигаться, нередко сопровождающимися неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с наибольшей вероятностью отмечаются в течение первых нескольких недель лечения. Повышение дозы у пациентов, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.
Тардитивная дискинезия. При появлении признаков и симптомов тардитивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или отмены Кетилепта. Симптомы тардитивной дискинезии могут ухудшаться и даже возникать после прекращения терапии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Сонливость. Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В ходе клинических исследований у пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были в основном от легких до умеренных по интенсивности. Относительно пациентов с биполярной депрессией и пациентов с депрессивными эпизодами при ТДР, у которых возникает сонливость, может потребоваться наблюдение в течение 2 нед после появления сонливости или до исчезновения симптомов либо может потребоваться рассмотрение вопроса о прекращении лечения.
Ортостатическая гипотензия. Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением у некоторых пациентов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), которые, подобно сонливости, обычно возникают во время периода титрования дозы. Эти явления могут приводить к повышению частоты случайных травм (падение), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.
Синдром ночного апноэ. Были сообщения о возникновении синдрома ночного апноэ у пациентов, принимавших кветиапин, поэтому следует с осторожностью применять Кетилепт пациентам с избыточной массой тела/ожирением, пациентам мужского пола, пациентам, получающих терапию антидепрессантами.
Сердечно-сосудистые заболевания. Кетилепт следует с осторожностью применять пациентам с известными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии.
Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходимо снижение дозы или более длительное ее титрования.
Судороги. Во время контролируемых клинических исследований не отмечалось разницы между частотой возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин, и пациентов группы плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется с осторожностью назначать пациентам с судорогами в анамнезе (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменения психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня КФК. В таком случае следует прекратить применение Кетилепта и начать соответствующее лечение.
Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз. Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5·10⁹/л) нечасто наблюдалась в клинических исследованиях кветиапина. Редко сообщалось о агранулоцитозе (тяжелой нейтропении с инфекцией) среди пациентов, получавших кветиапин при клинических испытаний, а также при применении в постмаркетинговый период (в том числе случаи с летальным исходом). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в пределах 2 мес от начала терапии кветиапином. Явной связи с дозой не установлено. В течение постмаркетингового периода нормализация лейкопении и/или нейтропении происходила после прекращения терапии кветиапином. Возможные факторы риска возникновения нейтропении — предварительное существующее снижение уровня лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами, в анамнезе. Отмечены случаи агранулоцитоза у пациентов без предварительно существующих факторов риска. Следует рассматривать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно при отсутствии очевидных предрасполагающих факторов, а также у пациентов с лихорадкой неясного генеза, и применять соответствующие клинические мероприятия.
Рекомендуется прекратить лечение кветиапином при уровне нейтрофилов в крови <1,0·10⁹/л. Пациентов желательно контролировать относительно появления признаков и симптомов инфекции и уровень нейтрофилов (пока они не превысят значение <1,5·10⁹/л (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА)).
Антихолинергический (мускариновый) синдром. Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, обладает умеренным или высоким сродством к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, может объяснять антихолинергический (мускариновый) синдром. Это приводит к возникновению побочных реакций, что отражает антихолинергические эффекты при одновременном применении кветиапина и других препаратов, обладающих антихолинергическими эффектами в условиях передозировки. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих препараты, обладающие антихолинергическим (мускариновым) эффектом. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов с патологией мочеиспускания (задержка мочи), со значительной гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, ПЕРЕДОЗИРОВКА).
Взаимодействия
См. также раздел ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Одновременное применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может сказаться на эффективности терапии кветиапином. Лечение Кетилептом пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Кетилепт преобладает над рисками от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно. Если нужно, следует заменить его на неиндуктор (например натрия вальпроат).
Влияние на массу тела. Во время лечения кветиапином сообщали об увеличении массы тела, которую при применении антипсихотических препаратов следует контролировать и клинически корригировать.
Гипергликемия. Гипергликемия и/или развитие или обострение сахарного диабета иногда были связаны с кетоацидозом или комой, о чем редко сообщали, включая несколько случаев с летальным исходом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Были сообщения о нескольких случаях предшествующего увеличения массы тела, что может быть благоприятным фактором. Соответствующий клинический мониторинг желательно проводить в соответствии с существующими инструкциями по применению антипсихотических средств. Пациенты, которые лечатся любыми антипсихотическими лекарственными средствами, в том числе кветиапином, должны находиться под наблюдением относительно возникновения признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты с сахарным диабетом или факторами риска возникновения сахарного диабета должны регулярно проверяться относительно ухудшения контроля уровня глюкозы. Массу тела следует постоянно контролировать.
Липиды. Повышение уровня ТГ, ЛПНП и общего ХС и снижение уровня ХС ЛПВП наблюдали в клинических исследованиях кветиапина (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При изменении уровня липидов следует назначать соответствующее лечение.
Удлинение интервала Q–T. В ходе клинических исследований и при применении согласно инструкции по применению препарат не вызывал устойчивого увеличения абсолютных Q–T-интервалов. Однако при передозировке отмечалось удлинение интервала Q–T. Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с удлиненным интервалом Q–T в семейном анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина с другими лекарственными средствами, что, как известно, удлиняют интервал Q–T, или при одновременном применении с нейролептиками, особенно у пациентов пожилого возраста, больным с врожденным синдромом удлинения интервала Q–T, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Кардиомиопатия и миокардит. При проведении клинических исследований, а также в течение постмаркетингового периода сообщали о кардиомиопатии и миокардите, однако причинно-следственная связь с применением кветиапина не установлена. Следует повторно оценить целесообразность применения кветиапина пациентам с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.
Отмена приема препарата. Острые симптомы отмены приема препарата, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность, описаны после внезапной отмены кветиапина. Поэтому рекомендуется постепенная отмена приема препарата в период минимум от одной до двух недель (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Кетилепт не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией.
В ходе плацебо-контролируемых рандомизированных исследований у больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков отмечалось повышение приблизительно в 3 раза риска возникновения сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен для других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Кетилепт следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска инсульта.
По данным метаанализа атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с плацебо. Однако по данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований применения кветиапина в одинаковых популяциях (n=710, возраст 83 года, диапазон 56–99 лет), летальность у пациентов, лечившихся кветиапином, составила 5,5% по сравнению с 3,2% в плацебо-группе. Летальность у пациентов во время исследований была обусловлена разными причинами, что является ожидаемым для этой популяции пациентов. Эти данные не установили причинно-следственной связи между лечением кветиапином и летальностью пациентов с деменцией.
Дисфагия. При применении кветиапина отмечалась дисфагия. Следует с осторожностью применять кветиапин у пациентов, которым грозит риск аспирационной пневмонии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Запоры и непроходимость кишечника. Запор — фактор риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Эти сообщения включают летальные случаи у пациентов с более высоким риском развития кишечной непроходимости, в том числе пациентов, получающих одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, в отношении которых могли быть не зарегистрированы сообщения о том, что они вызывают симптомы запора.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ). На фоне применения нейролептических средств отмечались случаи ВТЭ. Поскольку у пациентов, применяющих нейролептики, часто имеются приобретенные факторы риска развития ВТЭ, все возможные факторы риска появления ВТЭ следует определить до и во время терапии кветиапином и принять меры.
Панкреатит. Сообщалось о случаях панкреатита в клинических испытаниях и в течение постмаркетингового применения, но взаимосвязь не установлена. В сообщениях на протяжении постмаркетингового применения у многих пациентов были факторы, известные как ассоциирующиеся с панкреатитом, такие как повышение уровня ТГ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, подраздел Липиды), желчные камни и потребление алкоголя.
Влияние на печень. Лечение препаратом Кетилепт следует прекратить при развитии желтухи.
Дополнительная информация. Данные по применению кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжелой степени ограничены; однако комбинированная терапия переносилась хорошо (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Эти данные показали аддитивный эффект на третьей неделе лечения.
Лактоза. Таблетки Кетилепт содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тотальной лактозной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Неправильное применение и злоупотребление. Сообщалось о случаях неправильного применения и злоупотребления препаратом. Следует с осторожностью назначать кветиапин пациентам, которые в анамнезе имеют злоупотребление алкоголем и наркотиками.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. I триместр. Безопасность и эффективность применения кветиапина у беременных не установлены. В настоящее время нет доказательств негативного влияния, полученных в ходе исследований на животных. Возможное влияние на орган зрения плода не изучалось. Согласно информации по нескольким беременностям, в течение которых применяли кветиапин, сообщали о развитии симптомов неонатальной абстиненции у новорожденных. Поэтому в период беременности Кетилепт можно назначать, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. У новорожденных, матери которых принимали кветиапин в период беременности, наблюдались симптомы отмены препарата.
III триместр. Новорожденные, матери которых в III триместр принимали антипсихотические препараты (в том числе кветиапин), имеют риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут изменяться по степени тяжести и длительности после родов. Возникали следующие побочные реакции: возбуждение, АГ, гипотензия, тремор, сонливость, нарушения дыхания или расстройства питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.
Кормление грудью. Существуют опубликованные сообщения, что кветиапин проникает в грудное молоко, хотя степень проникновения препарата в молоко неизвестна. Желательно прекратить кормление грудью во время лечения кветиапином.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Учитывая то, что препарат главным образом действует на ЦНС, кветиапин может негативно влиять на виды деятельности, требующие умственной бдительности. Поэтому пациентам не рекомендуется управлять автомобилем или другими механизмами, пока не будет определена индивидуальная чувствительность такого воздействия.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

несмотря на то что кветиапин в первую очередь действует на ЦНС, Кетилепт следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, обладающими подобным действием, и с алкоголем.
Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, получающим другие лекарственные средства с антихолинергическими (мускариновыми) эффектами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Цитохром Р450 (CYP) 3А4 является ферментом, который главным образом отвечает за метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP 3А4) приводило к повышению AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYP 3А4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.
Во время исследования многократного применения дозы для оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), одновременное применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (что измерялось по площади AUC) до уровня, составляющего в среднем 13% от экспозиции во время применения самого кветиапина, хотя у некоторых пациентов отмечался больший эффект. В результате этого взаимодействия могут создаваться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии Кетилепта. Одновременное применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора микросомального фермента) приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 450%. Начинать терапию Кетилептом пациентам, получающим индуктор печеночного фермента, можно только в том случае, если врач считает, что польза от применения Кетилепта преобладает над рисками, связанными с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны быть постепенными. Если необходимо, его следует заменить неиндуктором (например натрия вальпроатом) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3А4 и CYP 2D6).
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с рисперидоном или галоперидолом. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина приблизительно на 70%.
При одновременном применении с циметидином — фармакокинетика кветиапина без изменений.
Фармакокинетика лития не менялась при одновременном применении с кветиапином.
Существуют данные, что в рандомизированном исследовании продолжительностью 6 нед при сравнении комбинации лития с кветиапином и плацебо с кветиапином у взрослых пациентов с острой манией повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличения массы тела наблюдали в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо.
В фармакокинетике натрия вальпроата и кветиапина не отмечалось клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших натрия вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение количества случаев лейкопении и нейтропении отмечали в группе, принимавшей оба препарата, по сравнению с группами, получавшими эти лекарственные средства отдельно.
Исследования по взаимодействию с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал Q–T.
У пациентов, получавших кветиапин, отмечались случаи ложных положительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы. Данные о передозировке Кетилепта в клинических исследованиях ограничены. Проявления и симптомы передозировки были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия. Передозировка может привести к пролонгации интервала Q–T, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочи, спутанности сознания, бреду и/или возбуждению, коме и летальному исходу. Пациенты с существующим тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием могут иметь повышенный риск появления эффектов передозировки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Лечение. Специфического антидота к кветиапину нет. В случаях выраженной интоксикации следует рассмотреть необходимость применения разнонаправленных мероприятий и интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Относительно этой ситуации в опубликованных сообщениях описываются случаи устранения серьезных реакций со стороны ЦНС, включая кому и делирий, при в/в введении физостигмина (1–2 мг) под непрерывным ЭКГ-мониторингом. Нельзя использовать физостигмин при наличии аритмии, блокады сердца любой степени или расширения комплекса QRS.
В случаях стойкой артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует применять соответствующие меры, такие как введение жидкости и/или симпатомиметиком (следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция β-адренорецепторов может осложнить гипотензию в условиях блокирования α-адренорецепторов, вызванного кветиапином).
Поскольку профилактику абсорбции при передозировке не изучали, следует учитывать необходимость промывания желудка (после интубации, если пациент потерял сознание), но не позднее чем через 1 ч после приема препарата, а также применения активированного угля вместе со слабительным средством.
Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.