№ UA/12448/01/01 от 25.07.2017По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Небиволол — это рацемат, который состоит из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволол) и RSSS-небиволола (L-небиволол). Он сочетает два фармакологических действия: – он является конкурентным и селективным антагонистом β-рецепторов: этот эффект объясняется SRRR энантиомером (d-энантиомером); – он имеет мягкие вазодилатирующие свойства вследствие взаимодействия с L-аргинином/оксидом азота. Однократные и повторные дозы небиволола снижают ЧСС и АД в состоянии покоя и при нагрузке как у лиц с нормальным АД, так и у лиц с АГ. Антигипертензивный эффект сохраняется при длительном лечении. В терапевтических дозах α-адренергический антагонизм не наблюдается. Во время кратковременного и длительного лечения небивололом у пациентов с АГ снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшение сердечного выброса в состоянии покоя и при нагрузке ограничено из-за увеличения ударного объема. Клиническое значение этой гемодинамической разницы по сравнению с другими блокаторами β-адренорецепторов еще недостаточно изучено. У пациентов с АГ небиволол повышает реакцию сосудов на ацетилхолин (ACh), опосредованную монооксидом азота; у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена. В плацебо-контролируемом исследовании летальности/заболеваемости с участием 2128 пациентов в возрасте ≥70 лет (средний возраст 75,2 года) со стабильной хронической сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) или без него (средний показатель ФВЛЖ 36 ± 12,3% с таким распределением: ФВЛЖ менее 35% у 56% пациентов, ФВЛЖ 35-45% у 25% пациентов, ФВЛЖ выше 45% у 19% пациентов), которое длилось в среднем 20 мес, небиволол как основное лекарственное средство в составе стандартной терапии существенно продлевал время до наступления смерти или госпитализации из-за сердечно-сосудистой патологии (конечная точка первичной эффективности) со снижением относительного риска на 14% (абсолютное уменьшение — 4,2%). Это уменьшение риска развивалось через 6 мес лечения и оставалось таким в течение периода лечения (средняя продолжительность — 18 мес). Влияние небиволола не зависело от возраста, пола или показателя фракции выброса левого желудочка у участников исследования. Польза по предупреждению всех причин смертности по сравнению с плацебо не достигла статистической значимости (абсолютное уменьшение — 2,3%). У пациентов, которые лечились небивололом, наблюдалось снижение частоты летальных исходов (4,1% по сравнению с 6,6%, относительное снижение на 38%). Эксперименты in vitro и in vivo на животных показали, что небиволол не имеет собственной симпатомиметической активности. Эксперименты in vitro и in vivo на животных показали, что небиволол в фармакологических дозах не имеет стабилизирующего влияния на мембраны. У здоровых добровольцев небиволол не оказывает существенного влияния на переносимость максимальной нагрузки или на выносливость. Имеющиеся доклинические и клинические данные не показали, что небиволол негативно влияет на эректильную функцию у пациентов с гипертонической болезнью.
Фармакокинетика. После перорального приема происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небиволола. На всасывание небиволола пища не влияет, поэтому его можно принимать с пищей или без пищи.
Небиволол полностью метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола происходит путем ациклического или ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронирования; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путем гидроксилирования подвергается генетическому окислительному полиморфизму, зависящему от CYP 2D6. Биодоступность перорально примененного небиволола составляет 12% у лиц с быстрым метаболизмом и является почти полной у лиц с медленным метаболизмом. При достижении устойчивого состояния (steady-state) и при одинаковой дозе C_max в плазме крови неизмененного небиволола у лиц с медленным метаболизмом примерно в 23 раза выше, чем у лиц с быстрым метаболизмом. Если учитывать сумму неизмененного лекарственного средства и его активных метаболитов, то разница C_max в плазме крови составляет от 1,3 до 1,4 раза. Учитывая различия в степени метаболизма, дозу лекарственного средства Онорио следует корректировать всегда в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, поэтому лицам с медленным метаболизмом могут потребоваться более низкие дозы.
У лиц с быстрым метаболизмом значения Т_½ энантиомеров небиволола составляют в среднем 10 ч. У лиц с медленным метаболизмом это значение в 3-5 раз выше. У лиц с быстрым метаболизмом концентрация RSSS-энантиомера несколько выше, чем концентрация SRRR-энантиомера. У лиц с быстрым метаболизмом эта разница больше.
У лиц с быстрым метаболизмом значения Т_½ гидроксиметаболитов обоих энантиомеров составляют в среднем 24 ч, а у лиц с медленным метаболизмом эти значения примерно в 2 раза больше.
Устойчивый уровень в плазме крови у большинства пациентов с быстрым метаболизмом достигается в течение 24 ч, для гидроксиметаболитов — в течение нескольких дней.
Концентрация в плазме крови, которая составляет от 1 до 30 мг небиволола, пропорциональна дозе. Возраст человека на фармакокинетику небиволола не влияет.
В плазме крови оба энантиомера преимущественно связаны с альбумином. Связывание с белками плазмы крови для SRRR-небиволола составляет 98,1%, а для RSSS-небиволола — 97,9%.
Через неделю после применения 38% дозы выводится с мочой и 48% — с калом. Выведение неизмененного небиволола почками составляет менее 0,5% дозы.
Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные, основанные на общепринятых исследованиях генотоксичности и канцерогенности, не выявили опасности для человека.

ПОКАЗАНИЯ:

эссенциальная АГ.
Хроническая сердечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести — как дополнение к стандартным методам лечения для больных пожилого возраста (≥70 лет).
Хроническая ишемическая болезнь сердца, лечение симптоматической, хронической ишемической болезни сердца.

ПРИМЕНЕНИЕ:

эссенциальная АГ. Для взрослых пациентов доза составляет 5 мг (1 таблетка) небиволола в сутки. Препарат можно принимать во время еды, желательно в одно и то же время. Гипотензивный эффект проявляется через 1–2 нед лечения, но иногда оптимальное действие наблюдается только через 4 недели. Онорио можно применять как для монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами. До этого времени дополнительный гипотензивный эффект наблюдался только при его комбинации с 12,5–25 мг гидрохлоротиазида.
Больные с почечной недостаточностью: рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/сут. При необходимости суточную дозировку можно увеличить до 5 мг.
Больные с печеночной недостаточностью: опыт применения препарата у таких пациентов ограничен, поэтому применение небиволола противопоказано.
Больные пожилого возраста: для пациентов старше 65 лет рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/сут. При необходимости суточную дозировку можно увеличить до 5 мг. Опыт применения препарата у пациентов старше 75 лет ограничен, поэтому при назначении препарата таким больным необходима осторожность и тщательный контроль.
Хроническая сердечная недостаточность. Лечение хронической сердечной недостаточности начинается с медленного титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Таким больным назначают препарат в случае если имеет место хроническая сердечная недостаточность без эпизодов ее острой декомпенсации в течение последних 6 недель. Врач должен иметь опыт лечения сердечной недостаточности. Больным, которым применяют другие сердечно-сосудистые средства (диуретики, дигоксин, ингибиторы АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II), следует иметь уже подобранную дозу этого лекарства в течение последних 2 недель, прежде чем начнется их лечение небивололом. Начальное титрование дозы следует проводить по нижеследующей схеме, выдерживая при этом интервалы от 1 до 2 недель и ориентируясь на переносимость дозы пациентом: 1,25 мг небиволола в сутки можно увеличить до 5 мг в сутки, а в дальнейшем — до 10 мг 1 раз в сутки (таблетку Онорио 5 мг можно распределить на 4 равные части). Максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг/сут. В начале лечения и при каждом повышении дозы больному необходимо не менее 2 ч находиться под наблюдением опытного врача, чтобы убедиться в том, что клиническое состояние остается стабильным (особенно это касается АД, ЧСС, нарушения проводимости миокарда, а также усиления симптомов сердечной недостаточности). При необходимости уже достигнутую дозу можно поэтапно снова уменьшить или снова к ней вернуться. При усилении симптомов сердечной недостаточности или при непереносимости препарата в фазе его титрования дозу небиволола рекомендуют сначала снизить или, в случае необходимости, немедленно его отменить (при появлении тяжелой артериальной гипотензии, усилении симптомов сердечной недостаточности с острым отеком легких, или атриовентрикулярной блокаде). Как правило, лечение хронической сердечной недостаточности небивололом длительное. Лечение небивололом не следует прекращать внезапно, поскольку это может привести к усугублению симптомов сердечной недостаточности. Если отмена препарата необходима, дозу следует понижать поэтапно, уменьшая ее на половину в неделю.
Хроническая ишемическая болезнь сердца.
Взрослые
Лечение хронической ишемической болезни сердца следует начинать с постепенного повышения дозы до определения поддерживающей оптимальной дозы для каждого пациента.
Начальную дозу следует повышать каждые 1-2 недели в зависимости от переносимости с 1,25 мг небиволола до 2,5 мг небиволола 1 раз в сутки, затем до 5 мг 1 раз в сутки, а затем 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг небиволола 1 раз в сутки. Данные для особых групп больных касаются пациентов как с ХСН, так и с ХИБС.
Больные с почечной недостаточностью: при слабой и умеренной форме почечной недостаточности коррекция дозы не требуется, поскольку титрование дозы осуществляется в индивидуальном порядке. Опыт применения препарата у пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности (креатинин плазмы крови ≥250 мкмоль/л) ограничен, поэтому назначение небиволола таким больным не рекомендуется.
Больные с печеночной недостаточностью: опыт применения препарата у таких пациентов ограничен, поэтому небиволол противопоказан.
Больные пожилого возраста: поскольку титрование дозы осуществляется в индивидуальном порядке, коррекция дозы не требуется.
Дети. Исследования по применению детям и подросткам не проводились, поэтому для этой возрастной группы применять препарат не рекомендуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата. Печеночная недостаточность или ограничение функции печени. Острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, требующие введения действующих веществ с положительным инотропным эффектом. Синдром слабости синусового узла, в том числе синоаурикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада ІІ-ІІІ степени (без искусственного водителя ритма). Бронхоспазм и БА в анамнезе. Нелеченая феохромоцитома. Метаболический ацидоз. Брадикардия (до начала лечения частота сердечных сокращений менее 60 уд/мин). Артериальная гипотензия (систолическое АД меньше 90 ммрт. ст.), тяжелые нарушения периферического кровообращения.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции при эссенциальной АГ и при хронической сердечной недостаточности приведены отдельно из-за разницы в заболеваниях, лежащих в основе этих состояний.
Эссенциальная АГ.

Сообщалось об частных случаях крапивницы.
Кроме этого сообщалось о таких побочных реакциях, вызванных некоторыми β-адреноблокаторами: галлюцинации, психозы, спутанность сознания, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость слизистой глаза и токсичность по типу практолола.
Хроническая сердечная недостаточность. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали пациенты, получавшие небиволол, были брадикардия и головокружение. Нижеследующие побочные реакции потенциально не менее связанные с применением небиволола, рассматривались в качестве характерных и значимых при лечении хронической сердечной недостаточности: усиление симптомов сердечной недостаточности; ортостатическая гипотензия; атриовентрикулярная блокада I степени; отеки нижних конечностей, непереносимость лекарственного средства.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

общими для блокаторов b-адренорецепторов являются следующие предупреждения и меры предосторожности.
Поддержание блокады β-адренорецепторов уменьшает риск нарушений сердечного ритма при интубации и введении в наркоз. При подготовке к хирургическому вмешательству не менее чем через 24 ч следует прекратить применение блокаторов β-адренорецепторов. Осторожность требуется при применении отдельных анестетиков, вызывающих угнетение миокарда, таких как циклопропан, эфир или трихлорэтилен. Возникновение вагусных реакций у пациента можно предупредить с помощью внутривенного введения атропина.
Как правило, пациентам с нелеченной хронической сердечной недостаточностью блокаторы β-адренорецепторов не следует назначать, пока их состояние не станет стабильным.
Прекращать терапию блокаторами β-адренорецепторов пациентам с ИБС следует постепенно, то есть в течение 1–2 недель. При необходимости, чтобы предотвратить обострение заболевания, рекомендуется одновременно начинать лечение препаратом-заменителем.
Блокаторы β-адренорецепторов могут вызывать брадикардию. Если пульс в покое снижается до 50–55 уд/мин и/или у пациента развиваются симптомы, указывающие на брадикардию, дозу рекомендуют уменьшить.
Блокаторы β-адренорецепторов следует применять с осторожностью при лечении: а) пациентов с нарушениями периферического кровообращения (синдром Рейно, перемежающаяся хромота), поскольку может развиться обострение указанных заболеваний; б) пациентов с атриовентрикулярной блокадой I степени в связи с отрицательным влиянием блокаторов β-адренорецепторов на проводимость; в) больных стенокардией Принцметала вследствие беспрепятственной, опосредованной через a-адренорецепторы вазоконстрикции коронарных артерий (блокаторы β-адренорецепторов могут увеличивать частоту и длительность приступов стенокардии). Небиволол не влияет на содержание глюкозы в крови у больных сахарным диабетом. Несмотря на это, необходимо соблюдать осторожность при применении его для лечения больных этой категории, поскольку небиволол может маскировать некоторые признаки гипогликемии, например тахикардию и усиленное сердцебиение.
Блокаторы b-адренорецепторов могут маскировать симптомы тахикардии при гиперфункции щитовидной железы. При внезапном прекращении терапии эти симптомы могут усугубиться.
Пациентам с обструктивными заболеваниями дыхательных путей блокаторы β-адренорецепторов следует применять с осторожностью, так как может усилиться констрикция дыхательных путей.
Больным псориазом в анамнезе назначать блокаторы β-адренорецепторов только после того, как ситуация тщательно взвешена.
Блокаторы β-адренорецепторов могут повышать чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.
Данный препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать больным с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Применение в период беременности или кормление грудью.
Беременность. Небиволол имеет фармакологические эффекты, которые негативно влияют на беременность и/или на плод/ младенца. В общем блокаторы β-адренорецепторов уменьшают кровообращение в плаценте, с чем связывают задержку роста, внутриутробную смерть, выкидыш и преждевременные роды. Побочные эффекты (например гипогликемия и брадикардия) могут возникнуть у плода и новорожденного. Если лечение блокаторами β–адренорецепторов необходимо, то лучше отдать предпочтение β₁-селективным блокаторам β-адренорецепторов.
Небиволол нельзя применять в период беременности. Применение возможно, только если в этом есть несомненная необходимость. Если лечение небивололом считается необходимым, следует наблюдать за маточно-плацентарным кровообращением и ростом плода. При выявлении вредного влияния на беременность или на плод следует рассмотреть вопрос об альтернативном лечении. За новорожденным/младенцем нужно тщательно наблюдать. Симптомы гипогликемии и брадикардии в целом можно ожидать в течение первых трех дней после рождения.
Период кормления грудью. Исследования на животных показали, что небиволол проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли это вещество в грудное молоко человека. Большинство блокаторов β-адренорецепторов, а именно липофильные соединения (такие как небиволол и его активные метаболиты), проникают, хотя в разной степени, в грудное молоко. Поэтому кормление грудью во время применения небиволола не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Не было проведено исследований по влиянию на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Фармакологические исследования показали, что небиволол не влияет на психомоторную функцию. Следует учитывать, что иногда могут возникать головокружения и усталость.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

не рекомендуется одновременное применение с антиаритмическими препаратами I группы (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон) — может усилиться действие на АВ-проводимость и увеличиться отрицательный инотропный эффект; с антагонистами кальция типа верапамила/дилтиазема — негативное воздействие на атриовентрикулярную (АВ)-проводимость и сократимость миокарда. Введение верапамила больным, принимающим блокаторы β-адренорецепторов, может привести к значительной артериальной гипотензии и АВ–блокаде; с гипотензивными препаратами центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдофа, рилменидин) может привести к усилению сердечной недостаточности вследствие уменьшения ЧСС, ударного объема и вазодилатации.
При внезапной отмене, в частности перед окончанием применения блокаторов β-адренорецепторов, вероятность повышения АД (синдром отмены) может увеличиваться.
Одновременно с блокаторами β-адренорецепторов следует с осторожностью принимать антиаритмические препараты II группы (амиодарон) — может усиливаться влияние на АВ-проводимость и галогенсодержащие летучие анестетики — может подавляться рефлекторная тахикардия и повышаться риск гипотензии. Если больной применяет небиволол, об этом следует проинформировать анестезиолога.
Инсулины и пероральные антидиабетические средства — хотя небиволол и не влияет на уровень глюкозы в крови, он может маскировать такие симптомы гипогликемии как тахикардия и усиленное сердцебиение.
Баклофен, амифостин — одновременное применение с гипотензивными, вероятно, увеличит падение кровяного давления, поэтому доза антигипертензивных препаратов должна быть скорректирована должным образом.
При совместном применении следует учитывать, что гликозиды группы наперстянки замедляют АВ проводимость, однако клинические исследования указаний на это взаимодействие не выявили. Небиволол не влияет на кинетику дигоксина; антагонисты кальция типа дигидропиридина (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, нимодипин, нитрендипин) повышают риск артериальной гипотензии, а у больных с сердечной недостаточностью могут ухудшить насосную функцию желудочков; антипсихотические препараты, антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, барбитураты, производные фенотиазина) могут повышать антигипертензивное действие (принцип добавления эффектов); НПВП не влияют на антигипертензивное действие небиволола; симпатомиметики могут противодействовать антигипертензивному действию блокаторов β-адренорецепторов. Действующие вещества с β-адренергическим действием могут привести к беспрепятственной α-адренергической активности симпатомиметиков с наличием как α-, так и β-адренергических эффектов (опасность развития АГ, тяжелой брадикардии и сердечной блокады).
Взаимодействия, обусловленные фармакокинетикой препарата. Поскольку в процессе метаболизма небиволола принимает участие изофермент CYP 2D6, то совместное применение препаратов, подавляющих этот фермент (пароксетин, флуоксетин, тиоридазин, хинидин), повышает уровень небиволола в плазме крови и, таким образом, повышает риск возникновения значительной брадикардии и других побочных реакций. Циметидин повышает уровень небиволола в плазме крови, но без изменения клинической эффективности. Ранитидин не влияет на фармакокинетику небиволола. При условии, что небиволол применяют во время еды, а антацидное средство между приемами пищи, оба препарата можно назначать для одновременного применения. При совместном применении небиволола и никардипина незначительно повышались концентрации обеих субстанций в плазме крови без изменения клинической эффективности. Одновременное применение алкоголя, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола. Небиволол не влияет на фармакокинетику варфарина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы: брадикардия, гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность.
Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля и слабительных средств. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови. При необходимости проводится интенсивная терапия в условиях стационара: при брадикардии и повышенной ваготонии — введение атропина, при артериальной гипотензии и шоке — в/в введение плазмозаменителей и катехоламинов. β-блокирующее действие можно прекратить медленным введением изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин до достижения ожидаемого эффекта. В рефракторных случаях изопреналин можно комбинировать с допамином. Если эти меры не помогают, назначают глюкагон из расчета 50–100 мкг/кг, если нужно — инъекцию можно повторить в течение 1 ч и, при необходимости, провести в/в инфузию глюкагона из расчета 70 мкг/кг/ч. В экстремальных случаях производится ИВЛ и подключение искусственного водителя ритма.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.