№ UA/13374/01/01 от 17.07.2019По рецепту B

№ UA/13374/01/02 от 17.07.2019По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник ХС. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровня ХС.
Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП и угнетая синтез ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакодинамика. Розувастатин уменьшает повышенный уровень ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ и повышает уровень ХС ЛПВП. Он также снижает уровень аполипопротеина В (АпоВ), ХС неЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и повышает уровень АпоА-I (табл. 1). Препарат также уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС-неЛПНП/ХС ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.
Таблица 1
Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIIb (откорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 нед после начала терапии Розватором, через 2 нед лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 нед и после этого постоянно продолжается.
Фармакокинетика
Всасывание. C_max розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь. Биодоступность составляет ≈20%.
Распределение. Розувастатин накапливается в печени, которая является основным местом синтеза ХС и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет ≈134 л. Почти 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (≈10%). Результаты исследований метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP 2C9. Ферменты CYP 2C19, 3A4 и 2D6 берут меньшее участие в метаболизме. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметиловый и лактоновые метаболиты. N-дисметил-метаболит на ≈50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
Выведение. Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), отстальная часть выводится с мочой. Т_½ составляет ≈19 ч. Т_½ не изменяется при повышении дозы. Средний геометрический клиренс составляет ≈50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина участвует переносчик ХС, который выполняет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.
Особые популяции больных
Возраст и пол. Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых.
Фармакокинетика розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией подобная таковой у взрослых добровольцев (см. Дети).
Этнические группы. Исследования фармакокинетики обнаружили, что у пациентов монголоидной расы (японского, китайского, филиппинского, вьетнамского и корейского происхождения) медианные значения AUC и C_max примерно вдвое выше, чем у европеоидной расы; у пациентов индийского происхождения медианные значения AUC и C_max повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной расы.
Больные с почечной недостаточностью. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень розувастатина и N-дисметила в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови пациентов, находящихся на гемодиализе, была приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Больные с печеночной недостаточностью. Среди больных с различными степенями печеночной недостаточности не выявлено увеличения Т_½ розувастатина у пациентов с баллом ≤7 по шкале Чайлда — Пью. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда — Пью наблюдали удлинение Т_½ минимум в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом >9 по шкале Чайлда — Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышения AUC розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA AUC розувастатина повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2.
Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять более низкую дозу препарата Розватор.
Дети. Данные двух фармакокинетических исследований по розувастатину у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10–17 лет свидетельствуют, что AUC препарата у детей сходна с таковой у взрослых пациентов или ниже. Значительных отклонений пропорционально дозе не ожидается.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение при гиперхолестеринемии. Взрослым, подросткам и детям старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (тип ІІа, в том числе гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия) или смешанная дислипидемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда эффективности диеты или других немедикаментозных средств (например физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточно.
При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии — как дополнение к диете и другим гиполипидемическим средствам лечения (например аферез ЛПНП), или в случаях, когда такие виды лечение неуместны.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска.

ПРИМЕНЕНИЕ:

перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которую следует соблюдать и во время лечения. Дозу необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие согласованные рекомендации.
Розватор можно применять в любое время дня, независимо от приема пищи.
Таблетку не следует разжевывать или дробить. Таблетку глотают целиком, запивая водой.
Если необходимую дозу розувастатина нельзя получить из таблеток Розватор 10 или 20 мг, следует применять другие лекарственные средства, содержащие розувастатин в нужной дозе.
Лечение при гиперхолестеринемии. Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и для пациентов, ранее применявших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень ХС у пациентов и будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. далее). При необходимости через 4 нед дозу можно повысить до следующей. Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при более низких дозах, титровать дозу до максимального уровня 40 мг следует только при условии регулярного врачебного наблюдения у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности, у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при дозе 20 мг. В начале применения дозы 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. В исследовании по изучению снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза составляла 20 мг.
Применение у пациентов пожилого возраста. Рекомендованная начальная доза для пациентов в возрасте старше 70 лет составляет 5 мг. Другой коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендованная начальная доза у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана лицам с нарушением функции почек средней тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение розувастатина противопоказано в любых дозах.
Дозирование для пациентов с нарушением функции печени. Не наблюдалось роста системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлда — Пью. Однако усиление системной экспозиции отмечено у пациентов, состояние которых оценивали в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда — Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлда — Пью отсутствует. Розватор противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Раса. У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг у этих пациентов противопоказано.
Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии. Рекомендованная начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана некоторым из этих пациентов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Генетический полиморфизм. Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. Фармакокинетика). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять более низкую дозу препарата Розватор.
Сочетанное применение. Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме Розватора с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавиром и/или типранавиром) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Особенности применения и другие виды взаимодействий). По возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить терапию Розватором. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с Розватором избежать невозможно, необходимо взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу Розватора (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дети. В педиатрической практике препарат назначает исключительно врач. Применять у детей и подростков в возрасте 10–17 лет (мальчики — по достижении пубертатного развития стадии II или выше по Таннеру, девушки — не ранее чем через 1 год после менархе).
Как правило, начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг/сут. Обычный диапазон доз — 5–20 мг перорально 1 раз в сутки. Повышение дозы осуществляется с учетом индивидуальной реакции и переносимости согласно рекомендациям по применению в педиатрической практике. Перед началом терапии розувастатином ребенку следует назначить стандартную диету с низким содержанием ХС, диеты следует придерживаться и в период проведения терапии. Безопасность и эффективность применения препарата в дозе 20 мг в терапии этой популяции не исследовали.
Дети до 10 лет. Опыт применения препарата в терапии детей в возрасте до 10 лет ограничен небольшим количеством пациентов (в возрасте 8–10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, розувастатин не рекомендуется для применения в терапии у детей до 10 лет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• пациентам с гиперчувствительностью к розувастатину или любому вспомогательному веществу;
• пациентам с заболеваниями печени в активной фазе, в том числе стойкое повышение в сыворотке крови уровня трансаминаз неизвестной этиологии и уровня любой трансаминазы в >3 раза выше верхней границы нормы (ВГН);
• пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, одновременно применяющим циклоспорин;
• в период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим соответствующих средств контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек средней тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;
• принадлежность пациентов к азиатской популяции;
• одновременное применение фибратов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно легкой степени и преходящие. Побочные реакции классифицированы в соответствии с частотой возникновения и системно-органными классами.
По частоте неделательные реакции распределены следующим образом: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).
Со стороны крови: редко — тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет¹.
Психические расстройства: частота неизвестна — депрессия.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень редко — полинейропатия, потеря памяти; частота неизвестна — периферическая нейропатия, нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна — кашель, одышка.
Со стороны ЖКТ: часто — запор, тошнота, боль в животе; редко — панкреатит; частота неизвестна — диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко — желтуха, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — зуд, сыпь и крапивница; частота неизвестна — синдром Стивенса — Джонсона.
Со стороны соединительной ткани и костей: часто — миалгия; редко — миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз; очень редко — артралгия; частота неизвестна — иммуноопосредованная некротическая миопатия, заболевания сухожилий, иногда осложненные их разрывом.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — гинекомастия.
Общие нарушения: часто — астения; частота неизвестна — отеки. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций зависит от дозы препарата.
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций зависит от дозы.
¹Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м², повышение уровня ТГ, АГ в анамнезе).
Влияние на почки. При приеме розувастатина наблюдали случаи протеинурии канальцевого происхождения (определенной по тест-полоске). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или больше зарегистрированы через некоторое время у <1% пациентов, применявших препарат в дозе 10 и 20 мг, и у ≈3% пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения содержания белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не установлено причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
На фоне применения препарата отмечены случаи гематурии; по данным исследований частота ее низкая.
Влияние на скелетные мышцы. Поражение скелетных мышц: миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко — рабдомиолиз с ОПН или без нее — наблюдали при применении розувастатина в любых дозах, особенно при применении в дозе >20 мг.
У пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение уровня КФК. В большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. Если уровни КФК повышенные (>5 ВГН), лечение следует прекратить.
Влияние на печень. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдали дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. При применении розувастатина также отмечали повышение уровня HbA1c.
При применении некоторых из статинов отмечали такие побочные явления: расстройство половой функции, интерстициальное заболевание легких, особенно при проведении длительной терапии.
Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (выраженных преимущественно ростом активности печеночных трансаминаз) повышается при применении препарата в дозе 40 мг. В процессе послерегистрационного применения препарата идентифицировано такую нежелательную реакцию, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата. Изредка в послерегистрационный период сообщалось о нарушениях когнитивной функции (например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят после отмены статинов, а также разное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана — 3 нед).
Дети. Повышение уровня КФК >10×ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобным таковому у взрослых.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

влияние на почки. У пациентов, получавших розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечали случаи протеинурии (определенной с помощью тест-полоски), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временные или непродолжительные. Протеинурия не указывала на острое или прогрессирующее заболевание почек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении препарата в дозе 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.
Влияние на скелетные мышцы. Поражение скелетных мышц, например миалгия, миопатия, и редко — рабдомиолиз отмечали у пациентов при применении розувастатина в разных дозах, особенно в дозе >20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, в постмаркетинговый период отмечали чаще при дозе 40 мг.
Определение уровня КФК. Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни КФК значительно повышены (>5 ВГН), в течение 5–7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень >5 ВГН, начинать лечение не следует.
Перед лечением. Розватор, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст >70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;
• одновременное применение фибратов.

У этих пациентов необходимо сравнить риск и возможную пользу при применении препарата, также рекомендован постоянный клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышеного начального уровня КФК (>5 ВГН).
В период лечения. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры тела. У таких пациентов следует определить уровень КФК. Требуется прекратить лечение, если уровень КФК значительно повышен (>5 ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровень КФК ≤5 ВГН). Если симптомы проходят и уровень КФК нормализуется, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением состояния пациента. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен.
Очень редко сообщали о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями иммуноопосредованной некротической миопатии являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КФК в сыворотке крови, сохраняющееся даже после отмены статинов.
В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, применявших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного воздействия на скелетные мышцы не отмечали. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому розувастатин не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благотворное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение Розватора в дозе 40 мг и фибратов противопоказано.
Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами для системного применения, содержащими фузидиевую кислоту, и в течение 7 дней после отмены фузидиевой кислоты. Пациентам, для которых системное применение фузидиевой кислоты необходимо, следует прекратить прием статинов на этот период. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (включая редкие летальные случаи) у пациентов, принимавших фузидиевую кислоту в комбинации со статинами. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу в случае появления симптомов слабости мышц или боли в мышцах. Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидиевой кислоты. В исключительных случаях, если требуется пролонгированное системное применение фузидиевой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидиевой кислоты следует детально рассматривать в каждом конкретном случае под наблюдением врача.
Розувастатин не следует применять у пациентов с острым серьезным состоянием, характерным для миопатии или провоцирующим развитие почечной недостаточности, обусловленной рабдомиолизом (например сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги) .
Влияние на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розватор следует с осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или с заболеваниями печени в анамнезе.
Функцию печени рекомендуется проверить перед началом применения препарата и через 3 мес лечения. Если уровень трансаминаз в плазме крови более чем в 3 раза превышает ВГН, применение Розватора следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении препарата в дозе 40 мг.
У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение, направленное на основное заболевание, а затем начинать применение Розватора.
Раса. В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европеоидной.
Ингибиторы протеазы. Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует рассмотреть пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы препарата у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ).
Непереносимость лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Интерстициальное заболевание легких. Единичные случаи интерстициального заболевания легких зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии. К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, уменьшение массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить.
Сахарный диабет. Некоторые факты свидетельствуют о том, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение этой патологии. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За состоянием пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.
В исследованиях зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л.
Дети. Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте 10–17 лет, которые принимали розувастатин, ограничена периодом 1 год. После 52 нед исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не обнаружено (см. Фармакодинамика). Опыт клинических исследований применения препарата у детей и подростков ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатина (>1 год) в отношении полового созревания неизвестны.
По данным клинического исследования у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 нед, повышение уровня КФК >10 раз выше ВГМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности отмечали чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ).
Применение в период беременности или кормления грудью. Применение розувастатина в период беременности и кормления грудью противопоказано.
Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные противозачаточные средства.
Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы в период беременности превышает пользу от терапии. Данные, полученные по результатам исследований на животных, свидетельствуют об ограниченном отсроченном токсическом воздействии. В случае наступления беременности в период применения препарата дальнейшую терапию следует немедленно отменить.
Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются в лечении розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении розувастатина в грудное молоко у человека нет (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований по определению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Однако с учетом фармакодинамических свойств маловероятно, что розувастатин влиет на такую способность. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

влияние сопутствующих препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, который обеспечивает печеночный транспорт, и эффлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение розувастатина с лекарственными средствами — ингибиторами этих транспортных белков может вызвать повышение концентрации розувастатина в плазме крови и риска развития миопатии (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, табл. 2).
Циклоспорин. В период одновременного применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. табл. 2). Розватор противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать AUC розувастатина (см. табл. 2). Например, согласно данным исследования фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C_max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Розватор и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы препарата Розватор, исходя из ожидаемого роста AUC розувастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, табл. 2).
Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и C_max розувастатина в 2 раза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать развитие миопатии, когда их применяют отдельно. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.
Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. табл. 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между препаратом Розватор и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Антацидные препараты. Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащими гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а C_max — на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не выявлено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2C9 и CYP 3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2A6 и CYP 3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. При необходимости применения препарата Розватор с другими лекарственными средствами, способными повышать AUC розувастатина, необходима коррекция дозы препарата Розватор. Если ожидается, что AUC препарата увеличится примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая AUC розувастатина не превышала AUC, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение AUC в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (в 3,1 раза).
Таблица 2
Воздействие на экспозицию розувастатина (AUC, в порядке убывания)

*Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений — ↔, уменьшение — ↓.
**Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.
Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства
Антагонисты витамина K. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения Розватором или постепенное повышение его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие непрямые антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного отношения (МНО). После отмены Розватора или снижения дозы МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия. Одновременное применение Розватора и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Повышение уровня в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных фармакокинетики препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и гормонозаместительную терапию, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такая комбинация широко применялась у женщин в клинических исследованиях и переносилась хорошо.
Другие лекарственные средства
Дигоксин. По данным специальных исследований взаимодействия, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Лопинавир/ритонавир. В фармакологическом исследовании одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг) у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным повышением показателей равновесного AUC_(0–24) и C_max для розувастатина соответственно. Взаимодействия между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучали.
Фузидиевая кислота. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном системном применении фузидиевой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или как фармакодинамический, так и фармакокинетический) до сих пор неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая редкие летальные случаи) у пациентов, которые применяют эту комбинацию.
Если системное применение фузидиевой кислоты необходимо, лечение розувастатином следует прекратить на период применения фузидиевой кислоты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

специфического лечения при передозировке нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживающая терапия. Требуется контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С.