№  UA/11680/01/02 от 11.01.2022По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика.
Механизм действия. Клопидогрель относится к пролекарствам, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который ингибирует агрегацию тромбоцитов, должен произойти метаболизм клопидогреля с помощью ферментов системы цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором Р2Y12 на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb/ІІІа под действием АДФ, благодаря чему подавляется агрегация тромбоцитов. Благодаря необратимому характеру связывания тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются под его действием в течение всей своей жизни (примерно 7–10 дней), нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, которую вызывают другие, кроме АДФ, агонисты, также ингибируется путем блокирования амплификации активации тромбоцитов с помощью высвобождаемого АДФ.
Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы цитохрома CYP 450, а некоторые из них являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов происходит соответствующее угнетение тромбоцитов.
Фармакодинамические эффекты. Повторное применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в значительной степени подавляло АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с первого дня применения; такой эффект постепенно увеличивался и выходил на постоянный уровень с достижением равновесного состояния на 3–7-й день. В равновесном состоянии средний уровень угнетения тромбоцитов, наблюдавшийся на фоне дозы 75 мг в сутки, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в целом в течение 5 дней.
Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов путем необратимого угнетения простагландинов циклооксигеназы и, таким образом, подавляет образование тромбоксана А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Этот эффект продолжается в течение всей жизни тромбоцитов.
Клиническая эффективность и безопасность.
Безопасность и эффективность комбинации клопидогреля с АСК оценивались в трех вдвойне слепых исследованиях с участием более 61 900 пациентов: в исследованиях CURE, CLARITY и COMMIT сравнивалось применение комбинации клопидогреля с АСК и монотерапии АСК, обе схемы лечения применялись в сочетании с другой стандартной терапией.
В исследовании CURE участвовали 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых в течение последних 24 часов наблюдался последний эпизод боли в груди или симптомов, соответствующих ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение уровня сердечных ферментов или тропонина I, или T по меньшей мере в 2 раза выше верхней границы нормы. Пациенты были рандомизированы в группы применения клопидогреля (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут, N = 6259) с АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) или монотерапии АСК (75–325 мг 1 раз в сутки, N = 6303), обе схемы лечения применялись с другой стандартной терапией. Пациенты получали лечение в течение периода до одного года. В исследовании CURE 823 (6,6%) пациента одновременно принимали антагонист рецепторов GPIIb/IIIa. Гепарины применяли более 90% пациентов, и сопутствующая терапия гепарином не имела значительного влияния на относительную частоту кровотечений в группах клопидогреля с АСК и монотерапии АСК.
Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт), составило 582 (9,3%) в группе клопидогреля с АСК и 719 (11,4%) в группе монотерапии АСК; снижение относительного риска (ОРР) составило 20% (95% ДИ 10-28%; p = 0,00009) в группе клопидогреля с АСК (снижение относительного риска составило 17% при консервативном лечении пациентов, 29% - при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) со стентом или без него и 10% — у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ)). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило со снижением относительного риска, которое составляло 22% (ДИ: 8,6–33,4), 32% (ДИ: 12,8–46,4), 4% (ДИ: -26,9–26,7), 6% (ДИ: -33,5–34,3) и 14% (ДИ: -31,6–44,2) в течение периодов 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 и 9–12 месяцев исследования соответственно. Таким образом, после более чем 3 месяцев лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе применения клопидогреля с АСК, дополнительно не увеличивался, тогда как риск возникновения кровотечения сохранялся (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Применение клопидогреля в исследовании CURE сопровождалось уменьшением потребности в тромболитической терапии (ЗВР = 43,3%; ДИ: 24,3–57,5%) и применении ингибиторов рецепторов GPIIb/IIIa (ЗВР = 18,2%; ДИ: 6,5-28,3%).
Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5%) в группе клопидогреля с АСК и 1187 (18,8%) в группе монотерапии АСК; снижение относительного риска составило 14% (95% ДИ 6–21%, р = 0,0005) в группе клопидогреля с АСК. Такой эффект в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты ИМ (287 (4,6%) в группе клопидогреля с АСК и 363 (5,8%) в группе монотерапии АСК). Влияния на частоту повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.
Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, сахарный диабет, потребность в реваскуляризации, возраст, пол и т.д.), соответствовали результатам первичного анализа. В частности, во время ретроспективного анализа 2172 пациентов (17% от общей популяции, участвовавшей в исследовании CURE), которым было проведено стентирование (Stent-CURE), установлено, что клопидогрель по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное УВР, которое составило 26,2%, в пользу клопидогреля для комбинированной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значительное ЗВР, которое составило 23,9%, для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывал особого беспокойства. Следовательно, результаты этой подгруппы соответствуют общим результатам исследования.
У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность клопидогреля оценивались в 2 рандомизированных, плацебо-контролируемых, дважды слепых исследованиях — CLARITY и COMMIT.
В исследовании CLARITY принимал участие 3491 пациент. У этих пациентов в течение последних 12 ч произошел ИМ с подъемом сегмента ST, и им было запланировано проведение тромболитической терапии. Пациенты получали клопидогрель (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут, n = 1752) плюс АСК или АСК отдельно (нагрузочная доза 150–325 мг, затем 75–162 мг/сут, n = 1739), фибринолитическое средство и при необходимости - гепарин. За пациентами наблюдали в течение 30 дней. Первичной конечной точкой было появление окклюзии инфаркт-зависимой артерии на ангиограмме перед выпиской из стационара или смерть, или рецидив ИМ до проведения коронарной ангиографии. У пациентов, которые не прошли ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив ИМ до 8 дня или до выписки из больницы. Популяция пациентов включала 19,7% женщин и 29,2% пациентов были в возрасте ≥65 лет. Всего 99,7% пациентов получали фибринолитики (фибриноспецифические — 68,7%, фибринонеспецифические — 31,1%), 89,5% — гепарин, 78,7% — блокаторы β-адренорецепторов, 54,7% — ингибиторы АПФ и 63% — статины.
Пятнадцать процентов (15%) пациентов в группе применения клопидогреля с АСК и 21,7% в группе, получавшей только АСК, достигли первичной конечной точки, представляющей собой абсолютное снижение на 6,7% и уменьшение шансов на 36% в пользу клопидогреля (95% ДИ: 24-47%; p <0,001), что связано главным образом с уменьшением случаев развития окклюзии в инфаркт-зависимых артериях. Такой эффект наблюдался во всех заранее определенных подгруппах, в частности определенных по возрасту и полу, локализации инфаркта и типу применяемого фибринолитика или гепарина.
В исследовании COMMIT с использованием факториального дизайна 2 × 2 приняли участие 45 852 пациента, у которых в течение 24 ч от появления симптомов подозреваемого ИМ были его признаки на ЭКГ (то есть повышение сегмента ST, депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сут, n = 22 961) с АСК (162 мг/сут) или только АСК (162 мг/сут, n = 22 891) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были смерть по любой причине и первый рецидив ИМ, инсульт или смерть. Популяция включала 27,8% женщин, 58,4% пациентов в возрасте ≥60 лет (26% в возрасте ≥70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитики.
Клопидогрель с АСК значительно снизил относительный риск смерти по любой причине на 7% (р = 0,029), а относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти — на 9% (р = 0,002), что представляет собой абсолютное снижение на 0,5% и 0,9% соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов уже в течение первых 24 часов независимо от возраста, пола, применения или неприменения фибринолитиков.
Замена терапии ингибиторами P2Y12 при остром коронарном синдроме (ОКС)
Переход с более мощного ингибитора рецептора P2Y12 на клопидогрель одновременно с аспирином после острой фазы ОКС оценивался с помощью двух рандомизированных исследований, спонсированных исследователем (ISS) — TOPIC и TROPICAL-ACS, по данным клинических результатов.
Клинические преимущества, обеспеченные более мощными ингибиторами рецептора P2Y12-тикагрелором и прасугрелем, в опорных исследованиях, связаны со значимым снижением рецидивирующих ишемических событий (в частности острого и подострого тромбоза стента (ТС), инфаркта миокарда (ИМ) и неотложной реваскуляризации). Несмотря на стабильное преимущество в отношении ишемических событий в течение первого года, более значительное снижение повторных ишемических событий после ОКС наблюдалось в первые дни после начала лечения. В то же время ретроспективный анализ выявил статистически значимое увеличение риска кровоизлияний при применении более мощных ингибиторов рецептора P2Y12, которые возникали в основном в фазе поддерживающей терапии через месяц после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были разработаны для изучения возможности минимизации кровоизлияний при условии сохранения эффективности лечения.
TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome — время подавления агрегации тромбоцитов после острого коронарного синдрома)
В этом рандомизированном открытом исследовании участвовали пациенты с ОКС, которые нуждались в ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство). Пациентам, которые принимали аспирин и более мощный ингибитор рецептора P2Y12 и не имели нежелательных явлений в течение одного месяца, был назначен переход на лечение аспирином в фиксированной дозировке одновременно с клопидогрелем (деэскалационная двойная антитромбоцитарная терапия (ДДАТ)) или дальнейшее применение схемы лечения их лекарственными средствами (неизменная ДДАТ).
В целом анализ охватывал 645 из 646 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST или нестабильной стенокардией (деэскалационная ДДАТ ((n = 322); неизменная ДДАТ (n = 323)). Через один год проводилось дальнейшее наблюдение 316 пациентов (98,1%) из группы деэскалационной ДДАТ и 318 пациентов (98,5%) из группы неизменной ДДАТ. Средняя продолжительность последующего наблюдения для обеих групп составляла 359 дней. Характеристики исследуемых когорт были одинаковыми для двух групп.
Первичный исход — сочетание смерти от осложнений ССЗ, инсульта, неотложной реваскуляризации и кровоизлияния ≥2 по шкале BARC (Академический исследовательский консорциум по кровотечениям) через 1 год после ОКС — наблюдался у 43 пациентов (13,4%) из группы деэскалационной ДДАТ и 85 пациентов (26,3%) из группы неизменной ДДАТ (p <0,01). Эта статистически значимая разница была преимущественно результатом меньшего количества эпизодов кровоизлияний, при этом не сообщалось о разнице в конечных показателях ишемической болезни (p = 0,36), тогда как кровоизлияние ≥2 по шкале BARC возникал менее часто в группе деэскалационной ДДАТ (4,0%) по сравнению с таковым в группе неизменной ДДАТ (14,9%, p <0,01). Эпизоды кровоизлияния, которые признаются как все кровоизлияния по шкале BARC, возникали у 30 пациентов (9,3%) в группе деэскалационной ДДАТ и у 76 пациентов (23,5%) в группе неизменной ДДАТ (p <0,01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes — испытание чувствительности к подавлению тромбоцитов при хронической антитромбоцитарной терапии острых коронарных синдромов)
В этом рандомизированном открытом исследовании участвовали 2 610 пациентов с биомаркер-положительным ОКС после успешного проведения ЧКВ.
Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие либо прасугрель 5 или 10 мг/сут (с 0-го по 14-й день) (n = 1306), либо прасугрель 5 или 10 мг/сут (с 0-го по 7-й день) с последующим переходом на прием клопидогреля 75 мг/сут (с 8-го по 14-й день) (n = 1304) в комбинации с АСК (<100 мг/сут). На 14-й день проводился анализ функции тромбоцитов (АФТ). Пациенты, получавшие монотерапию прасугрелем, продолжали его прием в течение 11,5 месяца.
Пациентам, которые переходили на применение клопидогреля, проводили анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥46 единиц, пациентов вновь переводили на применение прасугрела в дозировке 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 месяца; если ВРТ составляла <46 единиц, пациенты продолжали применять клопидогрел в дозе 75 мг/сут в течение 11,5 месяца. Таким образом, группа лечения с деэскалацией под контролем включала пациентов, принимавших либо прасугрель 5 (40%), либо клопидогрель (60%). Все пациенты продолжали принимать аспирин и проходили дальнейшее наблюдение в течение одного года.
Основной конечный показатель (сочетание смерти от осложнений ССЗ, ИМ, инсульта и кровоизлияния ≥2 по шкале BARC через 12 месяцев) был достигнут, что свидетельствует о не меньшей эффективности. Девяносто пять пациентов (7%) в группе с деэскалацией под контролем и 118 пациентов (9%) в контрольной группе (p-значение не меньшей эффективности = 0,0004) имели событие. Деэскалация под контролем не привела ни к повышению комбинированного риска ишемических событий (2,5% в группе деэскалации по сравнению с 3,2% в контрольной группе; p-значение не меньшей эффективности = 0,0115), ни к ключевой вторичной конечной точке - кровоизлиянию ≥2 по шкале BARC (5% в группе деэскалации по сравнению с 6% в контрольной группе (p = 0,23)). Кумулятивная частота всех событий кровоизлияний (классы 1-5 по шкале BARC) составляла 9% (114 событий) в группе деэскалации под контролем по сравнению с 11% (137 событий) в контрольной группе (p = 0,14).
Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представлять результаты исследований препарата Коплавикс во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении коронарного атеросклероза (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Фармакокинетика.
Клопидогрель.
Всасывание. После однократного и повторного перорального приема в дозе 75 мг в сутки клопидогрель быстро абсорбируется. Средняя пиковая концентрация клопидогреля в неизмененной форме в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после однократного приема перорально дозы 75 мг) достигается примерно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50% согласно количеству метаболитов клопидогреля, выделяемых с мочой.
Распределение. In vitro клопидогрель и основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с протеинами плазмы крови человека (98% и 94% соответственно). Связь является ненасыщаемой in vitro в широком диапазоне концентраций.
Метаболизм. Клопидогрель активно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo метаболизм клопидогреля происходит двумя основными метаболическим путями: один — с помощью эстеразы с последующим гидролизом в неактивный метаболит, который является производным карбоксильной кислоты (85% циркулирующих метаболитов), другой — с помощью различных цитохромов Р450. Сначала в ходе метаболизма клопидогреля образуется промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля формируется активный метаболит, тиольная производная клопидогреля. In vitro этот метаболический путь прохождения опосредован изоферментами CYP 3А4, CYP 2С19, CYP 1А2 и CYP 2В6. Активный тиольный метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов.
После однократного приема клопидогреля в нагрузочной дозе 300 мг показатель C_max активного метаболита вдвое выше, чем после приема препарата в поддерживающей дозе 75 мг в течение 4 дней. C_max достигается примерно через 30–60 минут после приема препарата.
Выведение. В течение 120 ч после перорального приема человеком ¹⁴С-меченого клопидогреля примерно 50% выделялось с мочой и примерно 46% — с калом. После однократного приема дозы 75 мг перорально T_½ составлял примерно 6 часов. Т_½ основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 ч после однократного или повторного приема.
Фармакогенетика. CYP 2С19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. По данным количественного определения агрегации тромбоцитов ex vivo фармакокинетические показатели и антитромботическое действие активного метаболита клопидогреля отличаются в соответствии с генотипом CYP 2С19.
CYP 2С19*1 аллель соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP 2С19*2 и CYP 2С19*3 соответствуют сниженному метаболизму. Аллели CYP 2С19*2 и CYP 2С19*3 составляют 85% аллелей пониженной функции у жителей Кавказа и 99% - у уроженцев Азии. К другим аллелям, связанным со сниженным метаболизмом, относятся CYP 2С19*4, *5, *6, *7 и *8, но в общей популяции они встречаются менее часто.
Пациент с пониженным метаболизмом имеет 2 нефункциональных аллеля, как определено выше. Согласно опубликованным данным, генотипы с медленным метаболизмом CYP 2C19 встречаются примерно у 2% представителей европеоидной расы, 4% — негроидной расы и 14% китайцев. Сейчас существуют тесты для определения генотипа CYP 2C19 пациента.
В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп метаболизаторов CYP 2C19 (сверхбыстрых, интенсивных, промежуточных и медленных), оценивали фармакокинетические и антитромбоцитарные реакции после приема дозы 300 мг с последующим приемом по 75 мг/сут и 600 мг с последующим приемом по 150 мг/сут в течение 5 дней (равновесное состояние). Между сверхбыстрыми, интенсивными и промежуточными метаболизаторами никаких существенных различий в концентрациях активного метаболита и средних показателях угнетения агрегации тромбоцитов (ПАТ) не наблюдалось. У медленных метаболизаторов концентрация активного метаболита уменьшилась на 63–71% по сравнению с соответствующим показателем у интенсивных метаболизаторов. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные реакции снизились у медленных метаболизаторов — среднее ПАО (5 мкМ АДФ) составило 24% (через 24 ч) и 37% (на 5-й день) по сравнению с ПАО 39% (через 24 часа) и 58% (на 5-й день) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5-й день) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда медленные метаболизаторы придерживались режима 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита была больше, чем при схеме 300 мг/75 мг. Кроме того, ПАО составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5-й день), что превышало этот показатель у медленных метаболизаторов, которые придерживались режима 300 мг/75 мг, и было аналогичным соответствующему показателю в других группах метаболизаторов CYP 2C19, которые придерживались режима 300мг/75 мг в сутки. По результатам клинических исследований надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.
Согласно вышеупомянутым результатам, в метаанализе 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 участников, получавших лечение клопидогрелем, было показано, что концентрация активного метаболита снижалась на 28% у промежуточных метаболизаторов и на 72% у медленных метаболизаторов, а ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено на 5,9% и 21,4% соответственно по сравнению с таковым у интенсивных метаболизаторов.
Влияние генотипа CYP 2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, не оценивалось в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако был проведен ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель и у которых есть результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601), а также ряд опубликованных когортных исследований.
В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) объединенная группа пациентов с промежуточным или медленным метаболизмом имела более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с интенсивными метаболизаторами.
В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon) повышенная частота осложнений наблюдалась только у медленных метаболизаторов по сравнению с интенсивными метаболизаторами.
В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном когортном исследовании (Trenk) не отмечалось увеличения частоты осложнений в зависимости от статуса метаболизатора.
Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для выявления различий в клинических результатах у медленных метаболизаторов.
Особые группы пациентов. Сведения о фармакокинетических параметрах активного метаболита клопидогреля в этих группах пациентов отсутствуют.
Почечная недостаточность. После повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым почечным заболеванием (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было меньше (25%), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным с временем кровотечения, которое наблюдалось у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогреля в сутки. К тому же клиническая переносимость была удовлетворительной у всех пациентов.
Печеночная недостаточность. После повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогичным таковому у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения в двух группах также было аналогичным.
Расовая принадлежность. Преобладание аллелей CYP 2С19, которые приводят к умеренному или выраженному снижению CYP 2С19-опосредованного метаболизма, зависит от расовой/этнической принадлежности (см. Фармакогенетика). В публикациях имеются ограниченные данные по пациентам азиатского происхождения, которые дают возможность оценить значение генотипа CYP 2С19 для клинических последствий лечения.
Ацетилсалициловая кислота (АСК).
Абсорбция. АСК, входящая в состав препарата Коплавикс, после абсорбции путем гидролиза превращается в салициловую кислоту. Пиковый уровень салициловой кислоты в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема. Таким образом, уровень АСК в плазме крови находится вне пределов определения через 1,5–3 ч после приема препарата.
Распределение. АСК плохо связывается с белками плазмы крови, она имеет низкий уровень распределения (10 л). Ее метаболит, салициловая кислота, быстро связывается с белками плазмы крови, но связывание зависит от концентрации (нелинейное). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) примерно 90% салициловой кислоты связывается с альбумином. Салициловая кислота легко проникает во все ткани и жидкости организма, в том числе ЦНС, грудное молоко, ткани плода.
Метаболизм и выведение. АСК, входящий в состав препарата Коплавикс, быстро превращается путем гидролиза в салициловую кислоту, Т_½ которой в случае доз АСК 75–100 мг составляет 0,3–0,4 ч. Салициловая кислота в основном конъюгирует в печени, где образуется салицилуриновая кислота, феноловый глюкуронид, ациловый глюкуронид, ряд вторичных метаболитов. Т_½ салициловой кислоты в препарате Коплавикс составляет примерно 2 ч. Метаболизм салицилатов является насыщенным, общий клиренс организма снижается в случае высоких сывороточных концентраций из-за ограниченной способности печени образовывать как салицилуриновую кислоту, так и феноловый глюкуронид. В случае применения токсичных доз (10–20 г) Т_½ из плазмы крови может превышать 20 ч. В случае применения высоких доз АСК выведение салициловой кислоты подчиняется кинетике нулевого порядка (то есть скорость выведения является постоянной относительно концентрации в плазме крови), при этом фактический Т_½ составляет 6 ч и более. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. Поскольку значение рН мочи превышает 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 5 до 80%. После приема терапевтических доз примерно 10% наблюдается в моче в форме салициловой кислоты, 75% — в форме салицилуриновой кислоты, 10% — в форме фенолового и 5% — в форме ацилового глюкуронида салициловой кислоты.
Учитывая фармакокинетические и метаболические характеристики обоих соединений возникновение клинически значимого ФК взаимодействия маловероятно.
Доклинические данные по безопасности.
Клопидогрель. Во время доклинических исследований на крысах и павианах наибольшие изменения наблюдались со стороны печени. Они появлялись при дозах, которые превышали по меньшей мере в 25 раз концентрацию, которая наблюдалась у людей во время приема дозы 75 мг/сут, и возникали вследствие влияния на печеночные ферменты, участвующие в метаболизме. У людей, получавших клопидогрель в терапевтической дозе, никакого влияния на печеночные метаболизирующие ферменты не наблюдалось.
При очень высоких дозах клопидогреля у крыс и павианов также наблюдалась плохая желудочная переносимость (гастрит, желудочные эрозии и/или рвота).
Не было никаких доказательств канцерогенного эффекта при введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что по меньшей мере в 25 раз превышает концентрацию, которая наблюдается у людей, принимающих препарат в клинической дозе 75 мг/сут).
Клопидогрель был испытан в ряде исследований генотоксичности in vitro и in vivo и не выявил генотоксической активности.
Было выявлено, что клопидогрель не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывает тератогенного влияния ни у крыс, ни у кроликов. При применении самкам крыс в период лактации клопидогрель вызвал небольшую задержку развития потомства. По результатам специальных фармакокинетических исследований с радиоактивно меченым клопидогрелем установили, что исходное соединение или его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать прямое (незначительная токсичность) или косвенное влияние (низкая вкусовая привлекательность) препарата.
Ацетилсалициловая кислота. Исследования однократного приема показали, что АСК имеет низкую токсичность при пероральном применении. Исследования токсичности многократных доз показали, что уровни до 200 мг/кг/сут хорошо переносятся крысами; собаки оказываются более чувствительными, вероятно, из-за высокой чувствительности собак к ульцерогенному воздействию НПВП. Никаких проблем с генотоксичностью или кластогенностью у АСК выявлено не было. Хотя никаких формальных исследований канцерогенности АСК не проводилось, было показано, что она не является фактором, провоцирующим рост опухолей.
Данные по репродуктивной токсичности показывают, что АСК проявляет тератогенные свойства у различных лабораторных животных.
На животных показано, что применение ингибитора синтеза простагландинов приводит к увеличению гибели плодов до и после имплантации, а также к эмбриофетальной летальности. Кроме того, сообщалось о повышенной частоте различных пороков развития, в частности сердечно-сосудистых, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в течение периода органогенеза.

ПОКАЗАНИЯ:

вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых, которые уже принимают клопидогрель и ацетилсалициловую кислоту (АСК). Коплавикс — комбинированное лекарственное средство фиксированных доз для продолжения терапии в случае:
– острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ), в том числе у больных, которым было проведено стентирование во время чрескожного коронарного вмешательства;
– острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у больных, получающих медикаментозное лечение, и при возможности проведения тромболизиса.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Способ применения.
Для перорального применения. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.
Дозировка.
Взрослые и пациенты пожилого возраста.
Препарат Коплавикс, комбинированное лекарственное средство фиксированных доз, применяют после того, как начато лечение клопидогрелем и АСК как отдельными препаратами. Препарат Коплавикс назначают 1 раз в сутки.
Пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q). Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдался через 3 месяца (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). В случае прекращения применения препарата Коплавикс пациентам может быть полезно продолжение лечения с применением одного антитромботического лекарственного средства.
Пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение не менее 4 недель. Преимущества применения комбинации клопидогреля с АСК в течение более 4 недель при наличии такого состояния не изучались (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). В случае прекращения применения препарата Коплавикс пациентам может быть полезно продолжение лечения с применением одного антитромботического лекарственного средства.
В случае пропуска дозы:
– если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 ч, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;
– если прошло более 12 ч, пациент должен принять следующую дозу в обычное запланированное время, не удваивая дозу.
Фармакогенетика. Сниженный CYP 2C19-опосредованный метаболизм обусловливает уменьшение эффекта действия клопидогреля. Оптимальный режим дозирования для пациентов со сниженным метаболизмом не определен (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА и Фармакокинетика).
Почечная недостаточность. Препарат Коплавикс нельзя применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) ограничен. Следовательно, таким пациентам препарат Коплавикс следует назначать с осторожностью.
Печеночная недостаточность. Коплавикс нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Терапевтический опыт применения у пациентов с заболеваниями печени умеренной тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следовательно, таким пациентам препарат Коплавикс следует назначать с осторожностью.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Коплавикс детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Не рекомендуется назначать препарат Коплавикс этой группе пациентов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному веществу.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Острое патологическое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.
Повышенная чувствительность к НПВП, бронхиальная астма, ринит, назальные полипы. Мастоцитоз, когда применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами крови, артериальную гипотензию, тахикардию и рвоту).
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Острые пептические язвы.
Геморрагический диатез.
Сердечная недостаточность тяжелой степени.
Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и метотрексата в дозах 15 мг/неделю и более (в связи с повышением гематологической токсичности метотрексата — происходит снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с протеинами плазмы крови).
III триместр беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

краткое описание профиля безопасности. Оценка профиля безопасности клопидогрела была проведена у более чем 42 000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, в том числе более 30 000 пациентов, получавших лечение клопидогрелом и АСК одновременно, и более 9000 пациентов, получавших лечение в течение 1 года или более . Клинически значимые побочные реакции, которые наблюдались в четырех обширных исследованиях: исследование CAPRIE (в исследовании сравнивали лечение клопидогрелом в монотерапии и с АСК) и исследования CURE, CLARITY и COMMIT (исследования, в которых сравнивали комбинированную терапию клопидогрелом и AСК и монотерапию АСК), приведены ниже. В общем клопидогрел в дозе 75 мг/сут был подобен АСК в дозе 325 мг/сут в исследовании CAPRIE независимо от возраста, пола и расы. В дополнение к опыту, который был накоплен в клинических исследованиях, имели место спонтанные сообщения о побочных реакциях.
Наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось как во время исследований, так и в постмаркетинговый период, было кровотечение. Сообщения поступали в основном в течение 1-го месяца лечения.
Во время исследования CAPRIE у пациентов, которые получали или клопидогрел, или АСК, общая частота кровотечений составила 9,3%. Частота тяжелых случаев была одинаковой для клопидогрела и АСК.
Во время исследования CURE не было избыточного количества массивных кровоизлияний при назначении комбинации клопидогрел и АСК в течение 7 дней после коронарного шунтирования у пациентов, прекративших терапию более чем за 5 дней до операции. У пациентов, продолживших терапию в течение 5 дней после шунтирования, частота событий составила 9,6% при терапии комбинацией клопидогрела и АСК, и 6,3% — для комбинации плацебо и АСК.
Во время исследования CLARITY наблюдалось общее увеличение количества кровотечений в группе клопидогрела и АСК по сравнению с группой, принимавшей АСК в качестве монотерапии. Частота массивных кровотечений была одинаковой в обеих группах. Эти данные являются однородными для подгрупп больных, характеристики которых были определены на этапе включения в исследование, и для типа фибринолитической или гепариновой терапии.
В исследовании COMMIT общая частота нецеребральних массивных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах.
Побочные реакции представлены в виде таблицы. Ниже в таблице приведены данные о побочных реакциях, которые возникали во время монотерапии клопидогрелом, монотерапии АСК или при применении клопидогрела в комбинации с АСК в ходе клинических исследований или сообщения о которых поступали спонтанно. По частоте возникновения побочные реакции распределены на следующие категории: часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В рамках каждого класса систем органов побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

*Частота неизвестна» соответствует информации, приведенной в опубликованных данных по АСК.
**Информация относительно клопидогрела с частотой «частота неизвестна».

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

кровотечения и гематологические нарушения. В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных реакций в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, ассоциированных с возникновением кровотечения, следует срочно провести клинический анализ крови и/или контроль других соответствующих показателей (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поскольку препарат Коплавикс является антитромбоцитарным лекарственным средством, в состав которого входят два действующих вещества, его следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическим вмешательством или другими патологическими состояниями, а также в случае применения в комбинированной терапии с другими НПВП, в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), тромболитиками или другими лекарственными средствами и которые повышают риск развития кровотечения, такими как пентоксифиллин (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Не рекомендуется совместное применение препарата Коплавикс с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Перед любой запланированной операцией, а также перед началом приема любого нового лекарственного средства больные должны сообщать врачу, в том числе стоматологу, о приеме препарата Коплавикс. Когда предполагается плановая операция, нужно пересмотреть необходимость применения двойной антитромбоцитарной терапии в пользу применения одного антитромбоцитарного средства. Если следует временно прекратить антитромбоцитарную терапию, препарат Коплавикс необходимо отменить за 7 дней до хирургического вмешательства.
Препарат Коплавикс увеличивает время кровотечения, его следует применять с осторожностью у больных, имеющих поражения, которые повышают склонность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных и внутриглазных).
Больных также следует предупредить о возможном увеличении времени, необходимого для остановки кровотечения при приеме препарата Коплавикс, а также о необходимости сообщать своему врачу о возникновении у них любых необычных кровотечений (по локализации или продолжительности).
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко отмечались случаи развития ТТП на фоне приема клопидогрела, иногда даже непродолжительного. Это характеризовалось тробоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП может представлять угрозу для жизни и требует принятия неотложных лечебных мероприятий, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случае подтвержденного изолированного увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, должен быть рассмотрен вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогрела следует прекратить.
Недавно перенесенная транзиторная ишемическая атака или инсульт. Было засвидетельствовано, что применение клопидогрела в комбинации с АСК у больных, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт и у которых отмечают высокий риск развития повторных ишемических событий, усиливает выраженное кровотечение. Таким образом, следует соблюдать осторожность в случае дополнительного применения такой комбинации, кроме случаев, для которых доказано наличие благоприятного эффекта ее применения.
CYP 2С19. Фармакогенетика: по опубликованным данным системное действие активного метаболита клопидогрела у пациентов с генетически сниженной функцией CYP 2С19 является слишком низкой, реакция на антитромбоцитарную терапию у них мало выражена и в целом число сердечно-сосудистых событий, возникающих после инфаркта миокарда, у них выше, чем у пациентов с нормальной функцией CYP 2С19 (см. Фармакокинетика).
Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит происходит частично с помощью CYP 2С19, применение лекарственных средств, угнетающих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, угнетающих активность CYP 2С19 (перечень ингибиторов CYP 2С19 — см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, а также Фармакокинетика).
Субстраты CYP 2C8. Необходимо с осторожностью назначать клопидогрел с лекарственными средствами, субстратом которых является CYP 2C8 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Перекрестная реактивность между тиенопиридинами. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинам (таких как тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, в частности тромбоцитопении и нейтропении. Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на предмет перекрестной реактивности.
Почечная недостаточность. Комбинацию клопидогрела с АСК нельзя применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести ограничен, поэтому комбинация клопидогрела и АСК в этой популяции должна применяться с осторожностью.
Печеночная недостаточность. Комбинацию клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой нельзя применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Опыт применения у пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести, у которых может возникнуть геморрагический диатез, ограничен. Поэтому комбинация клопидогрела с АСК должна применяться с осторожностью в этой популяции.
АСК следует применить с осторожностью:

• у больных, имеющих в анамнезе БА или аллергические реакции, поскольку они могут повышать риск возникновения реакций повышенной чувствительности;
• у пациентов с подагрой, поскольку АСК даже в низких дозах может повышать концентрацию мочевой кислоты;
• у детей (в возрасте до 18 лет), поскольку возможна взаимозависимость между применением АСК и развитием синдрома Рейе. Синдром Рейе — это очень редкое заболевание, которое может представлять угрозу для жизни.

Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки ЖКТ и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма АСК и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения оболочки ЖКТ и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если употребление алкоголя является хроническим или значительным.
Пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы это лекарственное средство нужно применять под тщательным контролем из-за риска возникновения гемолиза (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Заболевания ЖКТ. С осторожностью следует применять препарат Коплавикс у пациентов, имеющих в анамнезе пептическую язву или гастродуоденальное кровотечение, или другие симптомы нарушения функционирования верхнего отдела ЖКТ, так как они могут быть следствием язвы желудка, что может привести к желудочному кровотечению. Возможно возникновение нежелательных эффектов со стороны ЖКТ, в том числе боли в желудке, изжоги, тошноты, рвоты и желудочно-кишечного кровотечения. Хотя другие симптомы нарушения функционирования верхнего отдела ЖКТ, такие как диспепсия, являются распространенными и могут возникать в любое время в течение лечения, врачи должны быть внимательными относительно признаков развития язвы и кровотечения даже при отсутствии предварительных симптомов со стороны ЖКТ. Пациентам следует сообщить о симптомах нежелательных эффектов со стороны ЖКТ и мерах, которые необходимо предпринять в случае их появления.
Вспомогательные вещества. 1 таблетка Коплавикс содержит 7 мг лактозы. Не следует назначать этот препарат больным, имеющим такие редкие врожденные заболевания, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы.
Это лекарственное средство также содержит 3,3 мг гидрогенизированного касторового масла и может являться причиной нарушения функции желудка и диареи.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Данные клинического применения препарата Коплавикс во время беременности отсутствуют. Препарат Коплавикс не следует применять в I и II триместр беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом/АСК.
Из-за наличия в составе препарата Коплавикс ацетилсалициловой кислоты его применения в течение III триместра беременности противопоказано.
Клопидогрел. Поскольку клинические данные по применению клопидогрела при беременности пока отсутствуют, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрел во время беременности.
Во время исследований на животных не было выявлено никакого прямого или косвенного вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.
АСК. Низкие дозы (до 100 мг/сут). Данные клинических исследований подтверждают, что дозы до 100 мг/сут для ограниченного применения в акушерстве, которое требует специализированного контроля, являются безопасными.
Дозы 100–500 мг/сут. Клинического опыта применения доз, превышающих 100 мг/сут и достигающих 500 мг/сут, недостаточно. Итак, рекомендации в отношении доз, равных и превышающих 500 мг/сут, также касаются и этого диапазона доз.
Дозы, равные и превышающие 500 мг/сут. Подавление синтеза простагландинов может оказать неблагоприятное воздействие на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии повышенного риска выкидыша, возникновения порока сердца и врожденной щели желудка после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск возникновения порока сердца повышался с менее 1 до 1,5%. Считается, что риск возрастал пропорционально дозе и продолжительности применения. У животных введение ингибитора синтеза простагландинов приводило к репродуктивной токсичности. При отсутствии необходимости АСК следует назначать до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности). Если ацетилсалициловая кислота принимается женщиной, которая пытается забеременеть, или до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности), следует назначать как можно более низкую дозу в течение как можно более короткого периода времени.
Начиная с 6-го месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать у плода:

• легочную и сердечную токсичность (с преждевременным закрытием артериальных протоков и легочной гипертензией);
• нарушение функции почек, может прогрессировать до почечной недостаточности с олигогидроамнионом;

у женщины и плода в конце беременности:

• возможно увеличение времени кровотечения, антиагрегантный эффект может возникнуть даже при очень низких дозах;
• угнетение сокращения матки, что приводит к поздним или длительным родам.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко. Установлено, что АСК проникает в грудное молоко в ограниченном количестве. Во время применения препарата Коплавикс следует прекратить кормление грудью.
Фертильность. Данные о влиянии препарата Коплавикс на фертильность отсутствуют. Исследования на животных показали, что клопидогрел не изменяет фертильности. Неизвестно, изменяет ли фертильность АСК.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Коплавикс у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Не рекомендуется назначать препарат Коплавикс этой группе пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

лекарственные средства, связанные с риском кровотечений. Существует повышенный риск кровотечения ввиду потенциального аддитивного синергизма. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения, следует назначать с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пероральные антикоагулянты. Не рекомендуется сочетанное применение препарата Коплавикс с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Хотя назначение клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов, получавших долгосрочную терапию варфарином, не изменяло фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО), одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск возникновения кровотечений ввиду независимых эффектов этих препаратов на гемостаз.
Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа. Препарат Коплавикс следует применять с осторожностью у больных, которые одновременно принимают ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гепарин. Одновременное применение гепарина не влияет на угнетающее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, что может повышать риск развития кровотечений. Итак, сочетанное применение требует осторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тромболитики. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических средств и гепарина изучалась у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Безопасность сочетанного применения препарата Коплавикс и других тромболитических средств официально не установлена, такая комбинация требует осторожности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
НПВП. Во время клинического исследования, которое проводилось с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало вероятность скрытых потерь крови через ЖКТ. Итак, сочетанное применение с НПВП, в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При одновременном применении высоких доз салицилатов с НПВП (по причине взаимно усиливающих эффектов) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.
Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может подавлять действие низких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. Однако недостаточность этих данных, а также статистическая недостоверность по экстраполяции данных, полученных ex vivo, на клинические случаи свидетельствуют о том, что невозможно сделать однозначных выводов относительно регулярного применения ибупрофена; в случае ситуативного применения ибупрофена возникновение клинически значимого эффекта маловероятно (см. Фармакодинамика).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, поэтому одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.
Метамизол. При одновременном применении с АСК метамизол может уменьшать влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. В связи с этим такую комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают низкие дозы АСК с целью достижения кардиопротекторного эффекта.
Другие лекарственные средства, применяемые совместно с клопидогрелом. Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит происходит частично с помощью CYP 2С19, применение лекарственных средств, угнетающих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые сильно или умеренно подавляют активность CYP 2С19 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
К лекарственным средствам, которые сильно или умеренно подавляют активность CYP 2С19, относят омепразол и эзомепразол, флювоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Применение омепразола 80 мг 1 раз в сутки, который назначался или в то же время, что и клопидогрель, или с интервалом в 12 часов между приемом этих двух препаратов, уменьшало экспозицию активного метаболита на 45% (после применения нагрузочной дозы) и на 40% (на фоне применения поддерживающей дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% (после применения нагрузочной дозы) и на 21 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол будет вступать с клопидогрелем в подобное взаимодействие.
В обсервационных и клинических исследованиях получены противоречивые данные относительно клинической значимости этого фармакокинетического (ФК) / фармакодинамического (ФД) взаимодействия для риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности одновременного применения омепразола или эзомепразола рекомендуется избегать (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
При применении пантопразола или лансопразола наблюдалось менее выраженное уменьшение экспозиции метаболита клопидогреля.
На фоне одновременного лечения пантопразолом 80 мг один раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20% (после применения нагрузочной дозы) и на 14% (на фоне применения поддерживающей дозы). Это сопровождалось снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и на 11% соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрель можно применять вместе с пантопразолом.
Пока отсутствуют доказательные данные в пользу того, что другие лекарственные средства, которые снижают кислотность желудочного сока, например блокаторы гистаминовых рецепторов Н2 (кроме циметидина, что является ингибитором CYP 2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.
Бустерная антиретровирусная терапия. У пациентов с ВИЧ, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), существует высокий риск возникновения сосудистых событий.
Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных является неопределенной, получено спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, и которые перенесли повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира может быть снижено среднее ингибирование тромбоцитов.
Таким образом, следует отказываться от одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ.
Применение омепразола 80 мг 1 раз в сутки, который назначался или в то же время, что и клопидогрель, или с интервалом в 12 ч между приемом этих двух препаратов, уменьшало экспозицию активного метаболита на 45% (после применения нагрузочной дозы) и на 40% (на фоне применения поддерживающей дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% (после применения нагрузочной дозы) и на 21% (на фоне применения поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол будет вступать с клопидогрелем в подобное взаимодействие.
В обсервационных и клинических исследованиях получены противоречивые данные относительно клинической значимости этого фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия для риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности одновременного применения омепразола или эзомепразола рекомендуется избегать (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
При применении пантопразола или лансопразола наблюдалось менее выраженное уменьшение экспозиции метаболита клопидогреля.
На фоне одновременного лечения пантопразолом 80 мг один раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20% (после применения нагрузочной дозы) и на 14% (на фоне применения поддерживающей дозы). Это сопровождалось снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и на 11% соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрель можно применять вместе с пантопразолом.
Пока отсутствуют доказательные данные в пользу того, что другие лекарственные средства, которые снижают кислотность желудочного сока, например блокаторы гистаминовых рецепторов Н2 (кроме циметидина, что является ингибитором CYP 2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.
Бустерная антиретровирусная терапия. У пациентов с ВИЧ, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), существует высокий риск возникновения сосудистых событий.
Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных является неопределенной, получено спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, и которые перенесли повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира может быть снижено среднее ингибирование тромбоцитов.
Таким образом, следует отказываться от одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ.
Другие лекарственные средства. Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия во время совместного применения клопидогрела и атенолола, нифедипина или атенолола и нифедипина. Более того, одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не имеет существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела.
Фармакокинетические показатели дигоксина или теофиллина не изменялись в случае их сочетанного применения с клопидогрелом. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела.
Данные, полученные в ходе исследований по микросомах печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это потенциально может приводить к повышению в плазме крови концентрации некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, метаболизирующихся с помощью CYP 2С9. Данные исследования САРRIE свидетельствуют о том, что одновременное применение фенитоина и толбутамида с клопидогрелом является безопасным.
Лекарственные средства, субстратом которых является CYP 2C8. Во время исследования на здоровых добровольцах назначение клопидогрела привело к повышению высвобождения репаглинида. Исследования in vitro показали повышение экспозиции репаглинида за счет подавления CYP 2C8 через метаболит клопидогрела глюкуронид. Из-за риска повышения концентраций в плазме крови следует с осторожностью назначать одновременно клопидогрел и лекарственные средства, которые в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP 2C8 (например репаглинид, паклитаксел) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Розувастатин. Было показано, что после повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг экспозиция розувастатина у пациентов увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на C_max.
Другие лекарственные средства, применяемые одновременно с АСК. Урикозурические средства (бензопромарон, пробенецид, сульфинпиразон) следует применять с осторожностью, поскольку АСК может снижать эффективность урикозурических средств путем конкурентного выведения мочевой кислоты.
Метотрексат. Следует с осторожностью применять одновременно метотрексат в дозах ниже 15 мг/нед и АСК в связи с возможностью повышения гематологической токсичности метотрексата (снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы крови).
Тенофовир. Одновременное применение дизопроксилфумарата тенофовира и НПВП может повысить риск возникновения почечной недостаточности.
Вальпроевая кислота. Одновременное применение салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками и ингибированию метаболизма последних, что приводит к повышению уровней общей и свободной вальпроевой кислоты в плазме крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из связи с белками плазмы крови, повышая токсичность последней.
Вакцина против ветряной оспы. Не рекомендуется назначать пациентам салицилаты в течение 6 нед после вакцинации против ветряной оспы. Случаи синдрома Рейе возникали после назначения салицилатов во время ветряной оспы.
Ацетазоламид. Рекомендуется с осторожностью применять одновременно салицилаты с ацетазоламидом в связи с повышенным риском возникновения метаболического ацидоза.
При одновременном применении высоких доз АСК и противодиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с белками плазмы крови, АСК.
При одновременном применении АСК с дигоксином концентрация последнего в плазме крови повышается в результате снижения почечной экскреции.
Системные глюкокортикоиды (включая гидрокортизон, который применяют в качестве заместительной терапии при болезни Аддисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки после окончания лечения.
Ингибиторы АПФ в комбинации с высокими дозами АСК вызывают снижение фильтрации в клубочках вследствие ингибирования вазодилататорного эффекта простагландинов и снижение антигипертензивного эффекта.
Алкоголь вызывает повреждение слизистой оболочки ЖКТ и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма АСК и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения оболочки ЖКТ и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если употребление алкоголя является хроническим или значительным (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Также сообщалось о случаях взаимодействия с лекарственными средствами, которые применялись одновременно с АСК в высоких (противовоспалительных) дозах, в частности с ингибиторами АПФ, ацетазоламидом, противосудорожными препаратами (фенитоин и вальпроевая кислота), блокаторами β-адренорецепторов, диуретиками, пероральными гипогликемическими средствами.
Диуретики в комбинации с высокими дозами АСК снижают клубочковую фильтрацию благодаря снижению синтеза простагландинов в почках.
Інші види взаємодії з клопідогрелом та АСК. Более чем 30 000 пациентов принимали участие в клинических испытаниях комбинации клопидогрела с АСК в поддерживающих дозах, которые были ниже или равны 325 мг, и получали различные сопутствующие лекарственные средства, в том числе диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, холестеринснижающие средства, коронарные вазодилаторы, противодиабетические препараты (включая и инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты гликопротеинов IIb/IIIа, без признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.
Кроме информации о взаимодействии с отдельными лекарственными средствами, приведенными выше, исследования взаимодействия препарата Коплавикс с некоторыми широко применяемыми лекарственными средствами, которые назначаются пациентам с атеротромботической болезнью, не проводились.
Как и с другими пероральными ингибиторами P2Y12, совместное введение агонистов опиоидов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость неизвестна. Следует рассмотреть целесообразность применения парентерального антитромботического средства пациентам с острым коронарным синдромом, которые требуют одновременного введения морфина или других агонистов опиоидов.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

клопидогрел. Передозировка в результате применения клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения и осложнений кровотечений. В случае кровотечения следует назначить соответствующую терапию.
Антидот для фармакологической активности клопидогрела не выявлен. Если необходима быстрая коррекция времени кровотечения, переливание тромбоцитарной массы может быть эффективным.
АСК. Об умеренной интоксикации свидетельствуют следующие симптомы: головокружение, головная боль, звон в ушах, спутанность сознания и симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боль в области желудка).
В случае тяжелой интоксикации возникает серьезное нарушение кислотно-щелочного баланса. Первичная гипервентиляция приводит к респираторному алкалозу. Со временем в результате угнетающего действия на дыхательный центр возникает респираторный ацидоз. Также из-за присутствия салицилатов возникает метаболический ацидоз. Учитывая, что младенцы и дети младшего возраста часто попадают к врачам на последней стадии интоксикации, они обычно уже достигают состояния ацидоза.
Также могут появиться такие симптомы: гипертермия и потливость, что приводит к обезвоживанию, беспокойство, судороги, галлюцинации и гипогликемия. Угнетение нервной системы может привести к коме, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза АСК — 25–30 г. Концентрация салицилатов в плазме крови выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствует об интоксикации.
При острой и хронической передозировке АСК может развиваться некардиогенный отек легких (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
В случае приема внутрь токсической дозы необходима госпитализация. В случае умеренной интоксикации следует вызвать рвоту; если это не удалось сделать, необходимо промывание желудка. Затем назначают активированный уголь (адсорбент) и натрия сульфат (слабительное средство). Показано подщелачивание мочи (250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 ч) с контролем pH мочи. В случае тяжелой интоксикации следует применять гемодиализ. Другие признаки интоксикации лечат симптоматически.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре ниже 25 °С.