Эплеренон............................................................ 25 мг;
вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат;
оболочка таблетки: гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

№ UA/13553/01/01 от 22.02.2019По рецепту B

Эплеренон............................................................ 50 мг;
вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат;
оболочка таблетки: гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

№ UA/13553/01/02 от 22.02.2019По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика.
Механизм действия. Эплеренон является относительно селективным в отношении связывания рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов человека по сравнению со связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов человека. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона — ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который участвует в регуляции АД и патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний.
Фармакодинамические эффекты. Было продемонстрировано, что эплеренон вызывает длительное повышение уровней ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови, что связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего альдостерона не снижает эффекта эплеренона.
В ходе исследований диапазона доз при хронической сердечной недостаточности (классы II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) добавление эплеренона к стандартной схеме лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровня альдостерона. Подобным образом в ходе кардиологическо-нефрологического поддыследования EPHESUS (исследование эффективности и летальности при применении эплеренона у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненной дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью) лечение эплереноном приводило к значительному повышению уровня альдостерона. Полученные результаты подтверждают блокирование рецепторов минералокортикоидов у этой популяции.
Эплеренон изучали в ходе исследования EPHESUS. Это было двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 3 года, в котором участвовали 6632 субъекта с острым инфарктом миокарда, дисфункцией левого желудочка (оценивали по фракции выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности. Через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда (медиана составила 7 дней) субъекты дополнительно к стандартному лечению получали эплеренон или плацебо в начальной дозе 25 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем дозу постепенно (в течение 4 нед) повышали до достижения целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в плазме крови был <5 ммоль/л. В течение исследования субъекты получали стандартное лечение, включавшее ацетилсалициловую кислоту (92%), ингибиторы АПФ (90%), блокаторы β-адренорецепторов (83%), нитраты (72%), петлевые диуретики (66%) или ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (60%).
Первичными конечными точками в исследовании EPHESUS были общая летальность и комбинированная конечная точка (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). 14,4% субъектов из группы эплеренона и 16,7% субъектов из группы плацебо умерли (по любым причинам), а 26,7% субъектов из группы эплеренона и 30% субъектов из группы плацебо достигли соответствия критериям комбинированной конечной точки (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). Таким образом, в ходе исследования EPHESUS эплеренон снижал риск летального исхода по любым причинам на 15% (ОР 0,85; 95% ДИ 0,75–0,96; p=0,008) по сравнению с плацебо в основном за счет снижения летальности вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Риск летального исхода или госпитализации вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эплеренона был снижен на 13% (ОР 0,87; 95% ДИ 0,79–0,95, р=0,002). Абсолютное снижение риска составило 2,3% для такой конечной точки, как общая летальность, и 3,3% для такой конечной точки, как летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Клиническая эффективность эплеренона в первую очередь была продемонстрирована при назначении лечения пациентам в возрасте до 75 лет. Польза от лечения субъектов в возрасте старше 75 лет изучена недостаточно. Улучшение или стабилизацию показателей функциональной классификации по NYHA отмечали у статистически значимо большей части субъектов, принимавших эплеренон, по сравнению с пациентами из группы плацебо. Частота развития гиперкалиемии составила 3,4% в группе эплеренона и 2% в группе плацебо (p<0,001). Частота развития гипокалиемии составила 0,5% в группе эплеренона и 1,5% в группе плацебо (p<0,001).
В ходе обследования 147 здоровых добровольцев с целью выявления изменений на ЭКГ в течение фармакокинетических исследований не выявлено устойчивого влияния эплеренона на ЧСС, продолжительность комплекса QRS или интервалов P–R и Q–T.
В ходе исследования EMPHASIS-HF (исследование частоты госпитализации и летальности при применении эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени) изучали эффективность влияния эплеренона, добавленного к стандартному лечению, на клинические результаты субъектов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени (ФК II по классификации NYHA).
В исследовании принимали участие субъекты в возрасте от 55 лет, у которых фракция выброса левого желудочка составляла ≤30 или ≤35% при условии QRS >130 мс и которые за 6 мес, предшествующих исследованию, были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, или у которых уровень натрийуретического пептида типа В (НПБ) в плазме крови составлял <250 пг/мл или уровень N-терминального пронатрийуретического пептида типа В в плазме крови составлял по меньшей мере 500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин). Начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в сутки. Через 4 нед дозу повышали до 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в сыворотке крови составлял <5 ммоль/л. Или же если расчетная скорость клубочковой фильтрации составляла 30–49 мл/мин/1,73 м², начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в 2 дня и в дальнейшем повышалась до 25 мг 1 раз в сутки.
В целом рандомизацию (в двойном слепом режиме) прошли 2737 субъектов, которым был назначен эплеренон или плацебо на фоне базового лечения мочегонными препаратами (85%), ингибиторами АПФ (78%), блокаторами рецепторов ангиотензина II типа (БРА) (19%), блокаторами β-адренорецепторов (87%), антитромботическими препаратами (88%), средствами для снижения уровня липидов (63%) и гликозидами наперстянки (27%). Средний уровень фракции выброса левого желудочка составлял ~26%, а средняя продолжительность комплекса QRS равна ~122 мс. Большинство субъектов (83,4%) в предыдущие 6 мес до рандомизации были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, причем около половины из них — в результате сердечной недостаточности. Около 20% субъектов имели установленные имплантированные дефибрилляторы или получали сердечную ресинхронизирующую терапию.
Первичная конечная точка (летальный исход от сердечно-сосудистых нарушений или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью) наблюдалась у 249 субъектов (18,3%) в группе эплеренона и у 356 субъектов (25,9%) в группе плацебо (ОР 0,63; 95% ДИ 0,54–0,74; р<0,001). Влияние эплеренона на результаты по первичной конечной точке отмечено стабильно во всех предварительно определенных подгруппах.
Вторичная конечная точка (общая летальность) наблюдалась у 171 пациента (12,5%) в группе эплеренона и 213 субъектов (15,5%) в группе плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ 0,62–0,93, р=0,008). Летальный исход вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы был зафиксирован у 147 субъектов (10,8%) в группе эплеренона и 185 субъектов (13,5%) — в группе плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ 0,61–0,93, р=0,01).
В течение исследования гиперкалиемия (уровень калия в плазме крови >5,5 ммоль/л) возникала у 158 пациентов (11,8%) в группе эплеренона и у 96 субъектов (7,2%) — в группе плацебо (p<0,001). Гипокалиемия (уровень калия в плазме крови <4 ммоль/л) в группе эплеренона возникала со статистически достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38,9% в группе эплеренона и 48,4% в группе плацебо, p<0,0001).
Дети. Применение эплеренона у детей с сердечной недостаточностью не исследовали.
В 10-недельном исследовании с участием детей с АГ (в возрасте 4–16 лет, n=304) применение эплеренона в дозах, которые приводили к экспозиции, подобной таковой у взрослых (25–100 мг/сут), не приводило к эффективному снижению АД. В этом исследовании и в исследовании безопасности продолжительностью 1 год с участием 149 детей профиль безопасности был подобен таковому, который выявлен у взрослых. Применение эплеренона у детей в возрасте до 4 лет с гипертензией не исследовали, поскольку исследования при участии детей старшего возраста показали отсутствие эффективности (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Исследований любого (длительного) действия на гормональный статус детей не проводили.
Фармакокинетика.
Абсорбция Абсолютная биодоступность эплеренона после приема дозы 100 мг перорально составляет 69%. C_max препарата в плазме крови достигается примерно через 2 ч. C_max и AUC изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10–100 мг и менее пропорционно дозе при применении доз свыше 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней от начала лечения. Пища не влияет на абсорбцию препарата.
Распределение. Эплеренон связывается с белками плазмы крови примерно на 50% и главным образом связывается с α₁-кислыми гликопротеинами. Объем распределения эплеренона в равновесном состоянии расценивают как равный 42-90 л. Эплеренон не подвержен связыванию с эритроцитами.
Биотрансформация. Метаболизм эплеренона преимущественно осуществляется за счет фермента CYP 3A4. В плазме крови человека не выявлено активных метаболитов эплеренона.
Выведение. Менее 5% дозы эплеренона выводится с мочой и калом в неизмененном виде. После приема разовой дозы радиоактивно меченного препарата около 32% дозы было выведено из организма с калом и около 67% — с мочой. Т_½ эплеренона составляет около 3–5 ч. Кажущийся клиренс из плазмы крови составляет около 10 л/ч.
Применение в специфических популяциях.
Возраст, пол и раса. Исследования фармакокинетики эплеренона при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводили с участием таких категорий субъектов, как пациенты пожилого возраста (65 лет и старше), пациенты мужского пола, пациенты женского пола, пациенты негроидной расы. Значительных различий фармакокинетики эплеренона у пациентов в зависимости от пола не отмечено. У субъектов пожилого возраста в равновесном состоянии выявлено повышение C_max (22%) и AUC (45%) по сравнению с более молодыми пациентами (18–45 лет). У субъектов негроидной расы в равновесном состоянии C_max была ниже на 19%, а AUC — на 26% ниже (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Дети. С помощью популяционной фармакокинетической модели для концентраций эплеренона в соответствии с 2 исследованиями с участием 51 пациента в возрасте 4–16 лет было установлено, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на объем распределения эплеренона, но не на его выведение. Предполагается, что объем распределения эплеренона и пиковая экспозиция у пациентов с большей массой тела будут подобны наблюдаемым у взрослых с подобной массой тела. У пациентов с массой тела 45 кг объем распределения примерно на 40% ниже; предполагается, что пиковая экспозиция будет выше по сравнению с таковой, обычно наблюдаемой у взрослых. Дети применяли начальную дозу эплеренона 25 мг 1 раз в сутки; после 2 нед доза была повышена до 25 мг 2Bраза в сутки и в случае клинической необходимости — до 50 мг 2  раза в сутки. При применении таких доз самые высокие концентрации эплеренона у детей не были значительно выше по сравнению с таковыми, наблюдавшимися у взрослых при применении начальной дозы 50 мг 1 раз в сутки.
Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с нарушениями функции почек различной степени и у лиц, находившихся на гемодиализе.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и C_max в равновесном состоянии были повышены на 38% и 24% соответственно по сравнению с контрольной группой. У пациентов, которые находились на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26% и 3% соответственно по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не выявлено. Эплеренон не выводится с помощью гемодиализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренонаоценивали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Чайлд — Пью) и сравнивали результаты с таковыми, полученными для пациентов без нарушения функции печени. C_max и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6 и 42% соответственно (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Поскольку исследований применения эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не проводили, назначение эплеренона таким больным противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II–IV по классификации NYHA) проводили исследования фармакокинетики эплеренона, который применялся в дозе 50 мг. Значение C_max и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38% и 30% соответственно выше, чем у здоровых пациентов соответствующего возраста, массы тела и пола. Согласно этим результатам популяционный анализ фармакокинетики эплеренона, проведенный в подгруппе пациентов из исследования EPHESUS, свидетельствует, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от такового у здоровых добровольцев пожилого возраста.

ПОКАЗАНИЯ:

дополнение к стандартному лечению с применением блокаторов β-адренорецепторов с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов со стабильным состоянием с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда.
Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤30%). (см. Фармакодинамика).

ПРИМЕНЕНИЕ:

взрослые. Для индивидуального подбора дозирования препарат существует в дозах 25 мг и 50 мг. Максимальная суточная доза составляет 50 мг.
Эплеренон можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. Фармакокинетика).
Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендованная поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 нед, учитывая уровень калия в плазме крови (см. таблицу ниже). Лечение эплереноном обычно необходимо начинать через 3–14 сут после острого инфаркта миокарда.
Пациенты с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA. Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса по классификации NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 нед, учитывая уровень калия в сыворотке крови (см. таблицу и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациентам, у которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, не следует начинать лечение эплереноном (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Уровень калия в сыворотке крови следует определять до начала лечения эплереноном, в течение первой недели лечения и через 1 мес после начала лечения или коррекции дозы. При необходимости следует периодически определять уровень калия в плазме крови в течение лечения. После начала лечения дозу следует корректировать с учетом концентрации калия в плазме крови, как указано в таблице ниже.
Коррекция дозы после начала лечения

После временной отмены эплеренона в связи с повышением уровня калия ≥6 ммоль/л возобновление лечения возможно в дозе 25 мг 1 раз в 2 дня после снижения концентрации калия ниже уровня 5 ммоль/л.
Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции начальной дозы препарата. В связи с возрастным снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста повышается. Риск может дополнительно повышаться при наличии сопутствующего заболевания, сопровождающегося повышением системной экспозиции препарата, в частности, нарушения функции печени легкой и умеренной степени. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушение функции почек. Пациенты с легким нарушением функции почек не требуется коррекции начальной дозы. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей выше.
Пациентам с нарушениями функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина 30–60 мг/мл) следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в 2 дня и корректировать дозу препарата в зависимости от концентрации калия (смотри таблицу выше). Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови (см.  ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Опыт применения препарата у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Для лечения таких пациентов эплеренон следует применять с осторожностью.
Применение доз, превышающих 25 мг в сутки, пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин не исследовали.
Эплеренон противопоказан пациентам с тяжелыми поражениями почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см.  ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Эплеренон не выводится из организма с помощью диализа.
Нарушение функции печени. Пациенты с легким или умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции начальной дозы, однако вследствие повышения уровня системной экспозиции эплеренона у этой категории пациентов, особенно пациентов пожилого возраста, рекомендуется проводить частый и регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинированное применение. В случае одновременного применения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (например амиодароном, дилтиаземом и верапамилом) можно начинать лечение эплереноном с начальной дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза препарата не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к эплеренону или любому из вспомогательных веществ.
Уровень калия в сыворотке крови >5 ммоль/л на момент начала лечения.
Почечная недостаточность тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²).
Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд — Пью).
Лечение калийсберегающими мочегонными препаратами, калийсодержащими добавками или мощными ингибиторами CYP 3A4 (например итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременное применение эплеренона в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и БРА.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

в ходе двух исследований (EPHESUS и EMPHASIS-HF) было продемонстрировано, что общая частота возникновения побочных реакций при применении эплеренона и плацебо была одинаковой.
Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно, связаны с применением эплеренона, и которые возникали во время лечения чаще, чем при применении плацебо, или серьезные побочные реакции, возникавшие во время лечения чаще, чем при применении плацебо, или те, которые были описаны во время постмаркетингового наблюдения.
Побочные реакции классифицированы по системам органов и абсолютной частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10 000–<1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить, основываясь на имеющейся информации).
Инфекции и инвазии.
Нечасто: пиелонефрит, инфекции, фарингит.
Со стороны системы крови и лимфатической системы.
Нечасто: эозинофилия.
Со стороны эндокринной системы.
Нечасто: гипотиреоз.
Со стороны метаболизма и питания.
Часто: гиперкалиемия (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), гиперхолестеринемия.
Нечасто: гипонатриемия, обезвоживание, гипертриглицеридемия.
Со стороны психики.
Часто: бессонница.
Со стороны нервной системы.
Часто: головокружение, синкопе, головная боль.
Нечасто: гипестезия.
Со стороны сердца.
Часто: левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий.
Нечасто: тахикардия.
Со стороны сосудов.
Часто: артериальная гипотензия.
Нечасто: тромбоз артерий конечностей, ортостатическая гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Часто: кашель.
Со стороны ЖКТ.
Часто: диарея, тошнота, запор, рвота.
Нечасто: вздутие живота.
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто: сыпь, зуд.
Нечасто: гипергидроз, ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.
Часто: мышечные спазмы, боль в спине.
Нечасто: боль в скелетно-мышечной системе.
Со стороны почек и мочевыводящих путей.
Часто: нарушение функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
Нечасто: холецистит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Нечасто: гинекомастия.
Общие нарушения и расстройства в месте введения препарата.
Часто: астения.
Нечасто: недомогание.
Лабораторные исследования.
Часто: повышение уровня мочевины, повышение уровня креатинина.
Нечасто: уменьшение количества рецепторов эпидермального фактора роста, повышение уровня глюкозы в крови. В ходе исследования EPHESUS в группе пациентов в возрасте ≥75 лет было зарегистрировано значительно большее количество случаев инсульта. В то же время статистически достоверной разницы в частоте инсультов между группами эплеренона и плацебо не выявлено.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

гиперкалиемия. Во время лечения эплереноном, в соответствии с его механизмом действия, возможно развитие гиперкалиемии. У всех пациентов в начале лечения и при изменении дозы препарата следует контролировать уровень калия в плазме крови. В дальнейшем рекомендуется проводить периодический контроль, особенно у пациентов, входящих в группу риска возникновения гиперкалиемии (таких как пациенты пожилого возраста, с почечной недостаточностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ) и сахарным диабетом). После начала лечения эплереноном не рекомендуется использовать калийсодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии. Было продемонстрировано, что снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в плазме крови. В ходе одного исследования установлено, что дополнительное назначение гидрохлоротиазида при лечении эплереноном компенсировало повышение концентрации калия в сыворотке крови.
При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или БРА риск гиперкалиемии может повышаться. Эплеренон не следует применять в тройной комбинации с ингибитором АПФ и БРА (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек (в том числе с диабетической микроальбуминурией) следует регулярно контролировать уровень калия. Снижение функции почек сопровождается повышением риска гиперкалиемии. Хотя результаты исследования EPHESUS, проведенного с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и микроальбуминурией, ограничены, в этой небольшой группе пациентов отмечали повышенную частоту возникновения гиперкалиемии. Соответственно, лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Эплеренон не выводится с помощью гемодиализа.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд — Пью) повышения уровня калия в плазме крови >5,5 ммоль/л не состоялось. Таким пациентам требуется контроль уровня электролитов. Применение эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек не изучали, поэтому эплеренон противопоказан к применению у таких больных (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Индукторы CYP 3A4. Одновременное назначение эплеренона и мощных индукторов CYP 3A4 не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение лития, циклоспорина, такролимуса следует избегать во время лечения эплереноном (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Фертильность. Информации о влиянии на фертильность человека нет.
Лактоза: в состав препарата входит лактоза, поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными расстройствами (непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Адекватных данных о применении эплеренона у беременных нет. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на непосредственное или косвенное неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовое развитие. Назначать эплеренон беременным следует с осторожностью.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли эплеренон в грудное молоко после перорального применения. В то же время данные доклинических исследований свидетельствуют о наличии эплеренона и/или его метаболитов в молоке крыс и о нормальном развитии детенышей, подвергшихся воздействию эплеренона таким образом. Поскольку потенциал возникновения побочных эффектов у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, не исследован, следует принять клиническое решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата в зависимости от важности приема препарата для матери.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Исследований влияния эплеренона на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушений когнитивных функций, но при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность развития головокружения во время лечения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

фармакодинамические взаимодействия
Калийсберегающие мочегонные препараты и калийсодержащие добавки. Эплеренон не следует назначать пациентам, которые получают другие калийсберегающие мочегонные препараты и калийсодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Под влиянием калийсберегающих мочегонных препаратов также может усиливаться действие гипотензивных препаратов и других мочегонных средств.
Ингибиторы АПФ, БРА. При применении эплеренона в комбинации с ингибитором АПФ и/или БРА риск гиперкалиемии повышается. Рекомендуется осуществлять тщательный контроль за уровнем калия в сыворотке крови и показателями функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения функции почек, например у пациентов пожилого возраста. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и БРА (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Литий. Исследования взаимодействия эплеренона с литием не проводили. Вместе с тем у пациентов, получавших литий одновременно с ингибиторами АПФ и мочегонными препаратами, наблюдались случаи токсического действия лития (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следует избегать одновременного применения эплеренона и препаратов лития. Если нет возможности избежать применения этой комбинации следует контролировать уровень лития в сыворотке крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Циклоспорин, такролимус. Циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повышают риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. При необходимости назначения циклоспорина и такролимуса при лечении эплереноном рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
НПВП. За счет непосредственного влияния на клубочковую фильтрацию лечение НПВП может привести к ОПН, особенно у пациентов, входящих в группу высокого риска (пожилой возраст и/или обезвоживание). Пациентам, которые получают эплеренон и НПВП, до начала лечения необходимо обеспечить адекватный водный режим и контролировать функцию почек.
Триметоприм. Одновременное назначение триметоприма и эплеренона повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и показатели функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек.
Блокаторы α₁-адренорецепторов (например празозин, альфузозин). Комбинация блокаторов α₁-адренорецепторов и эплеренона может усилить гипотензивное действие и/или вызвать ортостатическую гипотензию.
При одновременном применении блокаторов α₁-адренорецепторов следует контролировать клиническое состояние пациентов по поводу ортостатической гипотензии.
Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. Одновременное назначение этих лекарственных препаратов и эплеренона может усиливать гипотензивное действие и повышать риск ортостатической гипотензии.
Глюкокортикоиды, тетракозактид. При одновременном назначении этих лекарственных препаратов и эплеренона возможно ослабление гипотензивного действия вследствие задержки жидкости и натрия.
Фармакокинетические взаимодействия
Исследования in vitro свидетельствуют, что эплеренон не является ингибитором изоферментов CYP 1A2, CYP 2C19, CYP 2C9, CYP 2D6 или CYP 3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.
Дигоксин. Уровень системной экспозиции (AUC) дигоксина при одновременном применении с эплереноном растет на 16% (90% ДИ: 4–30%). Следует с осторожностью назначать дигоксин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.
Варфарин. Клинически важных фармакокинетических взаимодействий с варфарином описано не было. Следует с осторожностью назначать варфарин в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.
Субстраты CYP 3A4. Фармакокинетические исследования с образцами-субстратами CYP 3A4 (то есть мидазоламом и цизапридом) не выявили признаков выраженных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении этих препаратов и эплеренона.
Ингибиторы CYP 3A4. Мощные ингибиторы CYP 3A4: при одновременном применении эплеренона и препаратов, подавляющих активность фермента CYP 3A4, возможно развитие выраженных фармакокинетических взаимодействий. Под влиянием мощного ингибитора CYP 3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки) AUC эплеренона увеличилась на 441% (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Противопоказано одновременное применение эплеренона и мощных ингибиторов CYP 3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Слабые и умеренные ингибиторы CYP 3A4. Применение одновременно с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом приводило к выраженным фармакокинетическим взаимодействиям с повышением уровней AUC на 98–187%. Соответственно, при одновременном назначении эплеренона и слабых или умеренных ингибиторов CYP 3A4 доза эплеренона не должна превышать 25 мг (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Индукторы CYP 3A4. Одновременное применение эплеренона и зверобоя (мощный индуктор CYP 3A4) приводило к снижению AUC эплеренона на 30%. Применение более мощных индукторов CYP 3A4 (таких как рифампицин) может приводить к более выраженному снижению AUC эплеренона. В связи с риском снижения эффективности эплеренона не рекомендуется применять одновременно с этим препаратом мощные индукторы CYP 3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Антациды. Исходя из результатов клинического фармакокинетического исследования, при одновременном применении эплеренона и антацидных препаратов не ожидается выраженных взаимодействий.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

сообщений о побочных реакциях, связанных с передозировкой эплеренона у человека, не получено. Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки препарата у человека будут артериальная гипотензия или гиперкалиемия. Эплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Продемонстрировано, что эплеренон эффективно связывается с активированным углем. При развитии артериальной гипотензии следует начинать поддерживающее лечение. При развитии гиперкалиемии следует начинать лечение согласно стандартам.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.