Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный вод­ный, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е172).

№ UA/13527/01/02 от 22.02.2019По рецепту A

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный вод­ный, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е172).

№ UA/13527/01/01 от 22.02.2019По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется при такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат — производное 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного подавления ксантиноксидазы. Фебуксостат — это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его константа угнетения (Кі) in vitro составляет <1 наномоля. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат на влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансферраза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и безопасность
Подагра. Эффективность препарата Аденурик подтверждена в 3-й фазе трех основных исследований (2 основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описаны ниже), включающих 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований 3 фазы Аденурик более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних 3 мес концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS 3 фазы, результаты которого стали доступны после первой регистрации препарата, первичной конечной точкой эффективности стала доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Исследование APEX. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола 3-й фазы (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat — APEX) длилось 28 нед. Всего рандомизированы 1072 пациента: плацебо (n=134), Аденурик в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=267), Аденурик в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=269), Аденурик в дозе 240 мг 1 раз в сутки (n=134) и аллопуринол (в дозе 300 мг 1 раз в сутки (n=258) у пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) у пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и ≤2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы).
Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения Аденурик в дозе 80 мг 1 раз в сутки и Аденурик в дозе 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл (357 мкмоль/л) (табл. 1, рис. 1).
Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) 3-й фазы — рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование продолжительностью 52 нед. Всего рандомизированы 760 пациентов на группы: Аденурик в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=256), Аденурик в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n=253).
Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов (Аденурик в дозе 80 мг 1 раз в сутки и Аденурик в дозе 120 мг 1 раз в сутки) по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг относительно снижения и поддержания сывороточной концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл (357 мкмоль/л).
В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.
Таблица 1. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) при трех последних ежемесячных визитах

¹Результаты среди пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n=10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и ≤2,0 мг/дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n=509), в ходе анализа были объединены.
*р<0,001 по сравнению с аллопуринолом; ^#p<0,001 по сравнению с дозой 80 мг.
Аденурик быстро снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся в течение длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на 2-й неделе исследования и сохранялось в дальнейшем во время лечения.



Рис. 1. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови по данным объединенных опорных исследований (3-я фаза)
BL — основная линия, SEM — стандартная погрешность.
Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови >1,5 мг/дл и <2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, которая в 2 раза превышала максимальную рекомендованную.
Исследование CONFIRMS. Рандомизированное контролируемое исследование 3-й фазы CONFIRMS продолжительностью 26 нед проводили для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего рандомизированы 2269 пациентов: Аденурик в дозе 40 мг 1 раз в сутки (n=757), Аденурик в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). Не менее 65% пациентов имели нарушения функции почек легкой и средней степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 нед.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% — для фебуксостата 80 мг и 42% — для аллопуринола 300/200 мг соответственно.
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек. В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 и ≤2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах Аденурика у 44% (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг 1 раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) пациентов по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.
При этом клинически значимых различий в снижении концентрации в сыворотке крови мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев не отмечено, независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).
Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижался <6,0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек легкой и средней степени (65% испытуемых).
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл. Исходную концентрацию мочевой кислоты ≥10 мг/дл в сыворотке крови отмечали примерно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты <6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в группах Аденурика у 41% (80 мг 1 раз в сутки), 48% (120 мг 1 раз в сутки) и 66% (240 мг 1 раз в сутки) пациентов по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты <6,0 мг/дл в последний визит), в группе с исходной плазменной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл, которые получали фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составила 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки — 49% (125/254) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки — 31% (72/230 соответственно).
Клинические результаты: процент пациентов, которым требуется терапия по поводу приступов подагры
Исследование APEX. В течение 8-недельного профилактического периода данные пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), которым требовалась терапия в связи с приступами подагры, сравнивали с таковыми пациентов, применявших фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. У 46–55% пациентов проводили лечение приступов подагры с 8-й и с 28-й недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4 нед испытаний (24–28 нед), отмечены у 15% (фебуксостат 80 и 120 мг), 14% (аллопуринол 300 мг) и 20% (плацебо) пациентов.
Исследование FACT. В течение 8-недельного профилактического периода данные пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), которым требовалась терапия в связи с приступами подагры, сравнивали с таковыми участников двух терапевтических групп, применявших фебуксостат 80 мг (22%) или аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода частота приступов повысилась и со временем постепенно снизилась (64 и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8-й по 52-ю неделю). Приступы подагры в течение последних 4 нед испытаний (49–52 нед) зарегистрированы у 6–8% (фебуксостат 80 и 120 мг) и 11% (аллопуринол 300 мг) пациентов.
Доля пациентов, которым требовалось лечение по поводу обострений подагры (исследование APEX и FACT), была меньше в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови после лечения снижалась до <6,0; <5,0 или <4,0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥6,0 мг/дл в последние 32 нед лечения (с 20–24-й по 49–52-ю неделю).
Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры (1 день каждые 6 мес), составила 31 и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры, между группами, которые применяли фебуксостат 80 и 40 мг, не отмечалось.
Долгосрочные расширенные открытые исследования
Исследование EXCEL (C 02–021). Исследование EXCEL является 3-летним открытым мультицентровым рандомизированным расширенным аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности 3-й фазы, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования 3-й фазы (APEX или FACT). Всего в исследование включено 1086 пациентов: Аденурик в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=649), Аденурик в дозе 120 мг 1 раз в сутки (n=292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Примерно для 69% пациентов коррекции терапии для достижения окончательного стабильного результата не требовалось. Пациентов, концентрация мочевой кислоты в плазме крови у которых при трехкратном последовательном измерении составляла >6,0 мг/дл, исключали из исследования.
Уровень в сыворотке крови мочевой кислоты с течением времени не изменился (например, у 91 и 93% пациентов, которые сначала применяли фебуксостат в дозах 80 и 120 мг соответственно, уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови составляла <6,0 мг/дл на 36-й месяц).
По данным 3-летнего наблюдения, у менее чем 4% пациентов, которым требовалось лечение по поводу приступов подагры, отмечено снижение частоты приступов подагры на 16–24-й и 30–36-й месяц (то есть более чем у 96% пациентов необходимость в лечении в связи с приступами подагры отсутствует).
У 46 и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг соответственно 1 раз в сутки, отмечалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса от начала до последнего визита.
Исследование FOCUS (TMX-01–005) — 5-летнее открытое мультицентровое расширенное исследование безопасности 2-й фазы, которое проводилось с участием пациентов, закончивших применять фебуксостат на протяжении 4 нед в двойной дозировке в слепом испытании TMX-00–004. Исследование включало 116 пациентов, получавших сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. У 62% пациентов для поддержания сывороточной концентрации мочевой кислоты на уровне <6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентам требовалась коррекция дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время последнего визита составила >80% (81–100%) для каждой из групп по дозе фебуксостата.
В 3-й фазе клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, фиксировали незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений сходна с таковой для аллопуринола (4,2%) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Послерегистрационные долгосрочные исследования. Исследование CARES — многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, в ходе которого сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по причине нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микро- или макроангиопатии. Для достижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (sUA) <6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 мг до 600 мг для пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени, а также с 200 мг до 400 мг для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.
Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления MACE (major adverse cardiac events — важные побочные сердечно-сосудистые явления), составляющей нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний и нестабильной стенокардии с неотложной коронарной реваскуляризацией.
Конечные показатели (первичные и вторичные) оценивали в соответствии с анализом направления лечения (ITT), включая всех субъектов, которые были рандомизированы и получили по меньшей мере одну дозу в ходе двойного слепого исследования.
В общей сложности 56,6% пациентов прекратили пробное лечение преждевременно, а 45% пациентов завершили не все визиты исследования.
В общей сложности 6190 пациентов наблюдали в течение 32 мес, средняя продолжительность влияния составляла 728 дней для пациентов группы фебуксостата (n=3098) и 719 дней для пациентов группы аллопуринола (n=3092).
Первичная конечная точка MACE отмечалась с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8% против 10,4% пациентов соответственно; отношение риска 1,03; двусторонний повторный 95% доверительный интервал (ДИ) 0,89–1,21).
При анализе отдельных компонентов MACE частота смертности в результате сердечно-сосудистой патологии была выше в группе фебуксостата в сравнении с аллопуринолом (4,3% против 3,2% пациентов; ЧСС 1,34; 95% ДИ 1,03–1,73). Частота других событий MACE была сопоставима в группах фебуксостата и аллопуринола, т.е. 3% в сравнении с 2,3% пациентов; ДИ 0,59–1,26).
Частота смертности по всем причинам также была выше в группе фебуксостата в сравнении с аллопуринолом (7,8% против 6,4% пациентов; ЧСС 1,22; 95% ДИ 1,01–1,47), что в основном обусловливалось более высоким уровнем смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний в этой группе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Темпы принятой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими событиями, и госпитализации по поводу транзиторных ишемических приступов были сравнимы для фебуксостата и аллопуринола.
Синдром лизиса опухоли (СЛО). Эффективность и безопасность применения препарата Аденурик для профилактики и лечения при СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Аденурик продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.
FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1) двойное слепое опорное исследования III фазы, проведенное для сравнения Аденурика в дозе 120 мг 1 раз в сутки и аллопуринола в дозе 200–600 мг/сут (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7±112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой AUC мочевой кислоты в сыворотке крови (AUC sUA_1–8) и изменение уровня креатинина в сыворотке крови (sC) с 1-го по 8-й день каждая.
В исследование включили 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получающими химиотерапию со средней/высокой степенью риска развития СЛО. Среднее значение AUC sUA_1–8 мг•ч/дл было значительно ниже при приеме Аденурика (514,0±225,71 по сравнению с 708,0±234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: –196,794 (95% ДИ –238,600...; –154,988); p<0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении Аденурика, начиная с первых 24 ч лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между Аденуриком и аллопуринолом не было (–0,83±26,98 по сравнению с –4,92±16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 (95% ДИ –0,6467; 8,8406); p=0,0903). С учетом вторичных конечных точек статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛО не отмечено (8,1 и 9,2% для Аденурика и аллопуринола соответственно; относительный риск (ОР) 0,875 (95% ДИ 0,4408–1,7369); p=0,8488) и клинической картины синдрома распада опухоли не было (1,7 и 1,2% для Аденурика и аллопуринола соответственно; ОР 0,994 [95% ДИ 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% — по сравнению с 6,4% для Аденурика и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE Аденурик продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные для сравнения Аденурика и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостата не установлены для пациентов с острым тяжелым СЛО, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.
Фармакокинетика. У здоровых добровольцев C_max и AUC повышались пропорционально дозе после одно- и многократного применения фебуксостата в дозах 10–120 мг. При дозах 120–300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 ч накопления фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный Т_½ фебуксостата составлял примерно 5–8 ч.
Был проведен популяционный анализ фармакокинетических/фармакодинамических параметров по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли Аденурик в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.
Всасывание. Фебуксостат быстро (время достижения C_max — 1,0–1,5 ч) и хорошо (84%) всасывается. При одно- и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки C_max соответственно составляет 2,8–3,2 и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей C_max снижалась на 49 и 38%, а AUC — на 18 и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, Аденурик можно применять независимо от приема пищи.
Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.
Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были выявлены у человека в плазме крови. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP А1, CYP А2, CYP 2С8 и CYP 2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9.
Выведение. Фебуксостат выделяется из организма печенью и почками. После приема внутрь ¹⁴С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в неизмененном виде фебуксостата (3%), ацилглюкуронида (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Кроме почечной экскреции, примерно 45% выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).
Почечная недостаточность. При многократном применении Аденурика в дозе 80 мг не отмечено изменений С_max фебуксостата у больных с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг·ч/мл у больных с нормальной функцией почек до 13,2 мкг·ч/мл — у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. C_max и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени коррекции дозы лекарственного средства не требуется.
Нарушение функции печени. При многократном применении Аденурика в дозе 80 мг не отмечено существенных изменений С_max и AUC фебуксостата и его метаболитов у больных с легкой и средней (класс А и В по шкале Чайлда — Пью) степенью печеночной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследований лекарственного средства у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводилось.
Возраст. При многократном пероральном применении Аденурика не отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол. При многократном пероральном применении Аденурика C_max и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 и 12% выше, чем у мужчин. Однако C_max и AUC, скорригированные по массе тела, были сходны для обеих групп, поэтому изменения дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение хронической гиперурикемии у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.
Аденурик в дозе 120 мг. Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО.
Аденурик показан взрослым пациентам.

ПРИМЕНЕНИЕ:

подагра. Рекомендуемая доза Аденурика составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 нед лечения, дозу Аденурика можно повысить до 120 мг 1 раз в сутки.
Эффект лекарственного средства наступает довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 нед. Цель лечения — снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и поддержание ее на уровне <6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 мес.
СЛО. Рекомендуемая доза Аденурика составляет 120 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Применение Аденурика следует начинать за 2 дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 сут; однако терапию можно продлить до 9 сут в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценки.
Почечная недостаточность. Больным с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно.
Печеночная недостаточность. Исследование эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводилось.
Подагра: при нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени средней степени ограничен.
СЛО. Из опорного исследования фазы III (FLORENCE) были исключены только субъекты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, которые были включены в исследование, коррекции дозы в связи с состоянием функции печени не требуется.
Больные пожилого возраста. Для этой категории пациентов коррекции дозы не требуется.
Способ применения. Для перорального применения.
Аденурик применяется перорально независимо от приема пищи.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к активному веществу или любому другому вспомогательному компоненту препарата, указанному в разделе СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

резюме профиля безопасности. Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациента, применявшие дозу от 10 до 300 мг) и в процессе постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, высыпания и отеки. Эти реакции были в большинстве случаев легкой и средней степени тяжести. Во время постмаркетингового наблюдения были сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности к фебуксостату, некоторые из них сопровождались системными реакциями, и о редких явлениях внезапной сердечной смерти.
В табл. 2 указаны побочные реакции, возникающие при применении фебуксостата пациентами и классифицированные следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10 000 до <1/1000). Частота развития основывается на исследованиях и постмаркетинговом опыте у пациентов с подагрой. В каждой группе по частоте развития побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.
Таблица 2. Побочные реакции, возникавшие в ІІІ фазе комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой

*Побочные реакции отмечены в пределах посмаркетингового анализа.
**Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требовавшие терапии, отмечены в ходе 3-фазы клинических исследований и развивались чаще у больных, получавших сопутствующую терапию колхицином.
***См. Фармакодинамика относительно частоты обострений (приступов) подагры, возникавших в 3-й фазе индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований.
Описание отдельных побочных реакций. В рамках постмаркетингового наблюдения были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующими кожными высыпаниями с буллезным поражением кожи или слизистой оболочки и раздражением слизистой оболочки глаза. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожной реакцией в виде инфильтрированной макулопапулезной сыпи, генерализованного или эксфолиативного высыпания, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, в том числе тубулоинтерстициальный нефрит).
Обострение (приступы) подагры обычно отмечают вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев терапии. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.
СЛО
Резюме профиля безопасности. В ходе рандомизированного двойного слепого опорного исследования 3-й фазы FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, получающих химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО), только у 22 (6,4%) пациентов развивались побочные реакции, а именно у 11 (6,4%) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени. В целом, в ходе исследования FLORENCE любых дополнительных подозрений относительно безопасности применения Аденурика у пациентов с подагрой не было, за исключением трех нижеперечисленных побочных реакций (см. табл. 2).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — блокада левой ножки пучка Гиса, синусововая тахикардия.
Сообщения о возможных побочных реакциях. Сообщения о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играют важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза/риск в отношении данного лекарственного средства.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

сердечно-сосудистые заболевания
Лечение хронической гиперурикемии. Пациентам с предварительно имеющимися основными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, инфарктом миокарда, инсультом или нестабильной стенокардией) следует избегать лечения фебуксостатом, за исключением случаев, когда нет других подходящих вариантов терапии.
В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостата в сравнении с группой аллопуринола сообщалось об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (Anti-Platelet Trialists’ Collaboration — APTC) (определение конечных точек в группе сочетанного анализа антитромбоцитарной терапии (APTC), в том числе с летальным исходом в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода; 1,3 по сравнению с 0,3 случая на 100 пациенто-лет), в отличие от исследования CONFIRMS (см. Фармакодинамика для подробного описания исследования). Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (APTC), о которых сообщалось в исследованиях, в комбинированных исследованиях 3-й фазы (исследование APEX, FACT и CONFIRMS) составляла 0,7 по сравнению с 0,6 случая на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений, о которых сообщалось, составила 1,2 и 0,6 случая на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически достоверны, и причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостата отсутствовала. Факторами риска у таких пациентов являлись заболевания, возникшие в результате атеросклероза и/или инфаркта миокарда, или застойной сердечной недостаточности в анамнезе.
В послерегистрационном исследовании CARES (подробную характеристику исследования см. Фармакодинамика) частота явлений MACE была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола (отношение риска 1,03; 95% ДИ 0,89–1,21), но отмечен более высокий уровень частоты случаев смерти в результате сердечно -сосудистых заболеваний (4,3% против 3,2% пациентов; ЧСС 1,34; 95% ДИ 1,03–1,73).
Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛО. Пациенты, подвергающиеся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО и применяющие Аденурик, при наличии клинических показаний находятся под наблюдением кардиолога.
Аллергия/гиперчувствительность на лекарственные средства. В рамках постмаркетингового наблюдения были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, в том числе угрожающем жизни синдроме Стивенса — Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и об острых анафилактических реакциях/шоке. В большинстве случаев они возникали в течение 1-го месяца применения фебуксостата. У нескольких больных отмечали нарушения функции почек и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах гиперчувствительности/аллергии, а также им требуется наблюдение относительно развития таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса — Джонсона, применение фебуксостата следует немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у больного возникли аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса — Джонсона, и острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостата противопоказано.
Обострение (приступ) подагры. Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты через выход уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить НПВП или колхицин на период не менее 6 мес для профилактики приступов подагры. При развитии приступа на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры снижаются.
Отложения ксантинов. У пациентов с ускоренным образованием уратов (например на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша — Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, сопровождающееся их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании Аденурика при СЛО. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостата при синдроме Леш — Нихана.
Меркаптопурин/азатиоприн. Фебуксостат не рекомендуется применять у пациентов, получающих меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызвать повышение концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к сильной токсичности. Никаких исследований взаимодействия у людей не проводилось.
Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется снизить дозу меркаптопурина/азатиоприна. На основе моделирования и имитационного анализа данных доклинического исследования на крысах при одновременном применении фебуксостата дозу меркаптопурина/азатиоприна следует снизить до 20% или менее предварительно назначенной дозы во избежание возможных гематологических воздействий (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациентов следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна следует впоследствии корректировать на основе оценки терапевтического ответа и наступления возможных токсических эффектов.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостата у этой категории пациентов нет, поэтому применение препарата не показано.
Теофиллин. Однократное одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не продемонстрировало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данные о применении фебуксостата в дозе 120 мг отсутствуют.
Заболевания печени. В ходе комбинированной 3-й фазы клинических исследований, у 5,0% пациентов, применявших фебуксостат, отмечены незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний.
Заболевания щитовидной железы. У 5,5% больных, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл), в ходе долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому препарат следует с осторожностью назначать лицам с нарушением функции щитовидной железы.
Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы, препарат противопоказан.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Ограниченный опыт применения фебуксостата в период беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не отмечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует применять в период беременности.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает отрицательное влияние на развитие новорожденных, находящихся на грудном вскармливании. Риск попадания в грудное молоко не может быть исключен. В связи с вышеизложенным фебуксостат не следует применять в период кормления грудью.
Фертильность. Исследования фертильности на животных в дозе 48 мг/кг/сут не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Действие Аденурика на репродуктивную функцию человека неизвестна.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Аденурик в возрасте до 18 лет не установлены. Данные по применению отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезии и нарушении четкости зрения на фоне применения фебуксостата, поэтому больным, применяющим Аденурик, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеуказанных явлений.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

меркаптопурин/азатиоприн. В соответствии с механизмом действия фебуксостата, состоящем в способности подавлять ксантиноксидазу, его одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать токсическую реакцию. Исследований взаимодействия фебуксостата с препаратами (кроме теофиллина), которые метаболизируются ксантиноксидазой, не проводилось с участием людей.
Моделирующий и имитационный анализ данных доклинического исследования на крысах указывает на то, что в случае одновременного введения фебуксостата дозы меркаптопурина/азатиоприна следует снизить до 20% или менее ранее назначенной дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Исследования взаимодействия фебуксостата во время другой цитотоксической химиотерапии не проводились. В ходе опорного исследования пациентам с СЛО с несколькими режимами химиотерапии назначали фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако в ходе этого исследования взаимодействия «лекарственный препарат — лекарственный препарат» и «лекарственный препарат — заболевание» не исследовались. Поэтому возможность взаимодействия с любыми цитотоксическими препаратами, при сочетанном их назначении, исключать нельзя.
Розиглитазон/субстраты CYP 2C8. Фебуксостат является слабым ингибитором CYP 2C8 in vitro. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев параллельное введение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и 4 мг розиглитазона в однократной дозе не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не подавляет фермент CYP 2C8 in vivo. Таким образом, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP 2C8 не требует коррекции дозы для этих препаратов.
Теофиллин. Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетения ксантиноксидазы на повышение уровня теофиллина в циркулирующей крови, отмечаемое при других ингибиторах ксантиноксидазы. Результаты показали, что одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данные о применении фебуксостата в дозе 120 мг отсутствуют.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации. Метаболизм фебуксостата зависит от активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например НПВП и пробенецид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки отмечено усиление действия фебуксостата (C_max составляет 28%, AUC — 41%, Т_½ — 26%). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением выраженности и повышением частоты побочных реакций. Таким образом, фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения их дозы.
Индукторы глюкуронизации. Мощные индукторы УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, которые применяют мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 нед одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.
Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин. Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов. Также не требуется корригировать дозу фебуксостата при сочетанном применении с гидрохлоротиазидом. Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостата (80 или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на международное нормализованное отношение и активность фактора VII.
Дезипрамин/субстраты CYP 2D6. По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP 2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг Аденурика раз в сутки, отмечено увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP 2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем действии фебуксостата на фермент CYP 2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP 2D6 нет необходимости изменять их дозы.
Антацидные средства. При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечается торможение всасывания фебуксостата (примерно на 1 ч) и снижение C_max на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется, поэтому фебуксостат можно сочетать с применением антацидных средств.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.