№ UA/11535/02/01 от 05.12.2018По рецепту C

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Фармакологическое действие левофлоксацина — антибактериальное (бактерицидное). Ингибирует ДНК-гиразу (топоизомеразы II и IV), нарушает процесс суперспирализации и сшивания разрывов ДНК, подавляет деление клеток, вызывает структурные изменения цитоплазмы и гибель микроорганизмов.
Обладает широким спектром действия. Влияет преимущественно на грамотрицательные и некоторые грамположительные микроорганизмы: Citrobacter diversus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter diversus, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes. Эффективен в отношении микроорганизмов, устойчивых к большинству антибиотиков и сульфаниламидных препаратов.
Фармакологическое действие орнидазола — антибактериальное и антипротозойное. Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica и Giardia lamblia (Giardia intestinalis), а также некоторых анаэробных бактерий (Clostridium spp., Bacteroides spp., Fusobacterium) и анаэробных кокков. По механизму действия орнидазол — ДНК-тропный препарат с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системы, способные восстанавливать нитрогруппу и катализировать взаимодействие белков группы ферридоксинов с нитросоединениями. После проникновения препарата в клетку микроорганизма механизм его действия обусловлен восстановлением нитрогруппы под влиянием нитроредуктаз микроорганизма и активностью уже восстановленного нитроимидазола. Продукты восстановления образуют комплексы с ДНК, вызывая ее деградацию, нарушают процессы репликации и транскрипции ДНК. Кроме того, продукты метаболизма препарата обладают цитотоксическим свойством и нарушают процессы клеточного дыхания.
Фармакокинетика.
Левофлоксацин
Абсорбция. Левофлоксацин при пероральном приеме быстро и почти полностью всасывается, при этом С_max в плазме крови достигается в течение 1 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 100%. Пища почти не влияет на всасывание левофлоксацина.
Распределение. Примерно 30–40% левофлоксацина связываются с протеином плазмы крови. Кумуляционный эффект левофлоксацина при многократном приеме в дозе 500 мг 1 раз в сутки практически отсутствует. Существует незначительный, но предполагаемый кумуляционный эффект после приема дозы 500 мг 2 раза в сутки. Равновесное состояние достигается в течение 3 дней.
Проникновение в ткани и жидкости организма.
Проникновение в слизистую оболочку бронхов, бронхиальный секрет тканей легких. C_max левофлоксацина в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете легких после приема 500 мг перорально составили 8,3 мкг/г и 10,8 мкг/мл соответственно. Эти показатели достигались в течение 1 ч после приема препарата.
Проникновение в ткани легких. C_max левофлоксацина в тканях легких после приема 500 мг перорально составляла примерно 11,3 мкг/г и достигалась через 4–6 ч после приема препарата. Концентрация в легких превышает таковую в плазме крови.
Проникновение в содержимое пузыря. C_max левофлоксацина 4,0–6,7 мкг/мл в содержимом пузыря достигается через 2–4 ч после приема препарата в течение 3 дней в дозах 500 мг 1–2 раза в сутки соответственно.
Проникновение в СМЖ. Левофлоксацин плохо проникает в СМЖ.
Проникновение в ткани простаты. При пероральном приеме 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки в течение 3 дней средние концентрации в тканях простаты достигали 8,7; 8,2 и 2,0 мкг/г через 2, 6 и 24 ч соответственно; средний коэффициент концентрации простата/плазма крови составил 1,84.
Концентрация в моче. Средняя концентрация в моче через 8–12 ч после однократного приема внутрь дозы 150, 300 или 500 мг левофлоксацина составляла 44; 91 и 200 мг/л соответственно.
Метаболизм. Левофлоксацин метаболизируется в незначительной степени, метаболитами являются десметил-левофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Эти метаболиты составляют менее 5% количества препарата, выводимого с мочой. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подвергается инверсии хиральной структуры.
Выведение. После перорального и в/в введения левофлоксацин выводится из плазмы крови относительно медленно (T_½ — 6–8 ч). Выводится обычно почками (85% введенной дозы).
Нет существенных различий фармакокинетики левофлоксацина после в/в и перорального применения, это свидетельствует о том, что эти пути введения (пероральный и в/в) являются взаимозаменяемыми.
Пациенты с почечной недостаточностью. На фармакокинетику левофлоксацина влияет почечная недостаточность. При нарушении функции почек снижается почечный клиренс и клиренс креатинина, а T_½ увеличивается, как видно из нижеследующей таблицы:

Пациенты пожилого возраста. Нет значительных различий в фармакокинетике левофлоксацина у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, кроме различий, связанных с клиренсом креатинина.
Гендерные различия. Отдельный анализ относительно пациентов женского и мужского пола продемонстрировал незначительные различия в фармакокинетике левофлоксацина в зависимости от пола. Нет доказательств того, что эти различия являются клинически значимыми.
Орнидазол
Всасывание. После приема внутрь орнидазол быстро всасывается в ЖКТ. В среднем всасывание составляет 90%. C_max в плазме крови достигается в пределах 3 ч.
Распределение. Связывание орнидазола с белками плазмы крови составляет 13%. Орнидазол проникает в СМЖ, другие жидкости организма и ткани.
Концентрация орнидазола в плазме крови находится в диапазоне 6–36 мг/л, то есть на уровне, который считается оптимальным для различных показаний к применению препарата. После многократного применения доз в 500 мг и 1000 мг здоровыми добровольцами через каждые 12 ч коэффициент кумуляции составил 1,5–2,5.
Метаболизм. Орнидазол метаболизируется в печени с образованием в основном 2-гидроксиметил-и α-гидроксиметилметаболитов. Оба метаболита менее активны в отношении Trichomonas vaginalis и анаэробных бактерий, чем неизмененный орнидазол.
Выведение. T_½ составляет около 13 ч. После однократного применения 85% дозы выводится в течение первых 5 дней, в основном в виде метаболитов. Примерно 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.
Особенности фармакокинетики при определенных нарушениях функционирования органов и систем.
Печень. T_½ действующего вещества при циррозе печени увеличивается до 22 ч, клиренс снижается (с 35 мл/мин до 51 мл/мин) по сравнению со здоровыми лицами.
Почки. Фармакокинетика орнидазола не изменяется при нарушениях функции почек, поэтому дозу препарата изменять не нужно. Орнидазол выводится во время гемодиализа. Перед началом проведения гемодиализа необходимо применить дополнительно 500 мг орнидазола, если суточная доза составляет 2 г в сутки, или дополнительно 250 мг орнидазола, если суточная доза составляет 1 г.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение смешанных инфекций, вызванных возбудителями (микроорганизмами и простейшими), чувствительными к компонентам препарата: инфекции мочеполовой системы, включая острый и хронический пиелонефрит, простатит, трихомониаз.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Грандазол применяют у взрослых внутрь. Таблетки необходимо глотать, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. Препарат можно принимать как во время, так и между приемами пищи.
Доза препарата и продолжительность лечения зависят от чувствительности микроорганизмов, тяжести и вида инфекционного процесса. Доза для взрослых — по 1 таблетке Грандазола 2 раза в сутки в течение 5 дней, затем продолжают лечение левофлоксацином в течении 2–5 дней. Лечение следует продолжать не менее 3 дней после исчезновения клинических симптомов заболевания или после лабораторного подтверждения элиминации возбудителя.
Максимальная суточная доза — 4 таблетки.
Инфекции нижних отделов мочеиспускательного тракта — 1–2 таблетки в сутки.
Инфекции верхних отделов мочевых путей — 1–2 таблетки в сутки, при необходимости — 2 таблетки 2 раза в сутки.
Негонококковый уретрит и цервицит — 2 таблетки в сутки в 1 или 2 приема.
Трихомониаз — по 1 таблетке 2 раза в сутки (утром и вечером) в течение 5 дней.
Чтобы избежать повторного заражения, половой партнер должен пройти такой же курс лечения.
Пациентам с нарушенной функцией почек, у которых клиренс креатинина составляет менее 50 мл/мин, препарат в данной лекарственной форме не назначают.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени метаболизм препарата может быть снижен, поэтому не следует превышать максимальную суточную дозу — 2 таблетки.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к левофлоксацину и/или орнидазолу или другим хинолонам, и/или нитроимидазолам или любому из компонентов препарата; поражение ЦНС (эпилепсия, поражение головного мозга, рассеянный склероз); тендинит в анамнезе; заболевания крови; период беременности и кормления грудью; детский возраст.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

описываются по классам систем органов MedRA, приведенным ниже.
Частота определяется, исходя из следующего условного обозначения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, ≤1/100), редко (≥1/10 000, ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000), неизвестно (не может быть оценено, исходя из имеющихся данных).
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Нечасто: лейкопения, эозинофилия.
Редко: тромбоцитопения, нейтропения.
Очень редко: агранулоцитоз.
Частотность неизвестна: панцитопения, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы
Очень редко: анафилактический шок с такими признаками, как крапивница, спазм бронхов и, возможно, тяжелое удушье.
Анафилактические и анафилактоидные реакции могут иногда возникать после приема первой дозы.
Со стороны психики
Нечасто: бессонница, нервозность.
Редко: психотические расстройства, депрессия, спутанность сознания, тревожность, возбуждение, беспокойство.
Очень редко: психотические реакции с аутодеструктивным поведением, включая суицидальную направленность мышления или действий, галлюцинации.
Со стороны нервной системы
Нечасто: головокружение, головная боль, сонливость.
Редко: конвульсии, тремор, парестезии, ригидность, нарушение координации, судороги.
Очень редко: сенсорная или сенсомоторная периферическая нейропатия, дисгевзия (субъективное расстройство вкуса), агевзия (потеря вкуса), паросмия (нарушение обоняния), включая аносмию (отсутствие обоняния), временная потеря сознания.
Со стороны сердечно–сосудистой системы
Редко: тахикардия, снижение АД.
Очень редко: коллапс.
Частотность неизвестна: удлинение интервала Q–T.
Со стороны ЖКТ/обмена веществ
Часто диарея, тошнота.
Редко: тошнота, рвота, металлический привкус во рту.
Очень редко: диарея с примесью крови как проявление колита, в том числе псевдомембранозного колита, отсутствие аппетита, сухость во рту, налет на языке, рвота, боль в животе, нарушения пищеварения, гипогликемия, анорексия.
Со стороны гепатобилиарной системы
Часто: повышение активности печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, ЩФ, γ–глутамилтранспептидазы).
Нечасто: повышение уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови.
Очень редко: гепатит.
Частота неизвестна: возможны случаи желтухи и тяжелое поражение печени, включая случаи острой печеночной недостаточности при приеме левофлоксацина, входящего в состав препарата, преимущественно у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: сыпь, зуд, покраснение кожи.
Редко: крапивница.
Очень редко: ангионевротический отек кожи и слизистых оболочек (например кожи лица и слизистой оболочки глотки), повышенная чувствительность к солнечному и ультрафиолетовому излучению, порфирия.
Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса — Джонсона, экссудативная мультиформная эритема, гипергидроз.
Иногда могут возникать кожно-слизистые реакции, даже после приема первой дозы.
Со стороны костно-мышечной системы
Редко: поражение сухожилий, в том числе их воспаление, боль в суставах или мышцах.
Очень редко: разрыв сухожилий (например разрыв ахиллова сухожилия). Это побочное действие может проявиться в течение первых 48 ч от начала лечения и поразить ахилловы сухожилия обеих ног. Возможна мышечная слабость, которая может иметь особое значение для больных тяжелой миастенией, поражение мышц (рабдомиолиз).
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Нечасто: повышенные показатели креатинина в сыворотке крови.
Очень редко: ОПН (вследствие интерстициального нефрита).
Общие нарушения и состояния в месте введения средства
Нечасто: астения.
Очень редко: пирексия.
Частота неизвестна: боль (включая боль в спине, груди и конечностях).
Другие побочные действия
Применение любых антибактериальных средств может привести к нарушениям, связанным с их влиянием на нормальную микрофлору организма человека. По этой причине может развиться вторичная инфекция, которая потребует дополнительного лечения.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

пациентам с проявлениями тендинита в анамнезе следует проконсультироваться с врачом. При подозрении на тендинит лечение препаратом Грандазол следует немедленно прекратить и начать необходимое лечение (например обеспечив иммобилизацию сухожилия).
Таблетки Грандазол противопоказаны пациентам с эпилепсией в анамнезе и склонным к судорогам, таким как пациенты с поражениями ЦНС в анамнезе, при одновременной терапии фенбуфеном и подобными ему НПВП или препаратами, которые повышают судорожную готовность (снижают судорожный порог), такими как теофиллин. В таких случаях лечение Грандазолом следует прекратить.
С осторожностью назначают препарат пациентам с латентным или имеющимся нарушением активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы из-за их склонности к гемолитическим реакциям.
Реакции повышенной чувствительности (гиперчувствительности)
Рекомендуется постоянный контроль уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом.
Во время лечения не рекомендуется без особой необходимости подвергаться воздействию активных солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового излучения.
Рекомендуется с осторожностью применять препарат пациентам с психотическими расстройствами или пациентам с психическими заболеваниями в анамнезе.
Следует с осторожностью применять Грандазол у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала Q–T, такими как:
- врожденный синдром удлинения интервала Q–T;
- одновременное применение с лекарственными средствами, которые способствуют удлинению интервала Q–T (например антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды);
- нескорригированное нарушение электролитного баланса (например гипокалиемия, гипомагниемия);
- пожилой возраст;
- заболевания сердца (например сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).
Прием Грандазола следует прекратить, если у пациента отмечаются симптомы нейропатии, чтобы предупредить развитие необратимого состояния.
У пациентов, получавших Грандазол, определение опиатов в моче может дать ложноположительный результат. Может возникнуть необходимость в подтверждении положительных результатов на опиаты с помощью более специфических методов.
При приеме Грандазола сообщалось о случаях некротического гепатита с развитием печеночной недостаточности, который представляет угрозу для жизни, преимущественно у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Необходимо прекратить лечение, если возникают такие симптомы и проявления, как анорексия, желтуха, окрашивание мочи в красный цвет, зуд или боль в области живота.
Пациенты, которые получали антагонисты витамина К
Вследствие возможного повышения показателей коагуляционных тестов (протромбиновое время/международное нормализованное отношение) и/или кровотечения у пациентов, принимавших Грандазол в сочетании с антагонистом витамина К (например варфарином), необходимо контролировать коагуляционные тесты, если эти лекарственные средства применяются одновременно.
При наличии в анамнезе нарушений со стороны крови рекомендуется контроль количества лейкоцитов, особенно при проведении повторных курсов лечения. В случае периферической нейропатии, нарушений координации движений (атаксии), головокружения или помутнения сознания лечение следует прекратить. Может отмечаться обострение кандидомикоза, что требует соответствующего лечения. Концентрацию солей лития, креатинина и концентрацию электролитов необходимо контролировать при применении лития.
Заболевания, вызванные Clostridium difficile
Диарея, особенно в тяжелых случаях, персистирующая и/или геморрагическая, при или после лечения таблетками Грандазол, может быть симптомом заболевания, вызванного Clostridium difficile, наиболее тяжелой формой которого является псевдомембранозный колит. Если возникают подозрения на псевдомембранозный колит, следует немедленно прекратить прием таблеток Грандазол и начать соответствующее лечение.
Применение в период беременности и кормления грудью. Противопоказано.
Дети. Препарат не назначают детям.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или работе с другими механизмами. Некоторые побочные эффекты (например головокружение, сонливость, нарушение восприятия) могут снизить способность пациента концентрировать внимание и скорость его реакции, поэтому могут повысить риск в ситуациях, когда эти способности имеют особое значение (например управление автомобилем или работа с производственными механизмами).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Соли железа, антациды, содержащие магний и алюминий
Всасывание левоксацина значительно снижается при одновременном приеме солей железа и антацидов, содержащих магний или алюминий. Таблетки Грандазол следует принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема таких препаратов. Не было выявлено взаимодействия с карбонатом кальция.
Сукральфат
Биодоступность таблеток Грандазол значительно снижается при одновременном применении с сукральфатом. Если пациенту необходимо получать одновременно оба препарата, лучше принимать сукральфат через 2 ч после приема Грандазола.
Теофиллин, фенбуфен или подобные НПВП
Не было выявлено фармакокинетического взаимодействия Грандазола с теофиллином. Однако возможно существенное снижение судорожного порога при одновременном применении хинолонов с теофиллином, НПВП и другими агентами, снижающими судорожный порог. Концентрация Грандазола в присутствии фенбуфена была примерно на 13% выше, чем при приеме только левофлоксацина.
Пробенецид и циметидин
Следует с осторожностью применять Грандазол с лекарственными средствами, влияющими на канальцевую секрецию, такими как пробенецид и циметидин, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, из-за их способности блокировать канальцевую секрецию Грандазола.
Циклоспорин
T_½ циклоспорина увеличивается на 33% при одновременном приеме с Грандазолом.
Антагонисты витамина К
При одновременном применении препаратов, содержащих левофлоксацин, с антагонистами витамина К (например варфарином) сообщалось о повышении коагуляционных тестов (протромбиновое время/международное нормализованное отношение) и/или кровотечениях, которые могут быть выраженными. Учитывая это, у пациентов, получающих параллельно антагонисты витамина К, необходимо осуществлять контроль показателей коагуляции.
Другая информация
На фармакокинетику Грандазола не оказывают клинически значимого влияния при одновременном приеме препараты карбоната кальция, дигоксина, глибенкламида или ранитидина. Грандазол усиливает действие пероральных антикоагулянтов кумаринового ряда, что требует соответствующей коррекции их дозы.
Грандазол пролонгирует миорелаксирующее действие векурония бромида.
Совместное применение фенобарбитала и других индукторов ферментов уменьшает период циркуляции имидазола в плазме крови, в то время как ингибиторы ферментов (например циметидин) — увеличивают.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Симптомы. Нарушения со стороны ЦНС: головокружение, нарушение сознания, судорожные приступы, увеличение интервала Q–T. Нарушения со стороны ЖКТ: тошнота и эрозия слизистой оболочки.
Лечение: симптоматическое. Необходимо очистить желудок путем искусственного вызывания рвоты. Антациды могут применяться для защиты слизистой оболочки желудка. Гемодиализ, включая перитонеальный диализ и ХАПД, неэффективен для выведения левофлоксацина из организма. Специфического антидота не существует.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.