Прочие ингредиенты: натрия крахмалгликолят (тип а), повидон, магния стеарат, гипромеллозa, макрогол 300, титана диоксид (е171), лактозы моногидрат.

№  UA/0185/01/01 от 01.08.2018По рецепту A

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип а), повидон, магния стеарат, гипромеллозa, макрогол 300, титана диоксид (е171).

№  UA/0185/01/02 от 01.08.2018По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Бикалутамид — нестероидный антиандроген, не обладающий другим влиянием на эндокринную систему. Препарат связывается с немутантными («дикого типа») или нормальными андрогенными рецепторами, без активной экспрессии генов, таким образом подавляя активность андрогенов. В результате такого угнетения наблюдается регрессия опухоли предстательной железы. При отмене препарата Касодекс у определенной части пациентов может возникать синдром отмены антиандрогенных препаратов.
Клиническая эффективность и безопасность. Касодекс 150 мг исследовали при терапии пациентов с локализованными (Т1–Т2N0 или NX, M0) или местно-распространенными (T3–T4, какие-либо N, M0; T1–T2, N+, М0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе объединенного анализа 3 плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. Касодекс назначали как неотложную гормональную терапию или как вспомогательное средство при радикальной простатэктомии или радиотерапии (в основном наружная дистанционная лучевая терапия). На момент медианы наблюдения 9,7 года у 36,6 и 38,17% пациентов, принимавших Касодекс или плацебо соответственно, отмечено объективное прогрессирование заболевания.
Снижение риска объективного прогрессирования заболевания зафиксировано у большинства пациентов в группах, однако оно было наиболее заметным у лиц, имеющих высокий риск прогрессирования болезни. Поэтому клиницисты могут решать, что оптимальной стратегией лечения пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, особенно при адъювантном применении препарата после радикальной простатэктомии, может быть отсрочка гормональной терапии до появления признаков прогрессирования заболевания.
На момент медианы периода наблюдения 9,7 года никакой разницы в общей выживаемости не отмечено, причем смертность составила 31,4% (относительный риск (ОР) 1,01; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,94–1,09). Однако при проведении анализа результатов исследовательских подгрупп некоторые тенденции были очевидны.
Данные о выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости, основанные на анализе методом Каплана — Мейера, у пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы приведены в табл. 1, 2.
Таблица 1. Соотношение пациентов с местно-распространенным раком и пациентов с прогрессированием заболевания в подгруппах с различными схемами лечения

Таблица 2. Общая выживаемость пациентов с местно-распространенным заболеванием в подгруппах с различными схемами лечения

У пациентов с локализованным заболеванием, получавших только Касодекс, достоверной разницы в выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, получавших Касодекс как адъювантную терапию после радиотерапии (ОР 0,98; 95% ДИ 0,80–1,20) или радикальной простатэктомии (ОР 1,03; 95% ДИ 0,85–1,25), достоверного различия в общей выживаемости не отмечено. У пациентов с локализованным заболеванием, к которым в противном случае применили бы тактику динамического наблюдения, также сохраняется тенденция к снижению уровня выживаемости по сравнению с пациентами, которые получали плацебо (ОР 1,15; 95% ДИ 1,00–1,32). С учетом соотношения риск/польза применение препарата Касодекс у пациентов с локализованным заболеванием не считается целесообразным.
В другой программе эффективность препарата Касодекс 150 мг для лечения пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы без метастазирования, которым была показана немедленная кастрация, продемонстрирована в совместном анализе 2 исследований, в которых приняли участие 480 пациентов с раком предстательной железы без метастазирования (М0), которые не получали предшествующую терапию. На момент медианы периода наблюдения 6,3 года уровень смертности составил 56% и достоверно не отличался в группах применения Касодекса и кастрации (ОР 1,05; ДИ 0,81–1,36); однако равноценность обоих методов лечения нельзя оценить статистически.
В ходе объединенного анализа 2 исследований, в которых приняли участие 805 пациентов с метастазированием (М1), которые не получали предшествующую? терапию при уровне смертности 43% Касодекс 150 мг был оценен как менее эффективный, чем кастрация, относительно выживаемости (ОР 1,30; ДИ 1,04–1,65), при этом численная разница во времени до смерти составила 42 дня (6 нед) при медиане выживаемости 2 года.
Бикалутамид является рацематом с антиандрогенной активностью, представлен почти исключительно R-энантиомером.
Дети. Каких-либо исследований с участием детей не проводили (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью).
Фармакокинетика. Абсорбция. Бикалутамид хорошо всасывается после приема внутрь. Нет доказательств клинически значимого влияния приема пищи на биодоступность препарата.
Распределение. Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками (рацемат — 96%, (R)-энантиомер — >99%) и интенсивно метаболизируется (путем окисления и глюкуронизации); его метаболиты выводятся почками и с желчью примерно в одинаковых соотношениях.
Биотрансформация. (S)-Энантиомер очень быстро выводится по сравнению с (R)-энантиомером; T_½ последнего составляет примерно 1 нед.
При ежедневном назначении препарата Касодекс 150 мг (R)-энантиомер вследствие его длительного T_½ кумулируется в плазме крови в 10-кратной концентрации.
Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне примерно 9 мкг/мл и 22 мкг/мл отмечено при назначении суточной дозы Касодекса 50 мг и 150 мг соответственно. В стабильной фазе на долю преимущественно активного (R)-энантиомера приходится 99% общего количества циркулирующих энантиомеров.
Элиминация (выведение). В ходе клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших Касодекс в дозе 150 мг, составила 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально попадает в организм женщины-партнера во время полового акта, низкое и может составлять примерно 0,3 мкг/мл. Этот уровень ниже того, который у лабораторных животных приводит к влиянию на потомство.
Особые группы пациентов. Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, поражения почек или легкого и умеренного поражения печени. Существуют доказательства, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени (R)-энантиомер медленнее выводится из плазмы крови.

ПОКАЗАНИЯ:

показания для Касодекса 50 мг. Лечение распространенного рака предстательной железы в сочетании с аналогами рилизинг-фактора (РФ) ЛГ или хирургической кастрацией.
Показания для Касодекса 150 мг. Касодекс 150 мг показан как препарат для монотерапии или адъювантно при радикальной простатэктомии или радиотерапии пациентам с местно-распространенным раком предстательной железы при высоком риске прогрессирования заболевания (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Касодекс 150 мг также показан для лечения пациентов с местно-распространенным неметастатическим раком предстательной железы, для которых хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства не показаны или неприемлемы.

ПРИМЕНЕНИЕ:

дозировка
Касодекс 50 мг. Взрослые мужчины, включая пациентов пожилого возраста, — 1 таблетка (50 мг) 1 раз в сутки.
Лечение Касодексом следует начинать как минимум за 3 дня до начала терапии аналогами РФ ЛГ или одновременно с хирургической кастрацией.
Касодекс 150 мг. Взрослые мужчины, в том числе пожилого возраста, — 1 таблетка 150 мг внутрь 1 раз в сутки.
Касодекс 150 мг необходимо принимать длительно, по крайней мере до 2 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания.
Особые группы
Почечная недостаточность: коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Печеночная недостаточность: коррекция дозы для больных с легкой печеночной недостаточностью не требуется.
Повышенная кумуляция может наблюдаться у больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Касодекс противопоказан женщинам и детям (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
Не следует назначать пациентам, у которых отмечены реакции гиперчувствительности к действующему веществу или любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
Противопоказано одновременное применение Касодекса с терфенадином, астемизолом или цизапридом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции указаны по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, ≤1/100), редко (≥1/10 000, ≤1/1000), очень редко (≤1/10 000), с неизвестной частотой (на основе доступных данных невозможно установить частоту возникновения).
Таблица 3 Касодекс 50 мг

¹ Изменения со стороны печени редко бывают тяжелыми и часто проходят или уменьшается их выраженность при продолжении лечения или после его прекращения.
² Включено в перечень побочных реакций лекарственного средства после рассмотрения пострегистрационных данных. Частота была определена по частоте сообщений о побочных явлениях печеночной недостаточности у больных, получающих лечение в открытых исследованиях (Early Prostate Cancer programme (EPC)) в группах Касодекса 150 мг.
³ Может уменьшиться при сопутствующей кастрации.
⁴ Наблюдалось в ходе фармакоэпидемиологического исследования применения агонистов РФ ЛГ и антиандрогенов для лечения рака предстательной железы. Риск повышался, если Касодекс 50 мг применяли в комбинации с агонистами РФ ЛГ, однако повышения риска не отмечено при применении Касодекса 150 мг в качестве монотерапии для лечения рака предстательной железы.
⁵ Включено в перечень побочных реакций лекарственного средства после рассмотрения пострегистрационных данных. Частота была определена по частоте сообщений об интерстициальной пневмонии как побочного явления у больных, получающих лечение в открытых исследованиях EPC в группах Касодекса 150 мг.

Таблица 4 Касодекс 150 мг

^a Изменения со стороны печени редко бывают тяжелыми и часто проходят или уменьшается их выраженность при продолжении лечения или после его прекращения.
^b  У большинства пациентов, получающих Касодекс 150 мг в качестве монотерапии, сообщалось о гинекомастии и/или болезненности молочных желез. В исследованиях эти симптомы считались тяжелыми у 5% пациентов. Гинекомастия может не исчезнуть самостоятельно после прекращения терапии, особенно после продолжительного лечения. Касодекс 50 мг – может уменьшиться ее выраженность при сопутствующей кастрации.
^c В связи со стандартами кодирования, используемыми в исследованиях EPC, нежелательные явления «сухой кожи» были закодированы как «сыпь», согласно терминологии COSTART. Поэтому отдельное описание частоты не может быть определено для Касодекса в дозе 150 мг, однако предполагается та же частота, что и для дозы 50 мг.
^d Включено в перечень побочных реакций лекарственного средства после рассмотрения пострегистрационных данных. Частота была определена по частоте сообщений о побочных явлениях печеночной недостаточности у больных, получающих лечение в открытых исследованиях (Early Prostate Cancer programme (EPC)) в группах Касодекса 150 мг.
^e Включено в перечень побочных реакций лекарственного средства после рассмотрения пострегистрационных данных. Частота была определена по частоте сообщений об интерстициальной пневмонии как побочного явления у больных, получающих лечение в открытых исследованиях EPC в группах Касодекса 150 мг.
Увеличение протромбинового времени (ПВ) и международного нормализованного отношения (МНО): в отчетах в ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о взаимодействии кумариновых антикоагулянтов с Касодексом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. Специалистам в области здравоохранения рекомендуют сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

лечение препаратом Касодекс следует начинать под непосредственным наблюдением врача.
Бикалутамид активно метаболизируется в печени. Некоторые данные дают основание считать, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени выведение препарата замедляется, а это может привести к кумуляции бикалутамида. Поэтому Касодекс 150 мг следует применять с осторожностью у пациентов с умеренными или тяжелыми поражениями печени.
Из-за возможности изменения функции печени следует периодически контролировать печеночные пробы. Большинство изменений отмечают в течение первых 6 мес применения Касодекса.
Редко при назначении Касодекса наблюдают тяжелые изменения со стороны печени, сообщалось даже о летальных случаях (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Если возникают тяжелые изменения функции печени, лечение Касодексом 150 мг следует прекратить.
Для пациентов, у которых отмечают объективное прогрессирование заболевания вместе с повышенным уровнем простатспецифического антигена, следует рассмотреть возможность прекращения терапии Касодексом.
Показано, что бикалутамид подавляет активность цитохрома Р450 (CYP 3A4), поэтому следует проявлять осторожность при одновременном его назначении с препаратами, которые метаболизируются преимущественно CYP 3A4 (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
У мужчин, которые принимают агонисты РФ ЛГ, отмечают снижение толерантности к глюкозе. Это может проявиться сахарным диабетом или потерей гликемического контроля у пациентов с уже выявленным сахарным диабетом. В связи с этим следует уделить внимание мониторингу уровня глюкозы в плазме крови пациентов, получающих Касодекс в комбинации с агонистами РФ ЛГ.
Редко сообщалось о реакциях фотосенсибилизации у пациентов, принимавших Касодекс 150 мг. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого воздействия избыточного солнечного света или ультрафиолетового излучения и использовать солнцезащитные средства во время приема препарата Касодекс 150 мг. Если реакция фоточувствительности является стойкой и/или тяжелой, следует начать соответствующее симптоматическое лечение.
Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.
Терапия антиандрогенами может приводить к удлинению интервала Q–T. У пациентов, имеющих факторы риска или случаи удлинения интервала Q–T в анамнезе, а также у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, которые могут удлинять интервал Q–T (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), врач должен до начала лечения Касодексом оценить соотношение риск/польза, учитывая потенциальный риск возникновения желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes).
Антиандрогенная терапия может вызвать изменения в морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не оценивали и о таких изменениях у пациентов, получавших Касодекс, не сообщали, пациентам и/или их партнерам во время лечения и в течение 130 дней после терапии препаратом Касодекс следует использовать эффективные методы контрацепции.
Сообщалось об усилении эффектов кумариновых антикоагулянтов у пациентов, одновременно принимавших Касодекс, что может привести к увеличению ПВ и МНО. Некоторые случаи были связаны с риском возникновения кровотечения. Рекомендуется тщательно контролировать ПВ/МНО и необходимо рассмотреть вопрос о коррекции дозы антикоагулянтов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Бикалутамид противопоказан для применения у женщин. Препарат противопоказано назначать в период беременности.
Период кормления грудью. Бикалутамид противопоказан в период кормления грудью.
Фертильность. Обратимое ухудшение мужской фертильности наблюдалось в исследованиях на животных. У человека следует предположить наличие периода субфертильности или бесплодия.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Касодекс не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами. Однако следует учитывать, что иногда может возникнуть сонливость и головокружение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Пациентам, которые принимают этот препарат, следует соблюдать осторожность.
Дети. Касодекс противопоказан для применения у детей (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

нет доказательств фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия Касодекса и аналогов РФ ЛГ.
Исследования in vitro продемонстрировали, что R-бикалутамид угнетает CYP 3A4, в меньшей степени — CYP 2C9, 2C19 и 2D6.
Хотя клинические исследования с антипирином, маркером активности Р450, не подтвердили возможность взаимодействия с Касодексом, средняя концентрация мидазолама (AUC) увеличилась до 80% после одновременного его применения в течение 28 дней с Касодексом. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь важное значение. Соответственно, одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Также Касодекс следует с осторожностью сочетать с циклоспоринами и блокаторами кальциевых каналов.
Может возникнуть необходимость в снижении дозы этих препаратов, особенно если есть признаки усиления влияния препарата или возникают побочные реакции в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуют проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме крови и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения препаратом Касодекс.
С осторожностью следует назначать Касодекс при применении препаратов, которые могут угнетать окисление препаратов (таких как циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации Касодекса в плазме крови, что может вызвать увеличение выраженности побочных эффектов препарата.
Исследования in vitro показали, что бикалутамид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из участков его связывания с белками. Сообщалось об усилении эффектов варфарина и других кумариновых антикоагулянтов при их одновременном приеме с Касодексом. Поэтому при применении Касодекса у пациентов, которые одновременно принимают непрямые антикоагулянты, рекомендуется проводить тщательный мониторинг ПВ/МНО, и необходимо рассмотреть вопрос о коррекции дозы антикоагулянтов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поэтому при назначении препарата Касодекс 150 мг пациентам, которые уже принимают непрямые антикоагулянты, рекомендуется проводить тщательный мониторинг ПВ.
В связи с тем, что антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала Q–T, следует с осторожностью назначать Касодекс одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать удлинение интервала Q–T или развитие желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsade de pointes), такими как антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д. (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. Исследования взаимодействия проведены только у взрослых.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

данных относительно передозировки у людей нет. Специфического антидота нет, лечение симптоматическое. Проведение диализа может быть неэффективно, поскольку бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и не определяется в неизмененном виде в моче. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая мониторинг жизненно важных показателей.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.