№  UA/2535/02/01 от 25.02.2020По рецепту A

№  UA/2535/02/02 от 25.02.2020По рецепту A

№  UA/2535/02/03 от 25.02.2020По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика
Механизм действия. Кветиапин — атипичный антипсихотик. Кветиапин и его активный плазменный метаболит норкветиапин взаимодействуют с многими нейротрансмиттерными рецепторами. Кветиапин и норкветиапин проявляют сродство к рецепторам серотонина (5НТ₂) в головном мозгу и рецепторам допамина D₁ и D₂. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью 5НТ₂ относительно рецепторов D₂, как предполагается, способствует клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидным побочным симптомам препарата Сероквель XR. Кроме того, норкветиапин имеет высокое сродство к серотониновым 5НТ₁-рецепторам. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин также имеют высокое сродство к гистаминергическим и адренергическим α₁-адренорецепторам и меньшее сродство к адренергическим α₂-адренорецепторам. Кветиапин не имеет существенного сродства к холинергическим мускариновым или бензодиазепиновым рецепторам.
Фармакодинамические эффекты. Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) в доклинических исследованиях показали, что кветиапин отличается от стандартных антипсихотических средств и имеет атипичный профиль. Кветиапин не вызывает повышенной чувствительности допаминового D₂-рецептора после продолжительного применения. Кветиапин приводит лишь к слабой каталепсии при применении доз, эффективно блокирующих допаминовый D₂-рецептор. Кветиапин демонстрирует селективность относительно лимбической системы, вызывая при хроническом применении деполяризационную блокаду мезолимбических, но не нигростриатальных допаминовых нейронов. После острого и хронического применения у сенсибилизированных галоперидолом или у нативных обезьян Cebus кветиапин демонстрирует минимальную дистоническую лабильность. Результаты этих тестов прогнозируют, что Сероквель XR должен иметь минимальную склонность к развитию ЭПС. Также было сделано предположение, что средства с меньшей склонностью к ЭПС могут также иметь меньшую склонность вызывать тардитивную дискинезию (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Клиническая эффективность. Эффективность препарата Сероквель XR в лечении шизофрении была продемонстрирована в одном 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с шизофренией, которые соответствовали критериям DSM-IV, и в одном активно-контролируемом исследовании перехода с приема таблеток Сероквель на Сероквель XR клинически стабильных пациентов с шизофренией.
Основной переменной в плацебо-контролируемом исследовании было изменение исходных показателей до конечной оценки по общей шкале PANSS. Сероквель XR 400, 600 и 800 мг/сут служил причиной статистически значимого уменьшения выраженности психотических симптомов по сравнению с плацебо. Эффективность доз 600 и 800 мг превышала эффект дозы 400 мг.
В 6-недельном активно-контролируемом исследовании перевода основной переменной было количественное соотношение пациентов, которые продемонстрировали отсутствие эффективности, то есть прекратившие лечение в пределах исследования из-за отсутствия эффективности или чья общая оценка по шкале PANSS повысилась на ≥20% от момента рандомизации к любому визиту. У пациентов в стабилизированном состоянии при применении препарата Сероквель с быстрым высвобождением, в дозе 400–800 мг, эффективность сохранялась, если пациентам меняли лечение на эквивалентную дозу препарата Сероквель XR 1 раз в сутки.
В продолжительном исследовании у стабильных пациентов с шизофренией, получающих поддерживающую терапию Сероквелем XR на протяжении 16 нед, Сероквель XR был более эффективным, чем плацебо в предупреждении рецидива. Оцениваемые риски рецидива через 6 мес лечения составляли 14,3% в группе лечения Сероквелем XR по сравнению с 68,2% в группе плацебо. Средняя доза составляла 669 мг. Дополнительных результатов относительно безопасности лечения Сероквелем XR на протяжении 9 мес (в среднем 7 мес) не получено. В частности, частота сообщений о побочных явлениях, связанных с ЭПС и увеличением массы тела, не повышалась при продолжительном лечении препаратом.
Отсутствие индукции ЭПС считается характерным признаком атипичных антипсихотиков.
В двух исследованиях монотерапии в лечении маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени кветиапин продемонстрировал более высокую эффективность, чем плацебо относительно снижения маниакальных симптомов на 3-й и 12-й неделе. Данных продолжительных исследований, которые бы демонстрировали эффективность кветиапина по предотвращению дальнейших маниакальных или депрессивных эпизодов, нет. Данные о применении кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием для лечения умеренных или тяжелых маниакальных эпизодов на 3-й и 6-й неделе являются ограниченными; однако комбинированная терапия переносилась хорошо. Данные продемонстрировали аддитивный эффект на 3-й неделе. Другое исследование не продемонстрировало аддитивного эффекта на 6-й неделе. Данных о применении комбинированной терапии >6 нед не существует. Средняя доза кветиапина на последней неделе составляла около 600 мг/сут, около 85% пациентов принимали дозу в пределах 400–800 мг/сут.
В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, частота возникновения побочных явлений со стороны цереброваскулярной системы на 100 пациенто-лет в группе кветиапина была не выше, чем у пациентов, получавших плацебо.
В одном продолжительном исследовании (до 2 лет лечения), в котором оценивали предупреждение возникновения следующего эпизода у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами, кветиапин был лучше по сравнению с плацебо относительно увеличения периода времени до любого следующего эпизода (маниакального, смешанного или депрессивного) у пациентов с биполярным расстройством І типа. Данные исследования показали, что у пациентов с ответом на кветиапин при переходе на лечение литием время до развития следующего эпизода не увеличивается в отличие от группы продолжительного лечения кветиапином.
Фармакокинетика. При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается и активно метаболизируется. Около 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови. Пиковые молярные концентрации в равновесном состоянии активного метаболита норкветиапина составляют 35% от таковых для кветиапина.
Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина является линейной в пределах одобренных доз. Кинетика кветиапина не отличается у мужчин и женщин.
Сероквель XR достигает С_max в плазме крови приблизительно через 6 ч после применения (Т_max). Сероквель XR демонстрирует пропорциональную дозозависимую фармакокинетику для доз до 800 мг включительно при применении 1 раз в сутки. C_max и AUC для препарата Сероквель XR, который применяют 1 раз в сутки, являются сопоставимыми с теми, которые достигаются при такой же общей суточной дозе кветиапина фумарата, таблеток с немедленным высвобождением (Сероквель — таблетки, покрытые оболочкой), который применяют 2 раза в сутки. T_½ кветиапина и норкветиапина составляет около 7 и 12 ч соответственно.
Средний клиренс кветиапина у пациентов пожилого возраста приблизительно на 30–50% ниже, чем у лиц в возрасте 18–65 лет.
Средний плазменный клиренс кветиапина был сниженным приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — <30 мл/мин/1,73 м²), однако индивидуальные величины клиренса находятся в пределах, характерных для здоровых лиц. С мочой выводится <5% средней молярной фракции дозы свободного кветиапина и активного метаболита норкветиапина.
Кветиапин активно метаболизируется в печени. Использование радиоактивно меченого кветиапина показало, что <5% кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом. Около 73% радиоактивной метки выводится с мочой и 21% — с калом. Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у лиц с известной печеночной недостаточностью (стабильный алкогольный цирроз). Поскольку кветиапин в значительной мере метаболизируется в печени, у лиц с печеночной недостаточностью ожидается повышение его уровня в плазме крови. Для таких пациентов может понадобиться коррекция дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Исследования in vitro установили, что CYP 3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм кветиапина. Норкветиапин в основном образуется и выводится с помощью CYP 3A4.
Выявлено, что кветиапин и несколько его метаболитов (включая норкветиапин) оказывают слабое ингибирующее действие относительно ферментов цитохрома P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4 in vitro. Ингибирование CYP in vitro отмечают лишь при концентрациях, которые приблизительно в 5–50 раз превышают таковые при применении доз 300–800 мг/сут у человека. Основываясь на полученных in vitro результатах, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному угнетению метаболизма другого препарата, метаболизм которого зависит от цитохрома P450. В исследованиях на животных выявлено, что кветиапин может индуцировать ферменты цитохрома P450. Однако в специфическом исследовании взаимодействия у пациентов с психозом не было выявлено повышения активности цитохрома P450 после применения кветиапина.
При исследовании влияния пищи на биодоступность кветиапина установлено, что пища с высоким содержанием жиров приводит к статистически значимому повышению C_max и AUC препарата Сероквель XR, то есть с 44 до 52% и с 20 до 22% соответственно для таблеток 50 и 300 мг. Сероквель XR следует принимать не менее чем за 1 ч до приема пищи.

ПОКАЗАНИЯ:

Сероквель XR показан для лечения шизофрении, включая предупреждение рецидива у пациентов со стабильным течением шизофрении, которые получали поддерживающую терапию Сероквелем XR.
Сероквель XR показан для лечения биполярного расстройства:

• для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;
• для лечения эпизодов больших депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;
• для предупреждения следующего эпизода заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у пациентов с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых лечение кветиапином эффективно.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Сероквель XR следует применять 1 раз в сутки натощак (не менее чем за 1 ч до приема пищи). Таблетки глотать целыми, не разламывая, не разжевывая и не измельчая.
Взрослые
Лечение шизофрении и маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени при биполярном расстройстве. Суточная доза в начале терапии составляет 300 мг в 1-й день и 600 мг во 2-й день. Рекомендованная суточная доза составляет 600 мг. Однако при клинической обоснованности дозу можно повысить до 800 мг/сут.
Дозу следует корректировать в пределах эффективной дозы 400–800 мг/сут в зависимости от клинической эффективности и переносимости лечения. Для поддерживающей терапии шизофрении коррекции дозы не требуется.
Лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве. Сероквель XR следует применять перед сном. Суточная доза в первые 4 дня лечения составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Рекомендованная суточная доза составляет 300 мг. В клинических исследованиях не отмечено дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг. Доза 600 мг может быть эффективной у отдельных пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Клинические исследования показывают, что у отдельных пациентов, в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной — 200 мг.
Для предупреждения следующего эпизода заболевания при биполярном расстройстве. Для предупреждения следующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве, пациенты, у которых был получен ответ при применении Сероквеля XR для неотложного лечения биполярного расстройства, должны продолжать лечение препаратом Сероквель XR в той же дозе, вечером. Дозу Сероквель XR можно корректировать в зависимости от клинического ответа и переносимости индивидуально, в пределах диапазона доз 300–800 мг/сут. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применяли наиболее низкие эффективные дозы.
Переход с применения препарата Сероквель, таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества. Для более удобного дозирования пациентов, принимающих отдельные дозы препарата Сероквель (таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества), можно перевести на Сероквель XR в эквивалентной общей суточной дозе, которую принимают 1 раз в сутки. Для обеспечения поддержания клинического ответа может быть необходим период титрования дозы.
Лица пожилого возраста. Как и другие антипсихотики, Сероквель XR следует с осторожностью применять у лиц пожилого возраста, особенно в начале лечения и в начале подбора дозы. Может понадобиться более медленное титрование дозы препарата Сероквель XR, а суточная терапевтическая доза может быть более низкой, чем у пациентов молодого возраста. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30–50% у лиц пожилого возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста следует начинать лечение с дозы 50 мг/сут. Дозу можно повышать постепенно на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения у каждого конкретного пациента.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Сероквель XR для лечения детей и подростков не исследовали.
Нарушение функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.
Нарушение функции печени. Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому препарат Сероквель XR следует применять с осторожностью у пациентов с известными нарушениями функции печени, особенно на протяжении начального периода подбора дозы. У пациентов с нарушениями функции печени лечение следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу следует повышать постепенно на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения у каждого отдельного пациента.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата.
Одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые средства, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

при приеме кветиапина наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях: сонливость, головокружение, сухость во рту, астения легкой степени, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия.
Как и при лечении другими антипсихотиками, увеличение массы тела, синкопе, злокачественный нейролептический синдром, лейкопения и периферические отеки ассоциировались с приемом кветиапина.
Частота возникновения побочных явлений при лечении кветиапином приведена ниже по такой классификации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000) и единичные случаи (<1/10 000).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения¹; нечасто — эозинофилия, тромбоцитопения; частота неизвестна: нейтропения¹.
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; очень редко — анафилактические реакции ⁶.
Со стороны эндокринной системы: часто — гиперпролактинемия^{1, 6}.
Нарушения метаболизма и трофики: часто — усиление аппетита; очень редко — сахарный диабет^{1, 5, 6}.
Психические нарушения: часто — необычные сны и кошмарные сновидения.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение^{4, 17}, сонливость^2, 17, головная боль; часто — обморок⁴; очень редко — судороги^{1, 17}; отдельные — тардитивная дискинезия⁶.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия⁴, ортостатическая гипотензия^{4, 17}.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения.
Со стороны дыхательной системы, органов средостения и грудной клетки: часто — ринит.
Со стороны ЖКТ: очень часто — сухость во рту; часто — запор, диспепсия; нечасто — дисфагия⁸.
Гепатобилиарные нарушения: редко — желтуха⁶; единичные — гепатит⁶.
Со стороны кожи и подкожных тканей: отдельные — ангионевротический отек⁶, синдром Стивенса — Джонсона⁶.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — приапизм, галакторея.
Общие нарушения и состояние в месте введения: очень часто — симптомы отмены препарата^{1, 10}; часто — легкая астения, периферические отеки, раздражительность; редко — злокачественный нейролептический синдром¹.
Изменение лабораторных показателей: очень часто — повышение уровня ТГ в сыворотке крови¹¹, повышение уровня общего ХС (преимущественно ХС ЛПНП)¹², увеличение массы тела⁹; часто — повышение уровня сывороточных трансаминаз (АлАТ, AсАТ)³, уменьшение количества нейтрофилов, повышение глюкозы крови до гипергликемического уровня⁷; нечасто — повышение уровня ГГТ³, уменьшение количества тромбоцитов¹⁴, повышение уровней КФК в крови¹⁵.
¹См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
²Может возникать сонливость, обычно в первые 2 нед лечения, исчезающая, как правило, при дальнейшем применении кветиапина.
³У некоторых пациентов на фоне применения кветиапина отмечали асимптоматическое повышение уровня трансаминаз сыворотки крови (АлАТ, АсАТ) или ГГТ. Показатели обычно приходили в норму при дальнейшем применении кветиапина.
⁴Как и другие антипсихотические средства, имеющие свойства блокаторов α-₁-адренорецепторов, кветиапин способен вызвать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и в некоторых случаях — синкопе, особенно в начале титрования дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
⁵Очень редко отмечали обострение уже имеющегося сахарного диабета.
⁶Определение частоты этих побочных реакций проводили только по данным постмаркетингового наблюдения для Сероквеля быстрого высвобождения.
⁷Не менее 1 раза уровень глюкозы натощак составлял >126 мг/дл (>7,0 ммоль/л), постпрандиальный уровень — >200 мг/дл (>11,1 ммоль/л).
⁸Повышение частоты возникновения дисфагии на фоне применения кветиапина по сравнению с плацебо отмечали лишь в клинических исследованиях биполярной депрессии.
⁹Основано увеличении массы тела на более чем 7% по сравнению с исходной. Происходит преимущественно в первые недели лечения.
¹⁰Чаще всего в кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии по изучению симптомов отмены препарата выявляли такие симптомы: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций значительно снижалась через 1 нед после прекращения лечения.
¹¹Уровень ТГ >200 мг/дл (>2,258 ммоль/л) по меньшей мере — 1 раз.
¹²Уровень ХС >240 мг/дл (>6,2064 ммоль/л) по меньшей мере — 1 раз.
¹³См. текст далее.
¹⁴Тромбоциты <100·10⁹/л по меньшей мере — 1 раз.
¹⁵Исходя из сообщений клинических исследований о побочных реакциях повышения уровней КФК в крови, не связанных со злокачественным нейролептическим синдромом.
¹⁶Уровни пролактина (пациенты в возрасте >18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) мужчины: >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) женщины — в любое время.
¹⁷Может приводить к падению.
При применении нейролептиков очень редко сообщалось о случаях удлинения интервала Q–T, вентрикулярной аритмии, внезапной смерти, остановки сердца и полиморфной желудочковой тахикардии, и такие эффекты, предполагается, характерны для всего класса.
В кратковременных, по трем направлениям лечения, плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Сероквель XR при лечении шизофрении общая частота возникновения экстрапирамидных побочных явлений составляла 7,5% для Сероквеля XR; 7,7% — для Сероквеля, таблеток, покрытых оболочкой, и 4,7% — для плацебо без доказательств зависимости от дозы. Частота возникновения отдельных экстрапирамидных побочных явлений (например акатизия, экстрапирамидные нарушения, тремор, дискинезия, дистония, возбуждение и ригидность мышц) была обычно низкой и не превышала 3% в любой из групп лечения.
В кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Сероквель, таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества, который применяли для лечения биполярной мании, совокупная частота возникновения экстрапирамидных явлений не отличалась от плацебо.
Лечение кветиапином ассоциировалось с незначительным дозозависимым снижением уровня тиреоидного гормона, особенно общего Т₄ и свободного Т₄. Снижение общего и свободного Т₄ было максимальным на протяжении первых 2–4 нед лечения препаратом Сероквель без дальнейшего снижения при продолжительном лечении. Почти во всех случаях прекращение лечения препаратом Сероквель ассоциировалось с восстановлением уровня общего и свободного Т₄ независимо от продолжительности лечения. Меньшее снижение уровней общего Т₃ и обратимого Т₃ выявляли лишь при приеме в максимальных дозах. Уровень тироксинсвязывающего глобулина оставался неизменными и в целом соответствующего повышения ТТГ не отмечали, что свидетельствует о том, что кветиапин не вызывает клинически значимого гипотиреоза.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение. Депрессия при биполярном расстройстве ассоциирована с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, членовредительства и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до достижения выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наступать на протяжении первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов необходимо тщательно наблюдать до улучшения состояния. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения.
В клинических исследованиях при участии пациентов с большими депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве повышенный риск возникновения событий, связанных с суицидом, отмечали у молодых взрослых пациентов в возрасте до 25 лет, которые получали лечение кветиапином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3,0% по сравнению с 0% соответственно).
Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкого прекращения лечения кветиапином, по причине известных факторов риска при заболевании, по поводу которого проводится лечение.
Сонливость. Применение кветиапина сопровождалось сонливостью и подобными симптомами, такими как седация. В клинических исследованиях лечения пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали обычно в первые 3 дня терапии и были преимущественно слабо или умеренно выраженными. Необходим более частый осмотр пациентов с биполярной депрессией, у которых возникает выраженная сонливость, на протяжении первых 2 нед с момента возникновения сонливости и до ее исчезновения. Или может понадобиться прекращение лечения.
Сердечно-сосудистые заболевания. Сероквель XR следует с осторожностью применять у пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к гипотензии. Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходимо снизить дозу или более продолжительно ее титровать.
Судороги. В контролируемых клинических исследованиях не отмечено различий между частотой возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с судорогами в анамнезе.
Экстрапирамидные симптомы. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота экстрапирамидных симптомов у пациентов с большими депрессивными эпизодами в структуре биполярного расстройства в группе кветиапина была более высокой, чем в группе плацебо.
Тардитивная дискинезия. При появлении признаков и симптомов тардитивной дискинезии следует рассмотреть необходимость снижения дозы или прекращения применения Сероквеля XR.
Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменение психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня КФК. В таком случае следует прекратить применение Сероквеля XR и начать соответствующее лечение.
Тяжелая нейтропения. В клинических исследованиях по изучению препарата Сероквель XR нечасто сообщалось о тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <0,5·10⁹/л). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникало в течение нескольких месяцев после начала лечения кветиапином. Очевидной дозозависимости нет. Вероятные факторы риска нейтропении включают уже существующую лейкопению и медикаментозно индуцированную нейтропению в анамнезе. Применение кветиапина у пациентов с количеством нейтрофилов <1·10⁹/л следует прекратить. Необходимо наблюдать пациентов относительно выявления у них признаков и симптомов инфекции и контролировать количество нейтрофилов (пока оно не будет превышать 1,5·0⁹/л).
Взаимодействия (см. также ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Сопутствующее применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может привести к снижению эффективности терапии кветиапином. У пациентов, получающих индуктор печеночных ферментов, лечение Сероквелем XR можно начинать лишь в том случае, если польза от применения препарата Сероквель XR превышает риск отмены индуктора печеночных ферментов. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно и при необходимости заменить его на неиндуктор (например натрия вальпроат).
Гипергликемия. Во время лечения кветиапином сообщалось о случаях гипергликемии или обострения сахарного диабета, выявленного у пациента ранее. Пациентам с сахарным диабетом или с факторами риска развития сахарного диабета рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг.
Липиды. Повышение уровней липидов и ХС отмечали в клинических исследованиях применения кветиапина. При повышении уровней липидов следует назначить соответствующее лечение.
Метаболический риск. Учитывая изменения, которые зафиксированы в клинических исследованиях относительно показателей массы тела, глюкозы крови и липидов, существует вероятность ухудшения профиля метаболического риска у отдельных пациентов, при котором необходимо назначить соответствующее лечение.
Удлинение интервала Q–T. В клинических исследованиях и во время применения согласно Инструкции для медицинского применения кветиапин не вызывал устойчивого увеличения абсолютных интервалов Q–T. Однако при передозировке отмечали удлинение интервала Q–T. Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлиненным интервалом Q–T в семейном анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал Q–T, а также при сопутствующем применении с нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала Q–T, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.
Отмена приема препарата. После внезапного прекращения применения антипсихотиков, включая кветиапин, были описаны острые симптомы отмены, такие как тошнота, рвота и бессонница. Поэтому рекомендуется постепенное прекращение приема препарата.
Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Сероквель XR не рекомендуется для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.
В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков отмечали повышение приблизительно в 3 раза риска возникновения побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен для других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Сероквель XR необходимо применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.
По данным метаанализа применения атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска смерти по сравнению с плацебо. Тем не менее, в двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследованиях по изучению кветиапина у пациентов пожилого возраста с деменцией причинной связи между лечением кветиапином и смертью не установлено.
Лактоза. Таблетки Сероквель XR содержат лактозу. У пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью и/или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.
Дополнительная информация. Данные относительно применения кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжелой степени являются ограниченными; однако комбинированная терапия переносилась хорошо (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Эти данные продемонстрировали получение аддитивного эффекта на 3-й неделе лечения. Другое исследование не продемонстрировало аддитивного эффекта на 6-й неделе. Данных относительно комбинированного применения >6 нед нет.
Дисфагия. При применении кветиапина отмечена дисфагия. Следует с осторожностью применять кветиапин у пациентов, у которых повышен риск возникновения аспирационной пневмонии.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ). На фоне применения нейролептических средств отмечали случаи ВТЭ. Поскольку у пациентов, которые применяют нейролептики, часто выявляют приобретенные факторы риска развития ВТЭ, все возможные факторы риска возникновения ВТЭ необходимо определить до и во время лечения Сероквелем пролонгированного действия и принять меры предосторожности.
Период беременности и кормления грудью. Безопасность и эффективность применения кветиапина для лечения в период беременности не установлены. До настоящего времени нет доказательств отрицательного воздействия, полученных в исследованиях на животных, вероятное влияние на органы зрения плода не изучали. Поэтому в период беременности Сероквель XR следует назначать только тогда, когда ожидаемая польза применения оправдывает потенциальный риск. У новорожденных, матери которых принимали кветиапин в период беременности, отмечали симптомы отмены препарата.
Степень экскреции кветиапина в грудное молоко неизвестна. Поэтому женщинам необходимо рекомендовать прекратить кормление грудью во время приема Сероквеля XR.
Дети. Безопасность и эффективность Препарата Сероквель XR для лечения детей и подростков не исследовали.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Учитывая основное действие кветиапина на ЦНС, препарат может влиять на виды деятельности, требующие концентрации внимания. Поэтому пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока не будет установлена индивидуальная чувствительность к такому влиянию.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

учитывая то, что кветиапин, в первую очередь, действует на ЦНС, Сероквель XR следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, оказывающими подобное действие, а также с алкоголем.
Цитохром P450 (CYP) 3A4 является ферментом, в основном отвечающим за метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев сопутствующее применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP 3A4) вызывало повышение AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, сочетанное применение кветиапина с ингибиторами CYP 3A4 противопоказано. Также не  рекомендуется принимать кветиапин одновременно с грейпфрутовым соком.
В исследовании многократного применения дозы у пациентов с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), сочетанное применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемое по AUC) до уровня, который составлял в среднем 13% от экспозиции во время применения самого кветиапина, хотя у некоторых пациентов отмечали бо`льший эффект. Вследствие этого взаимодействия могут создаваться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии Сероквелем XR.
Сочетанное применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора микросомального фермента) вызывало повышение клиренса кветиапина приблизительно на 450%. У пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, начинать терапию Сероквелем XR можно лишь в том случае, если врач считает, что польза от применения Сероквеля XR превышает риск, связанный с отменой препарата индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения в приеме индуктора были постепенными, и, если необходимо, его следует заменить неиндуктором (например натрия вальпроатом).
Фармакокинетика кветиапина существенно не меняется при сопутствующем применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3A4 и CYP 2D6).
Сочетанное применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не вызывало существенных изменений в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина вызывало повышение клиренса кветиапина приблизительно на 70%.
При сочетанном применении циметидина фармакокинетика кветиапина не менялась.
Фармакокинетика лития не менялась при его одновременном применении с кветиапином.
Фармакокинетика натрия вальпроата и кветиапина при их сочетанном применении в клинически значимой степени не менялась.
Исследований взаимодействия с препаратами, влияющими на сердечно-сосудистую систему, не проводили.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал Q–T.
У пациентов, которые применяли кветиапин, отмечали случаи ошибочных положительных результатов ферментного иммуноанализа на определение метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в клинических исследованиях сообщалось о выживании при острой передозировке до 30 г кветиапина. Большинство пациентов с передозировкой не сообщали о побочных явлениях, или они полностью выздоравливали при наличии таковых явлений. Сообщалось о летальных случаях в клиническом исследовании после передозировки 13,6 г кветиапина. Согласно опыту постмаркетингового применения, сообщения о передозировке кветиапина, приводящие к летальному исходу, коме или удлинению интервала Q–T, были очень редкими.
У пациентов с имеющимся тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием существует повышенный риск эффекта передозировки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В целом признаки и симптомы, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия.
Специфического антидота кветиапина нет. При признаках тяжелой передозировки необходимо проведение интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Поскольку профилактику абсорбции при передозировке не изучали, необходимо промывание желудка (после интубации, если пациент находится без сознания), а также применение активированного угля и слабительного средства.
Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны длиться до полного выздоровления пациента.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С.