Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; лактоза, моногидрат, повидон (К90); магния стеарат; кремния диоксид коллоидный; крахмал прежелатинизированный.

№ UA/12887/01/01 от 11.05.2018По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Действующее вещество препарата амиодарон относится к основным представителям класса III антиаритмических средств (класс ингибиторов реполяризации).
Противоаритмические свойства амиодарона:
удлинение 3-й фазы потенциала действия миокарда, главным образом вследствие ингибирования калиевых каналов (класс III по классификации Воген — Вильямса);
замедление сердечного ритма благодаря подавлению автоматизма синусового узла. Этот эффект не блокируется атропином;
неконкурентное α- и β-антиадренергическое действие;
замедление синоатриальной, предсердной и узловой проводимости, которое становится более выраженным при ускорении сердечного ритма;
отсутствие изменений со стороны внутрижелудочковой проводимости;
удлинение рефрактерного периода и снижение возбудимости миокарда на предсердном, узловом и желудочковом уровнях;
замедление проводимости и удлинение рефрактерных периодов в дополнительных атриовентрикулярных проводящих путях.
Другие свойства амиодарона:
уменьшение потребления кислорода через умеренное уменьшение периферического сопротивления сосудов и снижение ЧСС;
увеличение коронарного кровотока благодаря прямому воздействию на гладкие мышцы сосудов миокарда и поддержания сердечного выброса на фоне сниженного АД и периферического сопротивления сосудов и при отсутствии негативных инотропных эффектов.
Был выполнен метаанализ данных 13 проспективных рандомизированных контролируемых исследований, в которых приняли участие 6553 пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда (78%) или сердечную недостаточность (22%). Средняя продолжительность наблюдения за пациентами была в диапазоне от 0,4 до 2,5 лет. Средняя суточная поддерживающая доза варьировала от 200 до 400 мг. Этот метаанализ показал, что амиодарон статистически значимо уменьшает общее количество летальных случаев на 13% (95% ДИ: 0,78-0,99; p = 0,030) и летальных исходов, вызванных нарушениями ритма на 29% (95% ДИ: 0, 59-0,85; p = 0,0003).
Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью в связи с гетерогенностью различных исследований (различия связаны главным образом с включенными в исследование популяциями, продолжительностью периода наблюдения за пациентами, использованной методологии и результатам исследований). Процент пациентов, у которых был отменен препарат, в группе приема амиодарона был выше (41%), чем в группе плацебо (27%).
У 7% пациентов, принимавших амиодарон, развился гипотиреоз, по сравнению с 1% в группе плацебо. Гипертиреоз был диагностирован у 1,4% пациентов группы приема амиодарона сравнению с 0,5% в группе плацебо.
Интерстициальная пневмопатия развилась у 1,6% пациентов группы приема амиодарона сравнению с 0,5% в группе плацебо.
Педиатрическая популяция. Среди детей не проводилось никаких контролируемых клинических исследований. По данным литературы, безопасность применения амиодарона исследовалась среди 1118 детей с различными типами аритмий. В рамках клинических исследований среди детей применяли такие дозировки препарата:
— нагрузочная доза: 10—20 мг/кг/сут в течение 7—10 дней (то есть 500 мг/м²/сут в пересчете на площадь поверхности тела);
— поддерживающая доза: минимальная эффективная доза; на основании индивидуального ответа она может колебаться в пределах от 5 до 10 мг/кг/сут (то есть 250 мг/м²/сут в пересчете на площадь поверхности тела).
Фармакокинетика.
Амиодарон — соединение, для которого свойственны медленная транспортировка и высокая тканевая аффинность.
Биодоступность при пероральном приеме в зависимости от индивидуальных особенностей пациента может быть от 30% до 80% (в среднем — 50%). После однократного приема препарата C_max в плазме крови достигают в течение 3—7 ч.
Терапевтическая активность проявляется в среднем в течение 1—й недели приема амиодарона (от нескольких дней до 2 нед).
T_½ амиодарона длительный и характеризуется значительной межиндивидуальной вариабельностью (от 20 до 100 дней). Во время первых дней лечения препарат кумулируется в большинстве тканей организма, особенно в жировой ткани. Выделение начинается через несколько дней, и соотношение поступления/выделение препарата достигает равновесия в течение 1 или нескольких месяцев, в зависимости от особенностей пациента.
Такие характеристики обосновывают применение нагрузочных доз для быстрого достижения уровня захвата препарата тканями, необходимого для проявления его терапевтической активности.
Часть йода отделяется от соединения и выводится с мочой в виде йодида; при применении амиодарона в суточной дозе 200 мг выделение йода составляет 6 мг/24 ч. Остальные соединения и, соответственно, большая часть йода выводится с калом после печеночного транспорта.
Поскольку с мочой выводится незначительное количество препарата у пациентов с почечной недостаточностью можно применять обычные дозы.
После отмены препарата его элиминация продолжается в течение нескольких месяцев. Следует отметить, что остаточная активность препарата может проявляться в течение периода времени от 10 дней до 1 мес.
Амиодарон главным образом метаболизируется с участием цитохрома P450 (CYP) 3A4, а также при участии CYP 2C8. Амиодарон и его метаболит, дезэтиламиодарон, в условиях in vitro являются потенциальными ингибиторами цитохрома CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 и CYP 2C8. Амиодарон и дезэтиламиодарон могут ингибировать функцию транспортных белков, таких как Р—гликопротеин и органический катионный транспортер 2—го типа (OCT2). Результаты одного исследования свидетельствуют о повышении концентрации креатинина на 1,1% (субстрат OCT2).
Данные исследований in vivo свидетельствуют о взаимодействии между амиодароном и субстратами CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 и Р-гликопротеина.
Педиатрическая популяция. Среди детей не проводилось никаких контролируемых клинических исследований. Имеющиеся ограниченные данные не свидетельствуют о различии в фармакокинетике между взрослыми и детьми.
Данные доклинических исследований. Результаты 2—летнего исследования канцерогенности у животных показали, что амиодарон приводит к увеличению количества фолликулярных опухолей щитовидной железы (аденом и/или карцином) у животных обоего пола при клинически значимых экспозициях.
Поскольку результаты исследования мутагенности были отрицательными, развитие этого типа опухолей объясняется скорее эпигенетическим, а не генотоксическим механизмом.
Результаты исследований на животных не свидетельствуют о развитии каких-либо карцином, однако отмечалась дозозависимая фолликулярная гиперплазия щитовидной железы. Данные эффекты на щитовидную железу у животных, возможно, были обусловлены влиянием амиодарона на синтез и/или высвобождение тиреоидных гормонов. Эти данные имеют низкую значимость для применения препарата у людей.

ПОКАЗАНИЯ:

профилактика рецидивов:

• желудочковой тахикардии, которая представляет угрозу для жизни больного (лечение следует начинать в условиях стационара при наличии постоянного контроля за состоянием пациента);
• симптоматической желудочковой тахикардии (документально подтвержденной), которая приводит к нетрудоспособности;
• суправентрикулярной тахикардии (документально подтвержденной), которая требует лечения, и в тех случаях, когда другие средства не оказывают терапевтического эффекта или противопоказаны;
• фибрилляции желудочков.

Лечение суправентрикулярной тахикардии: замедление или снижение фибрилляции или трепетания предсердий.
ИБС и/или нарушение функции левого желудочка (см. Фармакодинамика).

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат предназначен для перорального применения.
Препарат следует применять только по назначению врача.
Таблетки следует принимать внутрь перед едой, запивая достаточным количеством воды.
Взрослые. Начальное лечение. Обычная рекомендуемая доза составляет 200 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки в течение 8–10 сут.
В некоторых случаях для начального лечения применяются более высокие дозы (4–5 таблеток в сутки), но всегда — в течение короткого периода и под контролем ЭКГ.
Поддерживающее лечение. Препарат следует применять в минимальной эффективной дозе. В зависимости от реакции больного на применение препарата поддерживающая доза может составлять от ½ таблетки в сутки (1 таблетка каждые 2 сут) до 2 таблеток в сутки.
Дети. Безопасность и эффективность применения амиодарона у детей не установлены, поэтому применение препарата у этой категории пациентов не рекомендуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

известная повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или другим компонентам препарата.
Синусовая брадикардия, синоатриальная блокада сердца при отсутствии кардиостимулятора.
Синдром слабости синусного узла при отсутствии кардиостимулятора (риск остановки синусного узла).
Нарушение AV-проводимости высокой степени при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора.
Гипертиреоз.
Одновременное применение с препаратами, способными вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа torsades de pointes (за исключением противопаразитарных средств, нейролептиков и метадона):

• антиаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства III класса (соталол, дофетилид, ибутилид);
• другие лекарственные средства, такие как соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, доласетрон в/в, домперидон, дронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин в/в, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен, винкамин в/в (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Одновременное применение с телапревиром, кобицистатом.
II и III триместр беременности.
Период кормления грудью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции классифицированы по органам и системам и частоте возникновения: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (частоту нельзя определить по имеющимся данным).
Со стороны органа зрения: очень часто — микродепозиты в роговице, почти у всех взрослых лиц, обычно в пределах участка под зрачком, которые не требуют прекращения применения амиодарона. В исключительных случаях они ассоциированы с цветными гало в ослепляющем свете или с затуманиванием зрения. Микродепозиты в роговице представляют собой сложные липидные отложения и всегда являются полностью обратимыми после отмены препарата; очень редко — нейропатия зрительного нерва (неврит зрительного нерва), которая может прогрессировать до полной слепоты, а также, по результатам осмотра глазного дна, с отеком соска зрительного нерва, который может прогрессировать до более или менее тяжелого снижения остроты зрения. Причинно-следственная связь этого побочного эффекта с приемом амиодарона до сих пор не установлена. Однако в случае отсутствия других очевидных причин развития этой побочной реакции рекомендуется прекратить применение амиодарона.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — фотосенсибилизация. Рекомендуется избегать воздействия солнечного излучения (и ультрафиолетового излучения в целом) при применении препарата; часто — пигментация кожи синюшного или синюшно-серого цвета, возникающая на фоне длительного приема высоких суточных доз препарата и медленно исчезающая после отмены препарата (в течение 10–24 мес); очень редко — эритема на фоне лучевой терапии. Кожная сыпь, обычно неспецифическая; эксфолиативный дерматит, хотя причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом препарата до сих пор четко не установлена; алопеция; частота неизвестна ― экзема. Тяжелые, иногда летальные кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса ― Джонсона. Буллезный дерматит. DRESS синдром (медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами).
Со стороны эндокринной системы
Побочные эффекты со стороны щитовидной железы: очень часто — за исключением случаев, когда отмечаются клинические признаки дисфункции щитовидной железы, не связанные с приемом препарата изменения со стороны содержания гормонов щитовидной железы в крови (повышенный уровень T4, нормальный или несколько сниженный уровень T3) не требуют отмены препарата; часто — гипотиреоз обусловливает типичные симптомы: увеличение массы тела, непереносимость холода, апатия, сонливость. Значительное повышение уровня ТТГ подтверждает этот диагноз. После отмены амиодарона нормальная функция щитовидной железы постепенно восстанавливается в течение периода 1–3 мес. Отмена препарата необязательна: в случае, когда применение амиодарона необходимо, прием препарата можно продолжать в сочетании с заместительной гормональной терапией гормонами щитовидной железы с применением левотироксина. Доза левотироксина может быть скорректирована в зависимости от уровня ТТГ.
Гипертиреоз установить труднее: симптоматика менее выражена (незначительное беспричинное уменьшение массы тела, недостаточная эффективность антиангинальных и/или антиаритмических лекарственных средств); у пациентов пожилого возраста наблюдаются симптомы со стороны психики, даже тиреотоксикоз.
Значительное снижение уровней высокочувствительного ТТГ подтверждает этот диагноз. В таком случае необходимо обязательно прекратить применение препарата, что обычно достаточно для наступления клинической нормализации в течение 3–4 нед. Поскольку серьезные случаи этого побочного эффекта могут быть летальными, необходимо срочно начать соответствующую терапию.
В случае, когда причиной проблем является тиреотоксикоз (как непосредственно, так и через его влияние на уязвимое равновесие миокарда), вариабельность эффективности синтетических антитиреоидных препаратов обусловливает необходимость рекомендовать прием высоких доз кортикостероидов (1 мг/кг массы тела) в течение достаточно длительного периода (3 мес). Сообщалось о случаях гипертиреоза продолжительностью до нескольких месяцев после отмены амиодарона.
Другие эндокринные расстройства: очень редкие случаи синдрома неадекватной секреции АДГ (СНСАДГ), особенно если амиодарон применяют одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать гипонатриемию. Также см. Результаты исследований.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — сообщали о случаях диффузного интерстициального или альвеолярного пневмонита и облитерирующего бронхиолита с пневмонией склеротического типа, иногда с летальным исходом. Появление одышки при физической нагрузке или сухого кашля, как и изолированных, так и ассоциированных с ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и небольшое повышение температуры тела), требует рентгенологического обследования и, в случае необходимости, отмены препарата, поскольку эти заболевания легких могут приводить к легочному фиброзу.
Ранняя отмена амиодарона, вместе с назначением терапии кортикостероидами или без нее, приводит к постепенному исчезновению симптоматики. Клинические признаки обычно исчезают в течение 3–4 нед; улучшение рентгенологической картины и легочной функции происходит медленнее (в течение нескольких месяцев).
Зафиксировано несколько случаев развития плеврита, обычно ассоциированного с интерстициальной пневмопатией.
Очень редко — бронхоспазм у пациентов с острой дыхательной недостаточностью, особенно у пациентов с БА. Острый респираторный дистресс-синдром, в отдельных случаях — с летальным исходом, иногда в ранний период после хирургического вмешательства (подозревалось возможное взаимодействие с высокими дозами кислорода) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Неизвестно — сообщали о случаях легочного кровотечения, которые иногда могут манифестировать кровохарканьем. Эти легочные побочные эффекты часто ассоциированы с пневмопатией, индуцированной амиодароном.
Со стороны нервной системы: часто — тремор или другая экстрапирамидная симптоматика. Нарушения сна, в том числе ночные кошмары. Периферическая сенсорно-моторная или смешанная периферическая нейропатия; нечасто — миопатия. Периферическая сенсорная, моторная или смешанная нейропатия и миопатия могут развиться через несколько месяцев лечения, но иногда они возникают через несколько лет. Эти побочные явления обычно обратимы после прекращения лечения амиодароном. Однако выздоровление может быть неполным, очень медленным и наблюдаться лишь через несколько месяцев после отмены препарата; очень редко — мозжечковая атаксия. Доброкачественная внутричерепная гипертензия, головная боль. При возникновении головной боли необходимо выполнить обследование для определения ее возможной причины. Частота неизвестна ― синдром паркинсонизма, паросмия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: зафиксированы случаи поражения печени, эти случаи диагностировались по повышенным уровням трансаминаз в плазме крови.
Сообщалось о следующих побочных эффектах: очень часто — обычно умеренное и изолированное повышение уровня трансаминаз (в 1,5–3 раза выше нормы), которое исчезало после снижения дозы амиодарона или спонтанно; часто — острое поражение печени с повышением уровня трансаминаз в плазме крови и/или желтухой, включая печеночную недостаточность, иногда с летальным исходом, которое требует отмены препарата; очень редко — хроническое поражение печени, которое требует длительного лечения. Гистологические изменения соответствуют картине псевдоалкогольного гепатита или цирроза печени. Поскольку клинические и лабораторные признаки нечетко выражены (вариабельная гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз в плазме крови в 1,5–5 раз от нормы), показан регулярный мониторинг функции печени. В случае повышения уровня трансаминаз в плазме крови, даже умеренного, возникающего после приема препарата в течение более 6 мес, необходимо заподозрить развитие хронического поражения печени. Эти клинические и биологические изменения обычно исчезают после прекращения применения препарата. Зафиксировано несколько обратимых случаев таких изменений.
Со стороны сердца: часто — брадикардия, обычно умеренная и дозозависимая; нечасто — нарушение проводимости миокарда (синоатриальная блокада, AV-блокада различной степени); очень редко — выраженная брадикардия и, в исключительных случаях, отказ синусного узла, о которых сообщалось в нескольких случаях (на фоне дисфункции синусного узла, у пациентов пожилого возраста); частота неизвестна — пароксизмальная желудочковая тахикардия типа torsade de pointes.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — умеренные расстройства пищеварения (тошнота, рвота, дисгевзия), которые обычно возникают в начале лечения препаратом и исчезают после снижения его дозы; неизвестно — панкреатит/острый панкреатит, сухость во рту, запор.
Со стороны молочных желез и репродуктивной системы: очень редко — эпидидимит. Причинно-следственная связь этого побочного эффекта с приемом амиодарона до сих пор четко не установлена; частота неизвестна ― отсутствие либидо.
Со стороны сосудов: очень редко — васкулит.
Результаты исследований: редко — редкие случаи гипонатриемии могут свидетельствовать о развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона; очень редко — поражение почек с умеренным повышением уровня креатинина.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — тромбоцитопения; частота неизвестна ― нейтропения, агранулоцитоз.
Со стороны иммунной системы: неизвестно — ангионевротический отек и/или крапивница. Анафилактическая/анафилактоидная реакция, и даже шок.
Общие расстройства: неизвестно — гранулемы, главным образом гранулемы костного мозга.
Со стороны метаболизма и питания: частота неизвестна ― снижение аппетита.
Со стороны психики: частота неизвестна ― спутанность сознания, делирий, галлюцинации.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна ― красная волчанка.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза/риск при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

эффекты со стороны сердца. Амиодарон индуцирует изменения ЭКГ. Эти изменения включают удлинение интервала Q—T вследствие удлиненной реполяризации с возможным появлением зубца U. Это является признаком терапевтического действия препарата, а не его токсичности.
У пациентов пожилого возраста на фоне приема амиодарона может усиливаться замедление ЧСС.
Зафиксированы случаи развития новой аритмии или ухудшение уже существующей аритмии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Такой проаритмогенный эффект может наблюдаться особенно при наличии факторов, способствующих продлению интервала Q—T, в частности применение определенных комбинаций лекарственных средств и гипокалиемия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Риск появления индуцированной приемом лекарственных средств тахикардии torsades de pointes при применении амиодарона считается ниже по сравнению с другими антиаритмическими препаратами у пациентов с одинаковой степенью удлинения интервала Q—T.
Перед применением препарата необходимо сделать ЭКГ и определить уровень калия в плазме крови.
В случае развития AV—блокады II или III степени, синоатриальной блокады или бифасцикулярной блокады следует прекратить применение препарата. Развитие AV—блокады I степени требует усиления наблюдения за пациентом.
Со стороны щитовидной железы. Амиодарон может вызывать нарушения функции щитовидной железы, особенно у пациентов с ее дисфункцией в анамнезе.
Рекомендуется осуществлять количественное определение содержания ТТГ перед применением препарата, а затем регулярно во время лечения и в течение нескольких месяцев после отмены препарата, а также в случае клинической подозрения на дисфункцию щитовидной железы (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Препарат содержит йод, в связи с чем влияет на результаты некоторых показателей функции щитовидной железы (поглощение радиоактивного йода, уровни белково-связанного йода). Но показатели функции щитовидной железы T3, T4, высокочувствительный анализ на ТТГ остаются интерпретированными.
Со стороны легких. Появление одышки или непродуктивного кашля как изолированных, так и ассоциированных с ухудшением общего состояния, должен рассматриваться как возможный признак легочной токсичности амиодарона, например развития интерстициального пневмонита и требует рентгенологического обследования пациента (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Со стороны печени. Регулярный мониторинг функции печени рекомендуется в начале применения препарата и дальше периодически во время лечения амиодароном (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Нервно—мышечные нарушения. Амиодарон может вызывать периферическую сенсорно—моторную или смешанную нейропатии и миопатии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Со стороны органов зрения. В случае развития при применении препарата ухудшение четкости зрения или снижения остроты зрения следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование, в том числе офтальмоскопию. В случае развития нейропатии или неврита зрительного нерва, обусловленных амиодароном, следует прекратить применение препарата, поскольку продолжение лечения может привести к прогрессированию нарушений вплоть до слепоты (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Тяжелые кожные реакции. При применении амиодарона могут возникать опасные для жизни или даже летальные кожные реакции, такие как синдром Стивенса ― Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. В случае возникновения симптомов, указывающих на развитие этих состояний (например прогрессирующая кожная сыпь с волдырями или поражение слизистых оболочек), следует немедленно прекратить применение препарата.
Нарушения, связанные с взаимодействием с софосбувиром. У пациентов, принимавших амиодарон в сочетании с софосбувиром отдельно или в комбинации с другими средствами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир или ледипасвир, сообщали о возникновении тяжелой, потенциально опасной для жизни брадикардии и тяжелых нарушений сердечной проводимости. Одновременное применение этих лекарственных средств с амиодароном не рекомендуется.
Если одновременного применения этих лекарственных средств с амиодароном нельзя избежать, следует проводить тщательный мониторинг пациентов в начале лечения софосбувиром отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами прямого противовирусного действия. Пациенты с известным высоким риском возникновения брадиаритмии должны находиться под соответствующим непрерывным мониторингом в течение по меньшей мере 48 ч после начала лечения софосбувиром.
Из—за длительного T_½ амиодарона соответствующий мониторинг должен также осуществляться у пациентов, прекративших принимать амиодарон в пределах нескольких месяцев перед началом лечения софосбувиром отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами прямого противовирусного действия.
Пациенты, получающие данные лекарственные средства для лечения гепатита С в сочетании с амиодароном, независимо от приема других препаратов, снижающих ЧСС, должны быть предупреждены о симптомах, возникающих при брадикардии и тяжелых нарушениях сердечной проводимости, и должны быть уведомлены о том, что в случае их появления необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью.
Нарушения, связанные с взаимодействиями с другими лекарственными средствами.
Одновременное применение препарата следует рассматривать только для профилактики опасных для жизни желудочковых аритмий со следующими лекарственными средствами: блокаторы β-адренорецепторов, кроме соталола (противопоказана комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая меры предосторожности при применении), верапамил и дилтиазем.
Одновременное применение препарата не рекомендуется со следующими лекарственными средствами: циклоспорин, дилтиазем (для инъекций) или верапамил (для инъекций), некоторые противопаразитарные средства (галофантрин, люмефантрин и пентамидин), некоторые нейролептики (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультопридом, тиаприд, зуклопентиксол), фторхинолоны (за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина), стимулирующие слабительные средства, метадон или финголимод (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Электролитные нарушения. Важно учитывать любую ситуацию, при которой у пациента может быть риск возникновения гипокалиемии, поскольку гипокалиемия может провоцировать проаритмогенные эффекты. Гипокалиемию необходимо устранить до начала применения препарата.
Нарушения, связанные с вспомогательными веществами. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять у пациентов с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы (редкие наследственные заболевания).
Побочные эффекты, указанные ниже, чаще всего связаны с чрезмерным приемом лекарственного средства, их можно избежать или минимизировать путем тщательного соблюдения минимальной поддерживающей дозы.
Во время лечения препаратом пациентам рекомендуется избегать солнечного излучения или употреблять защитные меры против солнечного излучения. Безопасность и эффективность амиодарона у детей не оценивались в контролируемых клинических исследованиях. И-за возможного повышения порога дефибрилляции и/или порога стимуляции у пациентов с имплантированными сердечными дефибрилляторами или кардиостимуляторами необходимо проверять этот порог до применения амиодарона и несколько раз после начала его приема, а также каждый раз при коррекции дозы препарата.
Применение во время анестезии. Анестезиолог должен быть предупрежден перед операцией о том, что пациент принимает амиодарон.
Побочные эффекты хронического лечения амиодароном могут повышать гемодинамический риск, связанный с общей или местной анестезией. Эти эффекты включают, в частности, брадикардию, артериальную гипотензию, уменьшение сердечного выброса и нарушение сердечной проводимости.
Кроме того, некоторые случаи острого респираторного дистресс-синдрома наблюдались в ранний послеоперационный период у пациентов, получавших амиодарон. В связи с этим рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов во время искусственной вентиляции легких (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. В исследованиях амиодарона на животных не было выявлено никаких тератогенных эффектов, поэтому не ожидается эффектов мальформации у людей. До настоящего времени вещества, вызывающие возникновение пороков развития у людей, оказались тератогенными у животных при хорошо проведенных исследованиях у двух видов.
Соответствующих клинических данных недостаточно для оценки возможных тератогенных или фетотоксических эффектов амиодарона при его применении в лечебных дозах в I триместр беременности.
Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод с 14—й недели, не ожидается никакого влияния на эмбриональную щитовидную железу, если амиодарон применяли до этого времени.
Избыточное количество йода, поступающего в организм при применении амиодарона, может привести к возникновению гипотиреоза у плода или даже развитию клинической картины гипотиреоза плода (развитие зоба).
Учитывая влияние амиодарона на щитовидную железу плода, препарат противопоказан к применению в период беременности, за исключением случаев, когда польза от его применения превышает риск, связанный с ним.
Период кормления грудью. Амиодарон и его метаболиты вместе с йодом экскретируются в грудное молоко в большем количестве, чем они имеются в плазме крови матери. Учитывая риск развития гипотиреоза у новорожденного, кормление грудью противопоказано в период применения препарата.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Во время применения препарата следует учесть возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

антиаритмические средства. Многие антиаритмические средства угнетают сердечный автоматизм, проводимость и сократимость миокарда.
Одновременное применение антиаритмических средств, принадлежащих к разным классам, может быть полезным, но чаще всего лечение такой комбинацией требует тщательного клинического мониторинга и мониторинга ЭКГ. Одновременное применение антиаритмических средств, которые могут индуцировать возникновение пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsades de pointes (таких как амиодарон, дизопирамид, хинидиновые соединения, соталол и другие), противопоказано.
Одновременное применение антиаритмических средств одного и того же класса не рекомендуется, кроме исключительных случаев, поскольку такое лечение повышает риск возникновения кардиальных побочных эффектов.
Одновременное применение амиодарона с лекарственными средствами, которые оказывают негативное инотропное действие, обусловливает брадикардию и/или замедляет AV-проводимость, поэтому требует тщательного клинического мониторинга и мониторинга ЭКГ.
Средства, которые могут индуцировать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsades de pointes. Эта серьезная аритмия может быть индуцирована некоторыми лекарственными средствами, независимо от того, принадлежат они к антиаритмическим препаратам, или нет. Благоприятными факторами являются гипокалиемия (см. Средства, снижающие содержание калия), брадикардия (см. Средства, замедляющие сердечный ритм) или врожденное или приобретенное предварительно существующее удлинение интервала Q—T.
К лекарственным средствам, которые могут обусловливать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsades de pointes, относятся, в частности, антиаритмические препараты Ia и III классов и некоторые нейролептики. Для доласетрона, эритромицина, спирамицина и винкамина такое взаимодействие возникает только при применении лекарственных форм для в/в введения.
Одновременное применение двух лекарственных средств, каждое из которых является препаратом, способствующим возникновению torsades de pointes, обычно противопоказано.
Однако метадон, противопаразитарные препараты (галофантрин, люмефантрин, пентамидин) и нейролептики, применение которых считается абсолютно необходимым, не противопоказаны, но не рекомендуются к применению одновременно с другими лекарственными средствами, способствующими возникновению torsades de pointes.
Средства, замедляющие сердечный ритм. Многие лекарственные средства могут обусловливать развитие брадикардии, в частности антиаритмические препараты Ia класса, блокаторы β-адренорецепторов, некоторые антиаритмические препараты III класса, некоторые блокаторы кальциевых каналов, препараты наперстянки, пилокарпин и антихолинэстеразные препараты.
Влияние амиодарона на другие лекарственные средства.
Амиодарон и/или его метаболит, дезэтиламиодарон, ингибируют CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 и P-гликопротеин и могут увеличивать экспозицию их субстратов. Учитывая долгую продолжительность эффекта амиодарона, такие взаимодействия могут наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.
Влияние других лекарственных средств на амиодарон. Ингибиторы CYP 3A4 и CYP 2C8 могут подавлять метаболизм амиодарона и, таким образом, увеличивать его экспозицию.
Ингибиторы CYP 3A4 (например, грейпфрутовый сок и некоторые лекарственные средства) обычно не применяют при лечении амиодароном.
Противопоказанные комбинации (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Лекарственные средства, которые могут индуцировать возникновение пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsades de pointes (за исключением противопаразитарных препаратов, нейролептиков и метадона, см. Не рекомендованные комбинации):
– антиаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
– антиаритмические средства III класса (дофетилид, ибутилид, соталол);
– другие лекарственные средства (соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, доласетрон в/в, домперидон, дронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин в/в, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен).
Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes
Телапревир. Расстройства автоматизма и проводимости кардиомиоцитов с риском возникновения чрезмерной брадикардии.
Кобицистат. Есть риск повышения частоты индуцированных амиодароном побочных эффектов вследствие снижения метаболизма.
Не рекомендованные комбинации (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Софосбувир. Только у пациентов, получающих двойную комбинированную терапию (даклатасвир/софосбувир или ледипасвир/софосбувир): брадикардия, возможно симптоматическая или даже летальная. Если применения такой комбинации нельзя избежать, необходимо осуществлять тщательный клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ, особенно в течение первых нескольких недель двойной терапии.
Субстраты CYP 3A4. Амиодарон является ингибитором CYP 3A4 и повышает концентрации субстратов CYP 3A4 в плазме крови, что приводит к потенциальному увеличению токсичности этих субстратов.
Циклоспорин. Повышение плазменных концентраций циклоспорина из-за снижения его метаболизма в печени, с риском проявления нефротоксических эффектов.
Во время лечения амиодароном следует проводить количественное определение концентрации циклоспорина в плазме крови, мониторинг функции почек и коррекции дозы циклоспорина.
Дилтиазем для инъекций. Риск развития брадикардии и AV-блокады.
Если применения этой комбинации избежать нельзя, следует осуществлять тщательное клиническое наблюдение и непрерывный мониторинг ЭКГ.
Финголимод. Потенцирование индуцированных брадикардией эффектов, возможно, с летальным исходом. Особенно это актуально для блокаторов β-адренорецепторов, которые ингибируют механизмы адренергической компенсации. После применения первой дозы препарата должно осуществляться клиническое наблюдение и непрерывный мониторинг ЭКГ в течение 24 ч.
Верапамил для инъекций. Риск развития брадикардии и AV-блокады.
Если применения этой комбинации избежать нельзя, необходимо осуществлять тщательное клиническое наблюдение и непрерывный мониторинг ЭКГ.
Противопаразитарные препараты, которые могут индуцировать развитие torsades de pointes (галофантрин, люмефантрин, пентамидин). Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Если возможно, следует отменить один из двух препаратов. Если применения этой комбинации избежать нельзя, необходимо выполнить предварительную оценку интервала Q—T и мониторинг ЭКГ.
Нейролептики, которые могут индуцировать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsades de pointes (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультопридом, тиаприд, зуклопентиксол). Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.
Метадон. Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.
Фторхинолоны, за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина (комбинации противопоказаны). Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.
Стимулирующие слабительные средства. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии по типу torsades de pointes (при этом провоцирующим фактором выступает гипокалиемия). Перед применением препарата следует провести коррекцию любой гипокалиемии и осуществлять мониторинг ЭКГ и клиническое наблюдение вместе с контролем уровней электролитов.
Фидаксомицин. Повышение концентрации фидаксомицина в плазме крови.
Комбинации, которые требуют меры предосторожности при применении
Субстраты Р-гликопротеина. Амиодарон является ингибитором Р-гликопротеина. Ожидается, что при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина будет повышаться их концентрация в крови.
Препараты наперстянки. Угнетение автоматизма (чрезмерная брадикардия) и нарушения AV-проводимости. При применении дигоксина наблюдается повышение уровня дигоксина в крови из-за уменьшения клиренса дигоксина, что требует мониторинга ЭКГ и клинического состояния пациента. Если необходимо, следует мониторить уровень дигоксина в крови и корректировать дозу дигоксина.
Дабигатран. Увеличение плазменных концентраций дабигатрана с повышением риска геморрагических явлений. Если дабигатран применяют после проведения хирургического вмешательства, нужно проводить клинический мониторинг и корректировку дозы дабигатрана при необходимости, но не выше 150 мг/сут.
Поскольку амиодарон имеет длительный T_½, то возникновение взаимодействий может наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.
Субстраты CYP 2C9. Амиодарон повышает концентрации веществ, которые являются субстратами CYP 2C9, таких как антагонисты витамина К или фенитоин, за счет подавления ферментов CYP 2C9.
Антагонисты витамина К. Усиление эффектов антагонистов витамина К и повышение риска кровотечения. Мониторинг международного нормализованного отношения необходимо осуществлять чаще. Дозу антагониста витамина К следует корректировать во время лечения амиодароном и в течение 8 дней после завершения лечения.
Фенитоин (путем экстраполяции — также и фосфенитоин). Повышение плазменных концентраций фенитоина с признаками передозировки, особенно неврологическими признаками (угнетение метаболизма фенитоина в печени). Следует проводить клинический мониторинг, мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови и, если необходимо, корректировать дозу фенитоина.
Субстраты CYP 2D6. Флекаинид. Амиодарон повышает плазменные концентрации флекаинида путем ингибирования CYP 2D6. Поэтому следует проводить коррекцию дозы флекаинида.
Субстраты CYP 3A4. Амиодарон является ингибитором CYP 3A4 и повышает концентрацию в плазме крови субстратов данного цитохрома, как результат — повышает токсическое действие этих субстратов.
Статины (симвастатин, аторвастатин, ловастатин). При одновременном применении амиодарона и статинов, метаболизирующихся с помощью CYP 3A4, таких как симвастатин, аторвастатин и ловастатин, повышается риск возникновения мышечной токсичности (например рабдомиолиз). При одновременном применении с амиодароном рекомендуется применять статины, которые не метаболизируются с помощью CYP 3A4.
Другие лекарственные средства, которые метаболизируются при участии CYP 3A4 (лидокаин, такролимус, силденафил, мидазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин, триазолам). Амиодарон является ингибитором CYP 3A4 и повышает концентрации этих молекул в плазме крови, что приводит к потенциальному повышению их токсичности.
Лидокаин. Существует риск повышения плазменных концентраций лидокаина, который может привести к неврологическим и кардиальным побочным эффектам вследствие угнетения амиодароном печеночного метаболизма. Следует проводить клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ, а также, при необходимости, количественное определение плазменных концентраций лидокаина. В случае необходимости — коррекция дозы лидокаина на фоне лечения амиодароном и после его отмены.
Такролимус. Повышение концентрации такролимуса в плазме крови из-за подавления его метаболизма амиодароном. Следует проводить количественное определение концентрации такролимуса в плазме крови, мониторинг функции почек и коррекцию дозы такролимуса при одновременном его применении с амиодароном и после отмены последнего.
Блокаторы β-адренорецепторов, кроме соталола (комбинация противопоказана) и эсмолола (комбинация, которая требует мер предосторожности при применении). Нарушение автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных симпатических механизмов). Рекомендуется клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.
Блокаторы β-адренорецепторов, которые применяются при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол). Нарушение автоматизма и проводимости миокарда с риском чрезмерной брадикардии. Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Рекомендуется клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.
Эсмолол. Нарушение сократимости, автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных симпатических механизмов). Рекомендуется клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.
Дилтиазем для перорального применения. Риск развития брадикардии или AV-блокады, особенно у пациентов пожилого возраста. Рекомендуется клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.
Верапамил для перорального применения. Риск развития брадикардии и AV-блокады, особенно у пациентов пожилого возраста. Рекомендуется клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.
Некоторые макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Рекомендуется клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ на фоне одновременного применения этих препаратов.
Препараты, снижающие содержание калия: диуретики, снижающие содержание калия (изолированно или в комбинации), стимулирующие слабительные средства, амфотерицин В (при в/в введении), ГКС (при системном применении), тетракозактид. Повышение риска желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes (гипокалиемия является благоприятным фактором). Необходимо устранить гипокалиемию до назначения лекарственного средства и осуществлять мониторирование ЭКГ, содержания электролитов и клиническое мониторирование.
Средства, замедляющие сердечный ритм. Повышение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Рекомендуется клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.
Орлистат. Риск уменьшения плазменных концентраций амиодарона и его активного метаболита. Рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, мониторинг ЭКГ.
Тамсулозин. Риск усиления побочных эффектов, обусловленных тамсулозином, вследствие угнетения его метаболизма в печени. Следует проводить клинический мониторинг и, в случае необходимости, коррекцию дозы тамсулозина при лечении ингибитором фермента и после прекращения его применения.
Вориконазол. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии torsades de pointes, поскольку может отмечаться снижение метаболизма амиодарона. Нужно проводить клиническое наблюдение и мониторинг ЭКГ и, в случае необходимости, коррекцию дозы амиодарона.
Комбинации, которые требуют особого внимания.
Пилокарпин. Риск развития чрезмерной брадикардии (аддитивные эффекты препаратов, замедляющих сердечный ритм).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы. Случаи острой передозировки амиодарона при приеме внутрь недостаточно документированы. Зафиксировано несколько случаев возникновения синусовой брадикардии, желудочковых аритмий, особенно типа torsades de pointes, и поражения печени.
Лечение. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию. Учитывая фармакокинетический профиль этого препарата, рекомендуется мониторинг состояния пациента, особенно функции сердца, в течение достаточно длительного периода.
Амиодарон и его метаболиты выводятся с помощью диализа.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °C в недоступном для детей месте.