№ UA/12124/01/01 от 29.03.2017По рецепту DA

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Лираглутид является аналогом глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) с последовательностью аминокислот, на 97% гомологичной человеческому ГПП-1, который связывается с ГПП-1-рецепторами и активирует их. ГПП-1-рецептор является мишенью для нативного ГПП-1 (гормона инкретина, секретирующегося эндогенно), который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетика и фармакодинамика лираглутида у людей дает возможность вводить его 1 раз в сутки. Пролонгированное действие введенного п/к лираглутида обусловлено тремя механизмами: самоассоциацией, которая замедляет всасывание, связыванием с альбумином крови и повышенной устойчивостью к действию ферментов дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV) и нейтральной эндопептидазы (НЭП), что проявляется в продолжительном Т_½ препарата из плазмы крови.
Действие лираглутида опосредовано специфическим взаимодействием с ГПП-1-рецепторами, что приводит к повышению уровня цАМФ. Лираглутид стимулирует секрецию инсулина в зависимости от уровня глюкозы и одновременно снижает неадекватно высокую секрецию глюкагона также в зависимости от уровня глюкозы в крови. Так, при высокой концентрации глюкозы в крови секреция инсулина повышается, а глюкагона — снижается. Наоборот, при гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не влияет на секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня глюкозы в крови включает также незначительное замедление опорожнения желудка. Лираглутид уменьшает массу тела и массу жира за счет снижения ощущения голода и потребления энергии.
Эффекты, обусловленные фармакодинамикой препарата. Лираглутид действует в течение 24 ч и улучшает контроль гликемии путем снижения уровня глюкозы в крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Глюкозозависимая секреция инсулина. Лираглутид повышает секрецию инсулина при повышении концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом II типа после однократного введения лираглутида интенсивность повышения концентрации инсулина в крови при этапной инфузии глюкозы была такой же, как у здоровых добровольцев.
Клиническая эффективность. Для оценки эффектов влияния препарата Виктоза на контроль уровня гликемии проведено 5 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований. Лечение препаратом Виктоза способствовало клинически и статистически достоверной по сравнению с плацебо нормализации уровня гликозилированного гемоглобина A1c (HbA1c), концентрации глюкозы в плазме крови натощак и после еды.
Эти исследования проведены при участии 3978 пациентов с сахарным диабетом II типа (2501 пациент получали препарат Виктоза), 53,7% мужчин, 46,3% женщин, возраст 797 пациентов (508 получали препарат Виктоза) составлял ≥65 лет, а 113 пациентов (66 получали препарат Виктоза) — ≥75 лет.
Кроме того, дополнительно проведено открытое рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали эффективность препарата Виктоза и эксенатида.
В 52-недельном клиническом исследовании дополнительное введение инсулина детемир больным, не достигшим целевого уровня контроля гликемии при лечении препаратом Виктоза 1,8 мг и метформином, способствовало снижению уровня HbA1c на 0,54% от уровня до начала лечения. У больных, получавших препарат Виктоза 1,8 мг и метформин, снижение составило 0,20%. При этом уменьшение массы тела сохранялось.
Контроль гликемии. Лечение на протяжении 26 нед препаратом Виктоза в сочетании с метформином, глимепиридом или метформином + розиглитазоном дало возможность достичь статистически достоверного (р<0,0001) и стабильного снижения концентрации HbA1c по сравнению с плацебо (табл. 1 и 2).
Таблица 1
Результаты двух 26-недельных исследований. Виктоза в комбинации с метформином и Виктоза в комбинации с глимепиридом

¹Розиглитазон 4 мг/сут; ²глимепирид 4 мг/сут; ³метформин 2000 мг/сут.
Таблица 2
Результаты двух 26-недельных исследований. Виктоза в комбинации с метформином + розиглитазон и Виктоза в комбинации с глимепиридом + метформин

¹Больному известно, что он применяет инсулин гларгин, доза определяется согласно рекомендациям инструкции, приведенной ниже. Исследователь должен научить больного подбирать дозы.
Инструкция по подбору дозы инсулина гларгин

^aВ соответствии с индивидуальными рекомендациями исследователя во время предыдущего визита (например в зависимости от возникновения у больного случаев гипогликемии).
²Метформин 2000 мг/сут; ³розиглитазон 4 мг 2 раза в сутки; ⁴глимепирид 4 мг/сут.
При монотерапии препаратом Виктоза пациентов, у которых до лечения уровень HbA1c составлял >9,5%, отмечено его среднее снижение на 2,1%, а при комбинированном лечении — на 1,1–2,5%.
Доля пациентов, у которых снизился уровень HbA1c. Монотерапия препаратом Виктоза приводила к статистически достоверно (р≤0,0007) большей (по сравнению с лечением глимепиридом) части пациентов, у которых после 52 нед лечения уровень HbA1c достиг <7%. При лечении на протяжении 26 нед препаратом Виктоза в сочетании с метформином, сульфонилмочевиной или с метформином и тиазолидиндионом отмечена статистически достоверно (р≤0,0001) большая доля пациентов, у которых уровень HbA1c составил ≤6,5% по сравнению с монотерапией этими препаратами.
В ходе всех 26-недельных комбинированных исследований у большего числа пациентов достигнут уровень HbA1c <7% при применении препарата Виктоза в качестве дополнительной, а не заместительной терапии.
Уровень глюкозы в плазме крови натощак. Лечение препаратом Виктоза или его комбинацией с одним или двумя пероральными антидиабетическими препаратами приводило к снижению уровня глюкозы в плазме крови натощак на 13–43,5 мг/дл (0,72–2,42 ммоль/л). Такое снижение отмечают на протяжении первых 2 нед лечения.
Уровень глюкозы в плазме крови после еды. Препарат Виктоза снижает уровень глюкозы в плазме крови после всех 3-дневных приемов пищи на 31–49 мг/дл (1,68–2,71 ммоль/л).
Функция β-клеток. В результате клинических исследований препарата Виктоза на основании данных, полученных с помощью оценки гомеостаза модели функции β-клеток (НОМА-В — homeostasis model assessment for beta-cell function), и значений соотношения проинсулин/инсулин сделан вывод об улучшении функционального состояния β-клеток. После лечения препаратом Виктоза на протяжении 52 нед в группе пациентов с сахарным диабетом II типа (n=29) отмечено улучшение первой и второй фаз секреции инсулина.
Масса тела. Монотерапия препаратом Виктоза на протяжении 52 нед приводила к продолжительному уменьшению массы тела.
За период лечения препаратом Виктоза в сочетании с метформином, метформином и глимепиридом или метформином и розиглитазоном у пациентов стабильно уменьшалась масса тела на 1,0–2,8 кг.
Более выраженное уменьшение массы тела выявляли у пациентов с высокими значениями индекса массы тела до начала лечения.
Уменьшение массы тела при лечении препаратом Виктоза отмечали у пациентов независимо от жалоб на тошноту.
Лечение лираглутидом в комбинации с метформином уменьшает массу висцелярной жировой ткани на 13–17%.
АД. На протяжении исследования препарат Виктоза снижал систолическое АД от начальных показателей в среднем 2,3–6,7 мм рт. ст. По сравнению с активными препаратами сравнения это снижение составляло 1,9–4, 5 мм рт. ст. Снижение систолического АД предшествовало уменьшению массы тела.
Другие клинические данные. В открытом исследовании сравнивали эффективность и безопасность препаратов Виктоза (1,2 и 1,8 мг) и ситаглиптина (ингибитора ДПП-IV) при лечении больных, у которых не достигнут надлежащий контроль гликемии с помощью метформина (средний уровень HbA1c = 8,5%). После 26 нед лечения обе дозы Виктозы статистически достоверно более эффективно снижали концентрацию HbA1c (–1,24 и –1,50%), чем ситаглиптин (0,90%, р<0,0001). У больных, которые принимали препарат Виктоза, отмечено более значительное уменьшение массы тела (–2,9 и –3,4 кг), чем при лечении ситаглиптином (–1,0, р<0,0001). Однако временная тошнота чаще отмечена у больных, получавших Виктозу (20,8 и 27,1%) по сравнению с ситаглиптином (4,6%). Более значимое снижение уровня HbA1c, которое отмечено через 26 нед лечения препаратом Виктоза (1,2 и 1,8 мг) , сохранялось и после 52 нед (–1,29 и –1,51%) по сравнению с ситаглиптином (–0,88%, р<0,0001). Перевод больных после 52 нед лечения ситаглиптином на лечение препаратом Виктоза (1,2 и 1,8 мг) способствовал дальнейшему статистически достоверному снижению концентрации HbA1c, которое на 78-й неделе составило –0,24 и –0,45% (95% ДИ: –0,41...–0,07% и –0,67...–0,23%), при этом отсутствовала формальная контрольная группа.
В открытом исследовании с участием больных, у которых не достигнут надлежащий контроль гликемии при лечении метформином и/или сульфонилмочевиной (средний уровень HbA1c=8,3%), сравнивали эффективность и безопасность введения препарата Виктоза 1,8 мг (1 раз в сутки) с введением эксенатида 10 мкг (2 раза в сутки). После 26 нед лечения препарат Виктоза статистически достоверно более эффективно снижал концентрацию HbA1c (–1,12%), чем эксенатид (–0,79%), расчетное различие между группами составило –0,33% (95% ДИ: –0,47...–0,18%). Количество больных, у которых концентрация HbA1c составила <7%, было достоверно больше среди получавших препарат Виктоза (54,2%) по сравнению с эксенатидом (43,4%, р=0,0015). При обоих методах лечения масса тела больных уменьшилась в среднем на 3 кг. Перевод больных после 26 нед лечения эксенатидом на лечение препаратом Виктоза способствовал дополнительному и статистически достоверному снижению уровня HbA1c, которое на 40-й неделе составило –0,32% (95% ДИ: –0,41...–0,24%). В этом исследовании также отсутствовала формальная контрольная группа. В течение 26 нед лечения лираглутидом среди 235 больных отмечено 12 серьезных осложнений (5,1%), а при лечении эксенатидом — 6 серьезных осложнений (2,6%) среди 232 больных. Не выявлено устойчивой зависимости этих осложнений с поражением систем органов.
Фармакокинетика. Абсорбция. После п/к введения лираглутид абсорбируется медленно, C_max достигается через 8–12 ч. После п/к введения однократной дозы 0,6 мг лираглутида C_max составляла 9,4 нмоль/л. После введения 1,8 мг лираглутида его средняя равновесная концентрация AUC_t/24 достигала около 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида увеличивалась пропорционально дозе. У одного и того же пациента коэффициент вариации значения AUC после однократного введения лираглутида составлял 11%.
Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет около 55%.
Распределение. Видимый объем распределения после п/к введения составляет 11–17 л. Средний объем распределения после в/в введения лираглутида — 0,07 л/кг. Лираглутид экстенсивно связывается с белками плазмы крови (>98%).
Метаболизм. На протяжении 24 ч после однократного введения дозы радиоактивно меченного [³H]-лираглутида здоровым добровольцам основным компонентом в плазме крови был неизмененный лираглутид. В плазме крови выявлены в незначительном количестве 2 метаболита (≤9 и ≤5% общей экспозиции радиоактивности плазмы крови). Лираглутид метаболизируется теми же путями, что и большие белки. Специального органа, в котором осуществляется основной путь элиминации, не выявлено.
Элиминация. После введения дозы [³H]-лираглутида в моче и кале не выявлено неизмененного лираглутида. Только небольшая часть контролируемой радиоактивности, которая экскретируется в виде метаболитов, связанных с лираглутидом, определена в моче (6%) и кале (5%). Радиоактивность с мочой и калом в основном экскретируется на протяжении первых 6–8 сут в виде 3 метаболитов в незначительном количестве соответственно.
После однократного п/к введения лираглутида среднее значение клиренса составляет около 1,2 л/ч, продолжительность Т_½ — около 13 ч.
Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. На основании данных исследования фармакокинетики у здоровых добровольцев и фармакокинетического анализа группы пациентов в возрасте 18–80 лет сделан вывод, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику лираглутида.
Пол. На основании данных фармакокинетического анализа популяции пациентов мужского и женского пола, а также фармакокинетического исследования у здоровых добровольцев сделан вывод, что пол не оказывает существенного клинического влияния на фармакокинетику лираглутида.
Этническое происхождение. На основании данных фармакокинетического анализа группы пациентов европеоидной, монголоидной и негроидной рас сделан вывод, что этническое происхождение не оказывает любого существенного клинического влияния на фармакокинетику лираглутида.
Ожирение. По данным фармакокинетического анализа популяции, величина индекса массы тела не оказывает существенного влияния на фармакокинетику лираглутида.
Нарушение функции печени. Фармакокинетику лираглутида изучали у пациентов с разной степенью нарушений функции печени в ходе исследования применения однократной дозы. Выявлено, что у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени экспозиция лираглутида снижалась на 13–23% по сравнению со здоровыми добровольцами.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) экспозиция была значительно ниже (44%).
Нарушение функции почек. Экспозиция лираглутида снижена у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с легкими нарушениями (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) она снижалась на 33%, с нарушениями умеренной тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) — на 14%, с тяжелыми нарушениями (клиренс креатинина <30 мл/мин) — на 27%, а на терминальных стадиях заболеваний почек, которые требуют проведения диализа, — на 28%.
Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные, полученные на базе традиционных исследований по фармакологии безопасности, токсичности многократных доз препарата или генотоксичности, не свидетельствуют об особом риске для человека.
Нелетальные опухоли С-клеток щитовидной железы выявлены у крыс и мышей в ходе 2-летних исследований канцерогенности. У крыс не выявлено повышения частоты возникновения или тяжести неблагоприятных эффектов (NOAEL — no observed adverse effect level). У обезьян, получавших лечение на протяжении 20 мес, таких опухолей не выявлено. Опухоли у грызунов обусловлены негенотоксическим специфическим ГПП-1-рецептор-опосредованным механизмом, к которому частично чувствительны грызуны. Значимость этого механизма у людей достаточно низкая, но не может быть полностью исключена. Развития других опухолей при лечении препаратом Виктоза не выявлено.
В ходе экспериментов на животных не установлено прямого негативного влияния на фертильность, однако при введении максимальных доз отмечали незначительное повышение ранней эмбриональной смертности. Введение препарата Виктоза в середине периода беременности вызывало уменьшение массы тела матери, замедление роста плода с невыясненным влиянием на развитие ребер у крыс и скелета у кроликов. При введении препарата Виктоза отмечено замедление роста новорожденных крыс, который сохраняется в период отлучения от кормления молоком в группе приема в высокой дозе. Остается невыясненным, замедление роста новорожденных крыс обусловлено снижением потребления ими молока в результате прямого влияния ГПП-1 или уменьшением количества молока у матери вследствие снижения калорийности потребляемой пищи.

ПОКАЗАНИЯ:

препарат Виктоза применяют для лечения сахарного диабета II типа у взрослых с целью достижения контроля гликемии в комбинации с:

• метформином или сульфонилмочевиной у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии, несмотря на применение максимально переносимых доз метформина или сульфонилмочевины как монотерапии;
• метформином и сульфонилмочевиной или метформином и тиазолидиндионом у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии, несмотря на двойную терапию.

Комбинированная терапия с базальным инсулином больных, у которых не достигнут надлежащий контроль гликемии с помощью Виктозы и метформина.

ПРИМЕНЕНИЕ:

начальная доза — 0,6 мг лираглутида в сутки. Как минимум через 1 нед дозу следует повысить до 1,2 мг. У некоторых пациентов можно ожидать улучшения после повышения дозы с 1,2 до 1,8 мг и, основываясь на ответе на лечение, для дальнейшего улучшения контроля гликемии через как минимум 1 нед лечения дозу можно повысить до 1,8 мг. Суточная доза выше 1,8 мг не рекомендуется.
Препарат Виктоза можно применять дополнительно к терапии метформином или комбинации метформина и тиазолидиндиона. При этом применяемые дозы метформина и тиазолидиндиона могут оставаться прежними.
Препарат Виктоза можно применять дополнительно к проводимой терапии сульфонилмочевиной или комбинацией метформина и сульфонилмочевины. При одновременном применении Виктозы и сульфонилмочевины дозу последней следует снизить для того, чтобы снизить риск развития гипогликемии.
Для подбора дозы Виктозы самомониторинг уровня глюкозы в крови не требуется. Однако в начале лечения препаратом Виктоза в сочетании с сульфонилмочевиной для коррекции дозы последней может быть необходимо проведение самомониторинга глюкозы в крови.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (>65 лет). Коррекции дозы в связи с возрастом не требуется. Клинический опыт лечения пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен (см. Фармакокинетика).
Нарушение функции почек. У пациентов с легкими нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. Опыт лечения пациентов с умеренными нарушениями функции почек ограничен. В настоящее время препарат Виктоза не рекомендуется для применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в частности на терминальных стадиях заболевания почек (см. Фармакокинетика).
Нарушение функции печени. Опыт лечения пациентов с заболеваниями печени в настоящее время очень ограничен, чтобы рекомендовать применение препарата Виктоза пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени (см. Фармакокинетика).
Дети. Виктоза не рекомендуется к применению у детей (в возрасте до 18 лет) в связи с ограниченностью данных.
Способ введения. Препарат Виктоза вводят 1 раз в сутки в любое время независимо от приема пищи. Препарат можно ввести п/к в область передней брюшной стенки, бедра или плеча. Место и время инъекций можно менять без коррекции дозы. Однако желательно вводить препарат Виктоза приблизительно в одно и то же наиболее удобное время суток. Дополнительные рекомендации относительно введения представлены в инструкции по использованию шприц-ручки для препарата Виктоза.
Виктозу нельзя вводить в/в или в/м.
Инструкция по использованию шприц-ручки Виктоза. Перед использованием шприц-ручки Виктоза следует внимательно прочитать инструкцию. Шприц-Ручка Виктоза содержит 18 мг лираглутида. Можно выбрать такие дозы: 0,6; 1,2 и 1,8 мг. Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми иглами Новофайн или Новотвист длиной 8 мм и толщиной 32G.
Подготовка шприц-ручки к работе
1. Снять колпачок шприц-ручки.
2. Удалить защитную мембрану с новой одноразовой иглы. Накрутить ровно и плотно иглу на шприц-ручку.
3. Снять наружный колпачок иглы и сохранить его.
4. Снять внутренний колпачок иглы и выбросить его.
Чтобы предупредить инфицирование, всегда для каждой инъекции следует использовать новую иглу. Необходимо соблюдать осторожность — не согнуть и не повредить иглу. Чтобы свести к минимуму риск случайного укола иглой, никогда снова не надевать предварительно снятый внутренний колпачок иглы.
Проверка работы шприц-ручки. Всегда проверять выбранную дозу, как указано ниже, перед инъекцией новой шприц-ручкой.
1. Вращать селектор дозы до тех пор, пока указатель выбора дозы не совпадет с черточкой.
2. Удерживая шприц-ручку вертикально иглой кверху, осторожно постучать несколько раз пальцем по картриджу. При этом имеющиеся пузырьки воздуха соберутся в верхней части картриджа.
3. Продолжая удерживать шприц-ручку вертикально, нажимать пусковую кнопку, пока селектор дозы не вернется к нулевой отметке. Повторять этапы 1 и 3 до тех пор, пока на кончике иглы не появится капля лираглутида. Если после 6 нажатий капля не появится, заменить иглу и повторить этапы 1 и 3 не больше 6 раз. Если капля все же не появляется, то шприц-ручка повреждена и ее следует заменить новой.
Если шприц-ручка упала на твердую поверхность или есть сомнения, что она имеет какие-то неисправности, всегда перед инъекцией следует присоединять новую одноразовую иглу и проверять выбор дозы до ее работы.
Выставление дозы
Необходимо убедиться, что селектор дозы выставлен в положение «0».
Вращать селектор дозы до тех пор, пока не появится необходимая доза (0,6; 1,2 или 1,8 мг). Если по ошибке выставлена неправильная доза, необходимо вращать селектор по или против часовой стрелки до совпадения необходимой дозы с черточкой указателя. При вращении селектора дозы не нажимать случайно пусковую кнопку, поскольку при этом произойдет вытекание лираглутида. Если селектор дозы остановился до необходимого значения дозы, это значит, что в картридже нет полной дозы препарата. В этом случае можно:

• разделить дозу на 2 инъекции (для этого, вращая селектор дозы в любом направлении, выставить 0,6 или 1,2 мг; ввести эту дозу; подготовить новую шприц-ручку и ввести часть оставшейся дозы);
• или ввести полную дозу новой шприц-ручкой (если селектор дозы остановился возле значения 0,6 мг, подготовить новую шприц-ручку и ввести полную дозу).

При вращении селектора дозы звучат щелчки. При выставлении дозы не следует ориентироваться на количество щелчков. Не использовать шкалу картриджа для измерения лираглутида для инъекции, поскольку это недостаточно точно.
Не следует стараться выставить отличные от 0,6; 1,2 или 1,8 мг дозы. Чтобы выставить правильную дозу, число на дисплее должно располагаться точно напротив черточки указателя.
Проведение инъекции. Используя инструкции врача или медсестры относительно техники выполнения инъекции, ввести иглу в кожу. Дальше следует выполнять такие этапы.
1. Нажимать на пусковую кнопку до тех пор, пока с черточкой указателя не совпадет значение 0 мг. При этом не касаться случайно другими пальцами дисплея и не вращать селектор доз, поскольку это может заблокировать шприц-ручку. Удерживать пусковую кнопку полностью нажатой и удерживать иглу под кожей на протяжении минимум 6 с для того, чтобы убедиться, что введена полная доза.
2. Извлечь иглу из кожи. При этом на кончике иглы может быть капля лираглутида. Это нормально и не влияет на объем только что введенной дозы.
3. Ввести иглу в наружный колпачок, не касаясь его стенок.
4. Закрыть иглу наружным колпачком и осторожно прижать его до упора, затем открутить иглу. Выбросить иглу, придерживаясь предупредительных мер, и надеть колпачок на шприц-ручку. Пустую шприц-ручку выбрасывают без присоединенной к ней иглы. Утилизировать иглы и шприц-ручки следует согласно местным правилам. Всегда после каждой инъекции необходимо отсоединять иглу и хранить шприц-ручку Виктоза без нее. Это предупреждает контаминацию, инфицирование или подтекание лираглутида. Следует соблюдать особую осторожность при утилизации использованных игл, чтобы при этом не пораниться.
Уход за шприц-ручкой. Шприц-ручка для препарата Виктоза — точная и безопасная при использовании, однако она требует надлежащего ухода.

• Не пробовать починить или разобрать ее на части.
• Избегать контакта шприц-ручки с пылью, грязью и любыми жидкостями.
• Очищать шприц-ручку тканью, увлажненной легким детергентом. Не мыть, не замачивать или смазывать ее — все это может повредить шприц-ручку.

Важная информация

• Не давать шприц-ручку другим лицам.
• Хранить шприц-ручку Виктоза в недоступном для других месте (особенно для детей).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

в ходе 5 больших продолжительных клинических исследований более 2500 пациентов получали препарат Виктоза отдельно или в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной (с или без метформина) или с метформином и розиглитазоном.
Оценку частоты возникновения побочных эффектов проводили по такой шкале: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В каждой группе побочные эффекты приведены в порядке снижения их серьезности.
Наиболее частыми побочными эффектами на протяжении клинических исследований были нарушения со стороны органов ЖКТ, среди которых очень часто отмечали тошноту и диарею, часто — рвоту, запор, боль в брюшной полости и диспепсию. В начале лечения препаратом Виктоза желудочно-кишечные нарушения выявляют чаще, однако при продолжении лечения их выраженность на протяжении нескольких дней или недель обычно уменьшается. Также часто отмечали головную боль и инфекции верхних отделов респираторного тракта. Кроме того, часто возникала гипогликемия, а при лечении препаратом Виктоза одновременно с сульфонилмочевиной — очень часто. Случаи тяжелой гипогликемии прежде всего отмечали при комбинированном лечении с сульфонилмочевиной.
Дальше приведен перечень побочных реакций, зарегистрированных на протяжении фазы III исследований препарата Виктоза, а также в спонтанных сообщениях, полученных после выведения препарата на рынок (число пациентов, получавших препарат Виктоза, — 2501). Представлены побочные реакции, частота возникновения которых в группе пациентов, получавших препарат Виктоза, более чем на 5% превышала таковую в группе препарата сравнения. Также включены побочные реакции, частота возникновения которых ≥1%, но они возникают более чем в 2 раза чаще по сравнению с препаратом сравнения.
Нарушение метаболизма и питания: часто — гипогликемия, анорексия, снижение аппетита; нечасто — обезвоживание*.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, диспепсия, боль в верхнем отделе брюшной полости, запор, гастрит, метеоризм, вздутие живота, ГЭРБ, отрыжка, зубная боль, вирусный гастроэнтерит.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции.
Инфекции и инвазии: часто — инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, бронхит).
Общие нарушения и состояние места введения: нечасто — недомогание, часто — усталость, повышение температуры тела, реакции в местах инъекций.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — ОПН*, нарушение функции почек*.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; редко — крапивница, зуд.
*См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Описание отдельных побочных реакций. Во время клинического исследования монотерапии препаратом Виктоза частота возникновения гипогликемии у пациентов, принимавших препарат Виктоза, была ниже, чем у пациентов, получавших активный препарат сравнения (глимепирид). Наиболее частые побочные реакции — желудочно-кишечные нарушения, инфекции и инвазии.
Гипогликемия. В большинстве случаев, зарегистрированных в ходе клинических исследований, подтвержденная гипогликемия была незначительной. При монотерапии препаратом Виктоза не выявлено случаев тяжелой гипогликемии. Тяжелая гипогликемия возникает редко и отмечается в основном при комбинированном лечении препаратом Виктоза и сульфонилмочевиной (0,02 случая на 1 тыс. пациенто-лет). Очень редко (0,001 случая на 1 тыс. пациенто-лет) отмечали случаи гипогликемии при лечении препаратом Виктоза в сочетании с другими пероральными антидиабетическими препаратами (то есть не с сульфонилмочевиной).
После дополнительного назначения инсулина детемир больным, получавшим лираглутид 1,8 мг или метформин, не зарегистрировано случаев тяжелой гипогликемии. Частота случаев легкой гипогликемии составляла 0,286 случая на 1 тыс. пациенто-лет. В группах сравнения частота случаев легкой гипогликемии составляла 0,029 случая на 1 тыс. пациенто-лет при лечении лираглутидом 1,8 мг и 0,129 случая на 1 тыс. пациенто-лет при лечении метформином.
Нарушения со стороны пищеварительной системы. Большинство случаев тошноты были легкой или умеренной степени, временными и редко приводили к отмене терапии.
При комбинированном лечении препаратом Виктоза и метформином у 20,7% пациентов как минимум 1 раз возникала тошнота, а у 12,6% — диарея. При комбинированном лечении препаратом Виктоза и сульфонилмочевиной тошнота минимум 1 раз возникала у 9,1% пациентов, а диарея — у 7,9%. Большинство случаев были легкой или умеренной тяжести и имели дозозависимый характер. У большинства пациентов при продолжении лечения частота возникновения и выраженность тошноты уменьшались.
У пациентов в возрасте старше 70 лет при лечении препаратом Виктоза могут отмечать нарушения со стороны пищеварительной системы.
У пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤60–90 мл/мин) при лечении препаратом Виктоза могут чаще возникать нарушения со стороны ЖКТ.
Отмена препарата. Во время продолжительных контролируемых исследований (26 нед или дольше) частота случаев отмены препарата Виктоза в связи с возникающими побочными реакциями составляла 7,8%, а отмена препарата сравнения — 3,4%. Чаще всего причиной этого у пациентов, получавших препарат Виктоза, были тошнота (2,8%) и рвота (1,5%).
Иммуногенность. В связи с потенциальными иммуногенными свойствами лекарственных препаратов, содержащих белки или пептиды, при лечении препаратом Виктоза у пациентов могут образовываться антилираглутидные антитела. Их выявляли в среднем у 8,6% пациентов. Образование антител не связано со снижением эффективности препарата Виктоза.
Реакции в месте инъекции. В ходе продолжительных контролируемых исследований (26 нед или дольше) реакции в месте введения препарата Виктоза зарегистрированы приблизительно у 2% пациентов. Эти реакции обычно были слабыми и не приводили к отмене лечения.
Панкреатит. В ходе продолжительных клинических исследований при лечении препаратом Виктоза выявлено несколько случаев (<0,2%) острого панкреатита. Случаи панкреатита также отмечены в спонтанных сообщениях, которые поступили после выведения препарата на рынок. Причинно-следственная связь между возникновением панкреатита и введением препарата Виктоза не установлена и не исключена.
Нарушение функции щитовидной железы. Общая частота возникновения нарушений функции щитовидной железы во время всех проведенных исследований (средней продолжительности и продолжительных) составляла 33,5; 30,0 и 21,7 случая на 1 тыс. пациенто-лет общей экспозиции лираглутида, плацебо и препаратов сравнения; при этом 5,4; 2,1 и 0,8 случая соответственно отнесены к тяжелым побочным реакциям.
У пациентов, получавших препарат Виктоза, чаще всего отмечали опухоли щитовидной железы, повышение уровня кальцитонина в крови и зоб. На 1 тыс. пациенто-лет общей экспозиции частота этих явлений составила 6,8; 10,9; и 5,4 при применении лираглутида, 6,4; 10,7 и 2,1 при применении плацебо и 2,4; 6,0 и 1,8 при применении препаратов сравнения.
Аллергические реакции. После выведения препарата Виктоза на рынок сообщалось о возникновении аллергических реакций, в том числе крапивницы, сыпи и зуда. Также сообщалось о нескольких случаях анафилактических реакций с такими дополнительными симптомами, как артериальная гипотензия, сердцебиение, одышка и отек.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

препарат Виктоза не применяют для лечения пациентов с сахарным диабетом I типа или диабетическим кетоацидозом.
Виктоза не является заменителем инсулина.
Эффективность дополнительного приема лираглутида у больных, которые уже принимают инсулин, не оценивалась.
Опыт лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью I–II класса (по классификации NYHA) ограничен, а также нет данных относительно лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью III–IV класса.
В связи с ограниченным опытом не рекомендуется назначать препарат Виктоза больным с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом. Лечение препаратом Виктоза сопровождается временными побочными реакциями со стороны ЖКТ, в том числе тошнотой, рвотой и диареей.
Применение других аналогов ГПП-1 связано с риском развития панкреатита. Есть ряд сообщений о возникновении острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита (устойчивая, выраженная боль в брюшной полости). При подозрении на панкреатит следует отменить лечение препаратом Виктоза и другими провоцирующими препаратами.
В ходе клинических исследований отмечены побочные реакции со стороны щитовидной железы — повышение уровня кальцитонина в крови, зоб и опухоли, особенно у пациентов с уже имеющимися заболеваниями щитовидной железы (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
У больных, которые принимали препарат Виктоза, отмечены симптомы обезвоживания, в том числе нарушения функции почек и ОПН.
Пациентов, которым назначен препарат Виктоза, необходимо предупредить о возможности обезвоживания организма вследствие нарушений со стороны пищеварительной системы и необходимости принимать предупредительные меры относительно обезвоживания.
У пациентов, которые получают препарат Виктоза одновременно с сульфонилмочевиной, повышается риск развития гипогликемии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Степень риска возникновения гипогликемии можно снизить, снизив дозу сульфонилмочевины.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Нет адекватных данных о применении препарата Виктоза у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. Клинические данные по безопасности). Потенциальный риск для людей неизвестен.
Препарат Виктоза не следует применять в период беременности, вместо него рекомендуется назначать инсулин. Если пациентка планирует беременность или беременна, прием препарата Виктоза необходимо отменить.
Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли лираглутид с грудным молоком человека. Исследования на животных показали, что в молоко проникает незначительное количество лираглутида и подобных ему структурных метаболитов. В связи с недостаточным опытом применения в период кормления грудью препарат Виктоза назначать не следует.
Дети. В связи с отсутствием данных препарат Виктоза не рекомендуется назначать детям.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследований влияния препарата Виктоза на способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами не проводили. Пациентам следует рекомендовать принимать меры в отношении профилактики возникновения гипогликемии в период управления транспортным средством или другими механизмами, в частности при применении препарата Виктоза одновременно с сульфонилмочевиной.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

in vitro лираглутид продемонстрировал очень низкий потенциал влияния на фармакокинетику других активных субстанций, обмен которых связан с цитохромом Р450, а также на связывание с белками плазмы крови.
Лираглутид может быть причиной незначительной задержки опорожнения желудка, что может повлиять на всасывание препаратов, которые применяются одновременно внутрь. Исследования относительно взаимодействия не выявили любого клинически значимого замедления всасывания. У некоторых пациентов, получавших препарат Виктоза, зарегистрирован по меньшей мере 1 случай тяжелой диареи. Диарея может нарушать всасывание лекарственных средств, одновременно принимаемых внутрь.
Парацетамол. Лираглутид не изменял общей экспозиции парацетамола после введения однократной дозы 1000 мг. C_max парацетамола снижалась на 31%, а время достижения C_max (t_max) увеличивалось до 15 мин. При одновременном применении парацетамола коррекции дозы не требуется.
Аторвастатин. Лираглутид не изменял общей экспозиции аторвастатина до клинически значимого уровня после однократного его введения в дозе 40 мг. В связи с этим при одновременном применении с Виктозой коррекции дозы аторвастатина не требуется. При одновременном введении с лираглутидом C_max аторвастатина снижалась на 38%, а t_max увеличивалось с 1 до 3 ч.
Гризеофульвин. Лираглутид не изменял общей экспозиции гризеофульвина после однократного его введения в дозе 500 мг. C_max повышалась на 37%, тогда как t_max не изменялось. Коррекции дозы при применении гризеофульвина и других низкорастворимых соединений с высокой проницаемостью не требуется.
Лизиноприл и дигоксин. После однократного введения 20 мг лизиноприла или 1 мг дигоксина в сочетании с лираглутидом отмечено уменьшение AUC этих препаратов на 15 и 16% соответственно, при этом C_max снижалась на 27 и 31% соответственно. t_max лизиноприла увеличивалось с 6 до 8 ч, тогда как дигоксина — с 1 до 1,5 ч. Исходя из данных результатов, при одновременном применении с лираглутидом коррекции доз лизиноприла или дигоксина не требуется.
Пероральные контрацептивы. При одновременном применении однократной дозы пероральных контрацептивов лираглутид снижал C_max этинилэстрадиола или левоноргестрела на 12 и 13% соответственно, а t_max увеличивалось на 1,5 ч. Это не оказывало клинического эффекта на общую экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела, что дает основания считать, что одновременный прием лираглутида не повлияет на контрацептивный эффект этинилэстрадиола и левоноргестрела.
Варфарин и другие производные кумарина. Исследований лекарственного взаимодействия не проводили. В начале лечения препаратом Виктоза у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется проводить более частый мониторинг международного нормализованного отношения.
Инсулин. У больных со стабилизированным сахарным диабетом II типа при одновременном введении инсулина детемир (5 ЕД/кг) и лираглутида (1,8 мг) не отмечено признаков фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия.
Несовместимость. Добавление к препарату Виктоза любых субстанций может вызвать деградацию лираглутида. Без проведения исследований на совместимость этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в клинических исследованиях и сообщениях, поступивших после выведения препарата Виктоза на рынок, отмечены случаи превышения дозы до 40 раз (72 мг). При этом возникали тяжелые тошнота и рвота, но ни в коем случае не развилась тяжелая гипогликемия. Все больные выздоровели без осложнений.
При передозировке следует проводить поддерживающее лечение согласно клиническим признакам и симптомам, выявленным у пациента.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в холодильнике (2–8 °С) подальше от морозильной камеры. Не замораживать. После первого применения хранить при температуре ниже 30 °С или в холодильнике (2–8 °С). Не замораживать. Для предотвращения действия света хранить шприц-ручку с закрытым колпачком.