Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гипромеллозa, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат.

№ UA/12623/01/01 от 08.12.2017По рецепту BB

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат, опадрай желтый.

№ UA/12623/01/02 от 08.12.2017По рецепту BB

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Эплеренон является относительно селективным препаратом по связыванию рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов человека по сравнению со связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона — ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, участвует в регуляции АД и развитии сердечно-сосудистых заболеваний.
Эплеренон вызывает длительное повышение уровня ренина и альдостерона в плазме крови, что связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. Однако повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего альдостерона не сказывается на влиянии эплеренона на АД.
В ходе исследований эплеренон существенно снижал АД (при измерении в положении сидя) по сравнению с плацебо. Гипотензивный эффект препарата проявлялся через 2 нед и достигал максимума через 4 нед применения. Выраженность антигипертензивного эффекта сохранялась в течение 8–24 нед и не зависела от возраста, пола или расы пациентов, от одновременного применения с такими препаратами, как ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид и блокаторы β-адренорецепторов.
При применении препарата отмечено значимое снижение показателей летальности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты госпитализации с целью лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Особенно это действие проявлялось в начале терапии у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффект препарата у больных в возрасте от 75 лет изучен недостаточно.
Частота развития гиперкалиемии или гипокалиемии при применении эплеренона не отличалась от таковой при применении плацебо. Эплеренон не влиял на ЧСС, ширину комплекса QRS, длину интервалов P–R, Q–T.
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение. Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после перорального применения 100 мг. С_max достигается через 2 ч после применения. С_max и AUC пропорциональны дозе в диапазоне доз 10–100 мг и непропорциональны при дозах свыше 100 мг. Равновесные концентрации достигаются в течение 2 дней. Абсорбция не зависит от приема пищи.
Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет приблизительно 50% в основном за счет связывания с α₁-кислыми гликопротеинами. Примерный объем распределения при равновесных концентрациях составляет 50±7 л. Эплеренон избирательно не связывается с эритроцитами.
Метаболизм и экскреция. Эплеренон преимущественно метаболизируется с участием CYP 3А4. Активных метаболитов эплеренона в плазме крови не идентифицировано.
Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом. При однократном приеме радиоактивно меченной дозы приблизительно 32% дозы выделяется с калом, а около 67% — с мочой. T_½ эплеренона — 3–5 ч. Клиренс в плазме крови составляет приблизительно 10 л/ч.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Возраст, пол и раса. Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин принципиально не отличается. При равновесных концентрациях у лиц пожилого возраста отмечают увеличение C_max на 22%, AUC — на 45% по сравнению с таковыми у лиц в возрасте 18–45 лет. При равновесных концентрациях выявляют уменьшение C_max (19%) и AUC (26%) у лиц негроидной расы.
Почечная недостаточность. Равновесные показатели C_max и AUC увеличивались соответственно на 38 и 24% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и уменьшались соответственно на 26 и 3% у пациентов, находящихся на гемодиализе. Корреляции между клиренсом эплеренона и клиренсом креатинина в плазме крови не выявлено. Эплеренон не выводится путем гемодиализа.
Печеночная недостаточность. Равновесные показатели C_max и AUC эплеренона у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлду — Пью) по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев увеличивались на 3,6 и 42%. Поскольку применение препарата не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, эплеренон противопоказан для применения у таких больных.
Сердечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (классификация NYHA II–IV). Равновесные AUC и C_max у пациентов с сердечной недостаточностью увеличивались на 38 и 30% по сравнению с таковыми показателями у здоровых добровольцев соответствующего возраста, пола и расы. Клиренс препарата у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен клиренсу у здоровых добровольцев пожилого возраста.

ПОКАЗАНИЯ:

в дополнение к стандартной терапии (в том числе с применением блокаторов β-адренорецепторов) для снижения риска кардиоваскулярной заболеваемости и летальности у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими проявлениями сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.
В дополнение к стандартной оптимальной терапии для снижения риска кардиоваскулярной заболеваемости и летальности у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II функциональный класс по NYHA) и систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤30%).

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат можно применять независимо от приема пищи.
Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда. Терапию обычно начинают в течение 3–14 дней после острого инфаркта миокарда.
Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки с последующим титрованием дозы в течение 4 нед до достижения целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки под контролем уровня калия в плазме крови, как показано в таблице.
Хроническая сердечная недостаточность (II функциональный класс по NYHA). Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и титровать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед с учетом уровня калия в плазме крови (см. таблицу).
Пациентам, у которых уровень калия в плазме крови превышает 5 ммоль/л, не следует начинать лечение эплереноном (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Уровень калия в плазме крови следует определять до начала лечения эплереноном, во время 1-й недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. В дальнейшем при необходимости следует периодически определять уровень калия в плазме крови в течение лечения.
После начала лечения дозу препарата следует корректировать с учетом концентрации калия в плазме крови, как указано в таблице.

После отмены препарата при повышении концентрации калия в плазме крови >6 ммоль/л (мЭкв/л) Эплетор в дозе 25 мг 1 раз в 2 сут можно снова назначить при концентрации калия <5 ммоль/л (мЭкв/л).
Нарушение функции печени. Коррекции начальной дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени не требуется (класс А и В по Чайлду — Пью). Учитывая повышение системного влияния эплеренона у таких пациентов, рекомендуется регулярный контроль концентрации калия в плазме крови, особенно у пациентов пожилого возраста. Применение эплеренона у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду — Пью) не изучалось и поэтому противопоказано.
Нарушение функции почек. При легком нарушении функции почек коррекции начальной дозы не требуется. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в плазме крови и при необходимости коррекция дозы (см. таблицу).
Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) лечение следует начинать с 25 мг через день, дозу следует корректировать в соответствии с уровнем калия в плазме крови (см. таблицу).
Опыта применения эплеренона у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда нет. Следует с осторожностью применять эплеренон у таких пациентов.
Дозы выше 25 мг не изучали у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) применение эплеренона противопоказано.
Эплеренон не выводится посредством диализа.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции начальной дозы для этой группы пациентов не требуется. Из-за возрастного снижения функции почек повышается риск гиперкалиемии, особенно при сопутствующей легкой и умеренной печеночной недостаточности. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в плазме крови.
Сопутствующее лечение. При одновременном лечении слабыми и умеренными ингибиторами CYP 3A4 (например амиодарон, дилтиазем, верапамил, эритромицин, саквинавир, флуконазол) начальная рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз в сутки, в дальнейшем ее не следует превышать.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата;
• клинически значимая гиперкалиемия или связанные с ней состояния (уровень калия в плазме крови >5 ммоль/л (мЭкв/л)) в начале лечения;
• тяжелая почечная недостаточность (расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлду — Пью);
• одновременное применение с другими калийсберегающими диуретиками, препаратами калия/калийсодержащими добавками или такими мощными ингибиторами CYP 3A4, как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин, нефазодон;
• тройная комбинация ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и эплеренона.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

инфекции и инвазии: инфекция, пиелонефрит, фарингит.
Система крови и лимфатическая система: эозинофилия.
Эндокринная система: гипотиреоз.
Метаболические расстройства и нарушения трофики: гиперкалиемия, гипонатриемия, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, дислипидемия.
Психические нарушения: бессонница.
Нервная система: головокружение, синкопе, головная боль, гипестезия.
Сердечно-сосудистая система: артериальная гипотезия, фибрилляция предсердий, левожелудочковая сердечная недостаточность, тахикардия, постуральная гипотензия, артериальные тромбозы конечностей.
Дыхательная система: кашель.
ЖКТ: диарея, тошнота, запор, метеоризм, рвота.
Гепатобилиарная система: холецистит.
Кожа и подкожная клетчатка: сыпь, зуд, повышенное потоотделение, были сообщения о случаях ангионевротического отека.
Опорно-двигательная система и соединительная ткань: мышечные спазмы, костно-мышечная боль, боль в спине.
Мочевыделительная система: нарушения функции почек, повышение уровня мочевины, креатинина в плазме крови.
Репродуктивная система и молочные железы: гинекомастия.
Общие расстройства: астения, недомогание.
Прочие: снижение уровня рецепторов эпидермального фактора роста, повышение уровня глюкозы в крови.
В ходе исследования действующего вещества эплеренон (EPHESUS) у пациентов в возрасте 75 лет зарегистрированы случаи инсульта.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

гиперкалиемия. При применении эплеренона в соответствии с его механизмом действия может возникать гиперкалиемия. Риск развития гиперкалиемии снижают путем исключения полипрагмазии и проведения тщательного мониторинга состояния пациента.
Уровень калия в плазме крови следует контролировать у всех пациентов в начале лечения и при изменении дозы. В дальнейшем рекомендуется периодический контроль этого показателя, особенно у пациентов с риском развития гиперкалиемии, например пациентам с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, у пациентов пожилого возраста.
Применение калийсодержащих добавок после начала терапии эплереноном противопоказано в связи с повышенным риском развития гиперкалиемии. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению уровня калия в плазме крови. Сообщалось, что добавление гидрохлоротиазида к терапии эплереноном может компенсировать повышение уровня калия в плазме крови.
Риск гиперкалиемии может повышаться при применении эплеренона в сочетании с ингибиторами АПФ и/или БРА. Одновременное применение ингибиторов АПФ, БРА и эплеренона в тройной комбинации противопоказано.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек (в том числе диабетической микроальбуминурией) следует регулярно контролировать уровень калия в плазме крови. Риск гиперкалиемии повышается с понижением функции почек. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и микроальбуминурией отмечали повышенную частоту гиперкалиемии. Эплеренон следует применять с осторожностью у таких пациентов, больных с клиренсом креатинина <50 мл/мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда. Также см. Гиперкалиемия, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ. Эплеренон не выводится при помощи гемодиализа.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени (класс A и B по Чайлд — Пью) не отмечали повышения уровня калия в плазме крови выше 5,5 ммоль/л. У таких пациентов следует контролировать уровень электролитов в плазме крови. Применение эплеренона у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не оценивалось и поэтому противопоказано.
Индукторы CYP 3A4. Одновременное назначение эплеренона и мощных индукторов CYP 3A4 противопоказано.
Следует избегать применения лития, циклоспорина, такролимуса при лечении эплереноном.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать препарат.
Пациентов, принимающих эплеренон, следует информировать о том, что во время лечения эплереноном нельзя применять препараты калия, заменители соли, содержащие калий, или принимать какие-либо препараты без консультации врача, который назначил эплеренон.
Информация для пациентов. Пациентов, принимающих эплеренон, следует проинформировать о том, что при лечении эплереноном нельзя применять препараты калия, калийсодержащие добавки, заменители соли, содержащие калий, или принимать какие-либо препараты без консультации врача, назначившего эплеренон.
Фертильность. Информации о влиянии эплеренона на фертильность человека нет.
Применение в период беременности и кормления грудью. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на непосредственное или опосредованное неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовое развитие. Адекватные данные относительно применения эплеренона у беременных отсутствуют, поэтому эплеренон следует применять с осторожностью в период беременности с учетом соотношения польза для матери/риск для плода.
Неизвестно, проникает ли эплеренон в грудное молоко человека при пероральном применении. Возможность возникновения побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не исследована, поэтому решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата принимают в зависимости от важности препарата для матери.
Дети. Данных, которые дали бы возможность рекомендовать применение эплеренона для лечения детей, нет. Поэтому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния эплеренона на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводили. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но во время управления транспортными средствами или другими механизмами следует принимать во внимание возможность развития головокружения во время лечения препаратом.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

фармакодинамические взаимодействия
Калийсберегающие диуретики и препараты калия. Из-за повышенного риска гиперкалиемии эплеренон не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие диуретики и препараты калия/калийсодержащие добавки. Калийсберегающие диуретики также могут усиливать эффект антигипертензивных препаратов и других диуретиков.
Ингибиторы АПФ, БРА. При комбинации эплеренона с ингибитором АПФ и/или БРА повышается риск гиперкалиемии. Такая комбинация требует осторожности. Рекомендуют тщательный мониторинг уровня калия в плазме крови и функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения функции почек, например у лиц пожилого возраста. Тройная комбинация ингибиторов АПФ и БРА с эплереноном противопоказана.
Литий. Исследований взаимодействия эплеренона с литием не проводили. Вместе с тем сообщалось о развитии интоксикации литием у пациентов, которые одновременно получали диуретики и ингибиторы АПФ. Следует избегать назначения эплеренона сочетанно с литием. Если такая комбинация необходима, следует контролировать уровень лития в плазме крови.
Циклоспорин, такролимус. Возможно нарушение функции почек и повышение риска развития гиперкалиемии. Следует избегать их одновременного применения с эплереноном. При необходимости такой комбинации рекомендуют тщательный мониторинг функции почек и уровня калия в плазме крови.
НПВП. Применение НПВП может спровоцировать развитие ОПН (прямое влияние на клубочковую фильтрацию), гиперкалиемии, особенно у пациентов группы риска (пациенты пожилого возраста, пациенты с нарушением функции почек или дегидратацией). У пациентов, которые получают эплеренон и НПВП, должен быть адекватный уровень гидратации, необходимо исследовать показатели функции почек перед началом лечения и проводить дальнейший тщательный мониторинг функции почек и уровня калия в плазме крови.
Триметоприм. Повышается риск гиперкалиемии. Необходимо мониторировать уровень калия в плазме крови и функцию почек, в частности, у пациентов с почечной недостаточностью и лиц пожилого возраста.
Блокаторы α₁-адренорецепторов (празозин, альфузозин), трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. Возможно повышение гипотензивного эффекта и/или риска развития постуральной гипотензии. При сочетанном назначении рекомендуют мониторинг состояния пациентов для предотвращения этих осложнений.
Глюкокортикоиды, тетракозактид. Возможно снижение антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).
Фармакокинетические взаимодействия
Исследования in vitro показали, что эплеренон не угнетает изоферменты CYP 1A2, CYP 2C19, CYP 2C9, CYP 2D6 или CYP 3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.
Дигоксин. Клинических проявлений лекарственного взаимодействия не отмечено, хотя AUC дигоксина увеличивается на 16% при комбинации с эплереноном. Но следует соблюдать осторожность, если дигоксин дозируется на верхней границе терапевтического диапазона.
Варфарин. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий эплеренона и варфарина не отмечено. Осторожность оправдана, когда доза варфарина находится около верхней границы терапевтического диапазона.
Субстраты CYP 3A4 (например мидазолам, цизаприд). Не выявлено существенных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении с эплереноном.
Ингибиторы CYP 3A4. Мощные ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин, нефазодон): возможно существенное фармакокинетическое взаимодействие. Применение кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки вызывало увеличение на 441% AUC эплеренона. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP 3A4 противопоказано; слабые и умеренные ингибиторы CYP 3A4 (эритромицин, саквинавир, верапамил, флуконазол, амиодарон, дилтиазем): возможно существенное фармакокинетическое взаимодействие, проявляющееся увеличением AUC эплеренона на 98–187%. Суточная доза эплеренона при одновременном применении с такими препаратами не должна превышать 25 мг.
Индукторы CYP 3A4. Одновременное применение препаратов зверобоя (мощный индуктор CYP 3A4) с эплереноном вызывало 30% уменьшение AUC эплеренона. Из-за риска снижения эффективности эплеренона его одновременный прием с сильными индукторами CYP 3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя) не рекомендуется.
Антациды. Не ожидают значительных взаимодействий при одновременном назначении антацидов и эплеренона.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

о случаях передозировки эплеренона сообщений не поступало. Наиболее вероятными признаками передозировки могут быть артериальная гипотензия и/или гиперкалиемия. При появлении симптомов передозировки необходимо назначить стандартную симптоматическую и поддерживающую терапию. Эплеренон в значительной степени связывается с активированным углем. Препарат не выводится путем гемодиализа.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.