№ UA/11948/01/01 от 15.12.2016По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Линезолид является синтетическим антибактериальным средством, относящимся к новому классу противомикробных препаратов — оксазолидинонов. In vitro активный в отношении аэробных грамположительных, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белков в бактериальных клетках путем уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком на бактериальной рибосоме (23S-субъединица с 50S) и препятствует образованию функционального 70S-инициирующего комплекса, который является важным компонентом процесса трансляции.
Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно брать за основу местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.
К линезолиду чувствительны следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы Еnterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*; коагулазоотрицательные стафилококки Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы C, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus spp.
Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.
*Клиническая эффективность продемонстрирована для чувствительных штаммов согласно утвержденным показаниям.
Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro против Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, недостаточно данных для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.
Перекрестная резистентность. Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид обычно активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов.
Устойчивость к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.
Фармакокинетика. Лекарственное средство Линезолидин содержит линезолид, который является биологически активным веществом и метаболизируется до неактивных производных.
Абсорбция. Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. C_max достигается через 1–2 ч после применения, а абсолютная биодоступность препарата составляет около 100%. Поэтому линезолид можно применять перорально или в/в без коррекции дозы.
Линезолид можно применять независимо от приема пищи. Время до достижения C_max увеличивается с 1,5 до 2,2 ч, и C_max снижается примерно на 17% при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, которая оценивается по AUC_0–∞, подобна в обоих случаях.
Распределение. Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Около 31% линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 40–50 л.
Концентрации линезолида определялись в разных жидкостях с участием ограниченного числа участников в исследованиях I фазы после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1.
Метаболизм. Линезолид преимущественно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита амино-токсиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены.
Выведение. Непочечный клиренс составляет около 65% общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии около 30% дозы препарата определяется в моче в виде линезолида, 40% — в виде метаболита В и 10% — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как около 6% дозы препарата выявляют в кале в виде метаболита В и 3% — в виде метаболита А.
Незначительную нелинейность клиренса наблюдали при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием более низкого почечного и непочечного клиренса этого препарата при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительна и не влияла на воображаемый Т_½.
Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью с увеличением их накопления у пациентов с высокой степенью тяжести почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и двух его метаболитов также была исследована у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 ч в течение 14,5 дня. Так как независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида у пациентов с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся с помощью гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не менялась у 7 пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А или Б по шкале Чайлда — Пью). На основании имеющихся данных для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с поражением печени тяжелой степени не оценивалась.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение в случае инфекций, вызванных чувствительными штаммами определенных микроорганизмов, при таких состояниях:

• нозокомиальная пневмония;
• негоспитальная пневмония;
• осложненные инфекции кожи и ее структур, особенно инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллинчувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae; линезолид не изучен в лечении язвенных пролежней;
• неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;
• резистентные к ванкомицину инфекции, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Линезолидин не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. В случае подозрения или выявления грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую грамотрицательную терапию.

ПРИМЕНЕНИЕ:

продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.
Рекомендации относительно длительности терапии, приведенные ниже, были применены в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, но это не оценено в клинических исследованиях.
Максимальная продолжительность лечения — 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида дольше, чем 28 дней, не изучались.
Не требуется повышения рекомендованных доз или длительности лечения в случаях инфекций, сопровождающихся бактериемией.
Пациенты, лечение которых было начато с назначения Линезолидина в р-ре для в/в инфузии, могут быть переведены на лечение препаратами линезолида в форме для перорального применения. В этом случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.
Рекомендации по режиму дозирования в соответствии с показаниями приведены в таблице ниже.

¹Новорожденные <7 дней. Большинство недоношенных новорожденных в возрасте <7 дней (<34 нед гестации) имеют более низкие показатели системного клиренса линезолида и высокие показатели AUC, чем большинство доношенных новорожденных и детей старшего возраста. Лечение таких новорожденных следует начинать с дозы 10 мг/кг массы тела каждые 12 ч. Для новорожденных с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг массы тела каждые 8 ч. Все пациенты до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг массы тела каждые 8 ч.
²Применяют в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования.
Указания по применению. Не использовать упаковки, в которых нарушена целостность.
В/в инфузию осуществлять в течение 30–120 мин.
При одновременном введении препарата Линезолидин для в/в инъекций с другим лекарственным средством каждый препарат следует вводить отдельно, в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства.
При использовании одной в/в системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему до и после введения препарата Линезолидин для в/в инфузий необходимо промыть инфузионным р-ром, совместимым с Линезолидином и с другим препаратом, который вводится через эту систему.
Совместимые р-ры для инфузий: 0,9% р-р хлорида натрия для инъекций, 5% р-р глюкозы для инъекций, р-р Рингера лактатный для инъекций.
Основные случаи несовместимости. Возникала физическая несовместимость, когда линезолид для в/в инъекций вводили через Y-образный соединитель одновременно с такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидина изотионат, эритромицина лактобионат, фенитоин натрия и триметоприм-сульфаметоксазол. Кроме того, линезолид для в/в инъекций был химически несовместим с цефтриаксоном натрия.
Применение у пациентов пожилого возраста. Не требуется коррекции дозы.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью (в том числе с клиренсом креатинина <30 мл/мин). Нет необходимости в коррекции дозы. Поскольку около 30% выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, начатого через 3 ч после введения препарата, пациентам, которые получали подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. Фармакокинетика).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Нет необходимости в коррекции дозы (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. Фармакокинетика).
Дети. Применять с первых дней жизни.
У детей в возрасте 12–17 лет фармакокинетика линезолида аналогична таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у детей, применяющих препарат в дозе 600 мг каждые 12 ч ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приеме препарата в той же дозе.
У детей в возрасте от 1 нед до 12 лет применение препарата в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 ч ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к достигаемой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки.
У новорожденных в возрасте до 1 нед системный клиренс линезолида (из расчета на 1 кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 ч ежесуточно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме при такой дозировке в течение первой недели жизни младенца (вследствие быстро повышающегося клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
У детей в возрасте 12–17 лет фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у детей, которые получают препарат в дозе 600 мг каждые 12 ч ежедневно, отмечается такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приеме препарата в той же дозе.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

известная гиперчувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата, Линезолидин не следует применять у пациентов, принимающих препараты, угнетающие МАО А и В (например фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение 2 нед после приема таких препаратов.
За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга АД, Линезолидин не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом следующих препаратов:

• неконтролируемая АГ, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;
• ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ₁-рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Следует прекратить кормление грудью во время применения препарата (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).
Инфекции и инвазии: часто — кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто — вагинит; очень редко — антибиотикассоциированные колиты, включая псевдомембранозный*.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия*^†; нечасто — лейкопения*, нейтропения, тромбоцитопения*, эозинофилия; очень редко — панцитопения*; частота неизвестна — миелосупрессия*, сидеробластная анемия*.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилаксия.
Со стороны метаболизма и питания: часто — гипонатриемия; частота неизвестна — лактоацидоз*.
Со стороны психики: часто — бессонница.
Неврологические расстройства: часто — головная боль, перверсии вкуса (металлический привкус), головокружение; нечасто — судороги*, гипестезия, парестезии; частота неизвестна — серотониновый синдром**, периферическая нейропатия*.
Со стороны органа зрения: нечасто — затуманенное зрение*; очень редко — недостатки поля зрения*; частота неизвестна — зрительная нейропатия *, неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительного ощущения*, изменение восприятия цвета*.
Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — звон в ушах.
Со стороны сердца: нечасто — аритмия (тахикардия).
Со стороны сосудов: часто — АГ; нечасто — транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.
Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота, рвота, локальная или генерализованная боль в животе, запор, диспепсия; нечасто — панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частый жидкий стул, стоматит, расстройства или изменение цвета языка; очень редко — обесцвечивание поверхности зубов.
Со стороны пищеварительной системы: часто — отклонение от норм показателей функции печени, повышение уровня АлАТ, АсАТ или ЛФ; нечасто — повышение общего билирубина.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь, нечасто — крапивница, дерматит, чрезмерное потоотделение; частота неизвестна — буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, алопеция.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — повышение уровня азота мочевины в крови; нечасто — почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — вульвовагинальные нарушения.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка, локализованная боль; нечасто — озноб, усталость, боль в месте инъекции, жажда.
Исследования. Биохимия: часто — повышение ЛДГ, КФК, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната; нечасто — повышение натрия или кальция, снижение уровня глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов.
Гематология: часто — повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита и количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто — повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.
*См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
**См. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
^†Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в период до 28 дней, у 2,0% пациентов отмечалась анемия. В программе с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, которые угрожают жизни, и сопутствующими заболеваниями, доля пациентов, у которых возникла анемия после приема линезолида в течение ≤28 дней, составила 2,5% (33 из 1326) по сравнению с 12,3% (53 из 430), которые лечились >28 дней. Соотношение зафиксированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, которое требовало переливания крови, составляло 9% (3 из 33) у пациентов, лечившихся в течение ≤28 дней, и 15% (8 из 53) у тех, кто лечился в течение >28 дней.
Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые оценены в редких случаях как реакции тяжелой степени: локализованная боль в животе, транзиторная ишемическая атака и АГ.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

миелосупрессия. Сообщалось о возникновении миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у пациентов, принимающих линезолид. После отмены линезолида показатели измененных параметров крови возвращались к значениям, которые наблюдались до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У лиц пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим для таких больных: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или отрицательно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и по возможности — количества тромбоцитов.
Если во время терапии линезолидом развивается значительная миелосупрессия, применение препарата необходимо прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях следует проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.
Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, которые проходят лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.
В группе пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты возникновения серьезной анемии. Такие больные чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщали в постмаркетинговый период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в течение более 28 дней.
Также в постмаркетинговый период сообщалось о случаях сидеробластной анемии. В случаях, для которых было известно время начала лечения, большинство пациентов получали линезолид в течение более 28 дней. После отмены линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения, направленного на анемию, или даже без лечения.
Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями. В ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдалось повышение летальности в группе пациентов, применявших линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78/363 (21,5%) против 58/363 (16%)). Основным фактором влияния на частоту летальности было состояние грамположительной инфекции на исходном уровне.
Частота летальности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, была сравнимой между группой пациентов, которые применяли линезолид, и группой лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (коэффициент несовпадения 0,96; 95% ДИ 0,58–1,59), но в группе лечения линезолидом частота смертности была значительно выше у пациентов с любым другим возбудителем (кроме грамположительных) или отсутствием возбудителей на исходном уровне (коэффициент несовпадения 2,48; 95% ДИ 1,38–4,46). В ходе исследования в группе лечения линезолидом была больше численность пациентов, у которых в течение исследования развились грамотрицательные инфекции, а также больных, умерших от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой ассоциированной инфекцией грамотрицательными возбудителями линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. ПОКАЗАНИЯ). При таких обстоятельствах необходимо начинать сочетанное лечение, направленное на грамотрицательную инфекцию.
Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков. При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанных с применением антибиотиков, или при подтверждении этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, которые подавляют перистальтику.
Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение АД. За исключением случаев, когда возможно наблюдение пациентов относительно вероятного повышения АД, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой АГ, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или сочетанным применением таких типов лекарственных средств, как прямые и непрямые симпатомиметики (например псевдоэфедрин), вазопрессоры (например эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например дофамин, добутамин).
Лактоацидоз. При применении линезолида сообщалось о развитии лактоацидоза. Пациенты, у которых при применении линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.
Дисфункция митохондрий. Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата в течение более 28 дней.
Серотониновый синдром. Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное с ним применение серотонинергических препаратов, имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае возникновения таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптоматики отмены.
Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва. Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, которая иногда прогрессировала до потери зрения у пациентов, получавших лечение линезолидом. Такие сообщения прежде всего касались пациентов, получавших лечение в течение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).
Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр и направить пациента к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает Линезолидин в течение более чем рекомендованные 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.
В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения Линезолидином и потенциальные риски.
Возможно повышение риска развития нейропатии при применении линезолида у пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.
Судороги. Сообщалось о случаях судорог. В большинстве случаев сообщали о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачу о возникавших ранее судорогах.
Ингибиторы МАО. Линезолид является неселективным ингибитором МАО обратимого действия. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности линезолида получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида у пациентов с основными заболеваниями и/или сочетанным лечением препаратами, при которых возникают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния здоровья пациента (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами. Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Гипогликемия. Сообщения, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного ингибитора МАО обратимого действия, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции при применении линезолида. В случае возникновения гипогликемии может быть необходимо снижение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или отмены приема гипогликемического средства, инсулина или линезолида.
Суперинфекция. Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических исследований.
Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Так, примерно у 3% пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдалось возникновение кандидоза, связанного в применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует применять соответствующие меры.
Особые группы пациентов. Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.
Нарушение фертильной функции. Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонение морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно таких, которые ожидаются у людей. Эти изменения имели обратимый характер. О возможности влияния линезолида на репродуктивную функцию мужчин не сообщалось.
Клинические исследования. Безопасность и эффективность линезолида при применении его в течение более 28 дней не установлены.
В контролируемых клинических исследованиях не участвовали пациенты с диабетическими поражениями стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения при таких состояниях ограничен.
Вспомогательные вещества. 1 мл р-ра содержит 50,24 мг (то есть 15,02 г/300 мл) глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы. 1 мл р-ра также содержит 1,64 мг (492 мг/300 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, которые придерживаются диеты со сниженным потреблением натрия.
Применение в период беременности и кормления грудью. Применение в период беременности. Нет адекватных данных относительно применения препарата Линезолидин у беременных у людей. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линезолидин не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Применение в период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Поэтому следует прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять транспортными средствами или не работать с другими механизмами в случае возникновения указанных симптомов.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

ингибиторы МАО. Линезолид — неселективный ингибитор МАО обратимого действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности линезолида получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида у больных, получающих терапию препаратами, которые создают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния здоровья пациента (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению АД. У здоровых добровольцев с нормальным АД линезолид обусловливает повышение АД, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламида гидрохлоридом. Комбинированное введение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламида гидрохлорида приводит к повышению систолического АД в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с повышением на 11–15 мм рт. ст. — под влиянием исключительно линезолида, на 14–18 мм рт. ст. — под влиянием исключительно псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. — при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с АГ не проводили. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, которые оказывают вазопрессорное влияние, включая дофаминергические препараты, чтобы получить желаемый результат при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.
Потенциальные серотонинергические взаимодействия
Потенциальные взаимодействия лекарственных препаратов изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (2 дозы по 20 мг с интервалом в 4 ч) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не отмечено проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).
Опыт постмаркетингового применения: получено одно сообщение о возникновении проявлений, подобных серотониновому синдрому, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли после отмены обоих препаратов.
В течение клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как СИОЗС), описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), лечение пациентов, для которых терапия как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами, имеет решающее значение, описано в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами. У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве <100 мг, не выявлено значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать только избыточного потребления продуктов и напитков с высоким содержанием тирамина (а именно зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).
Препараты, метаболизирующиеся с помощью цитохрома P450. Линезолид не претерпевает метаболических превращений под воздействием ферментативной системы цитохрома 450 и не угнетает функции одного из клинически значимых изоформ цитохрома 450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохрома P450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромом P450.
Рифампицин. Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у 16 здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг дважды в сутки в течение 2,5 дня) в комбинации с рифампицином (600 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней) и без. Рифампицин снижал показатели C_max и AUC линезолида в среднем на 21% (90% ДИ 15, 27) и в среднем на 32% (90% ДИ 27–37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.
Варфарин. При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в равновесном состоянии отмечали 10% снижение среднего максимального МНО при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5%. Данных о пациентах, которые одновременно получали варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения этих результатов.
Антибиотики
Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.
Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.
Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампином, имипенемом-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.
Антиоксиданты. При одновременном применении с витамином С или Е коррекции дозы линезолида не требуется.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

специфического антидота нет.
Не зарегистрировано случаев передозировки.
В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержке уровня клубочковой фильтрации. Около 30% принятой дозы препарата выводится в течение 3 ч гемодиализа, но нет данных относительно выведения линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два первичных метаболита линезолида также выводятся путем гемодиализа.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке до использования. Не хранить в холодильнике и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.