Прочие ингредиенты: лактоза безводная, натрия кроскармелоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

№  UA/5142/01/01 от 02.06.2021По рецепту A

Прочие ингредиенты: лактоза безводная, натрия кроскармелоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

№  UA/5142/01/02 от 02.06.2021По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Капецитабин — нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения — 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируют несколько ферментных этапов. Финальное преобразование до 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.
Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты до тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу ДНК. Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимые для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией, и с высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.
Фармакокинетика Фармакокинетика капецитабина определена в диапазоне доз 502–3514 мг/м²/сут. Параметры капецитабина, 5’-дезокси-5-фторцитидина (5’-ДФЦТ) и 5’-дезокси-5-фторуридина (5’-ДФУР) на 1-й и 14-й день были подобными. На 14-й день AUC 5-ФУ была на 30–35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше, чем пропорционально дозе, в результате нелинейной фармакокинетики активного метаболита.
Всасывание. После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается в кишечнике в неизмененном виде, после чего происходит его биотрансформация с образованием метаболитов: 5-дезокси-5-фторцитидин (5-ДФЦТ) и 5-ДФУР. Одновременный прием пищи снижает скорость абсорбции капецитабина, однако на AUC для 5-ДФУР и для следующего метаболита 5-ФУ прием пищи влияет незначительно. При применении препарата после еды в дозе 1250 мг/м² поверхности тела на 14-й день C_max капецитабина, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляли соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения C_max составляет 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, a значение AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг·ч/мл соответственно.
Распределение. Исследование плазмы крови in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54; 10; 62 и 10% соответственно.
Метаболизм. Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, локализующейся в основном в печени и опухолевых тканях.
Дальнейшая каталитическая активация 5’-ФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, привлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформация капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина у пациентов с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составляло 3,2 (диапазон — от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон — от 3,9 до 59,9, n=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составилО 8,9 (диапазон — от 3,0 до 25,8, n=8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.
Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН₂). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), который определяется в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.
Выведение. Т_½ капецитабина, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 ч. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой — 95,5%, с калом — 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозы. Примерно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Комбинированная терапия. В исследованиях не выявлено влияния препарата на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (C_max и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику препарата Кселода и 5-ДФУР (наиболее важного метаболита капецитабина).
Фармакокинетика в особенных клинических группах. Популяционный фармакокинетический анализ выполнен после лечения капецитабином в дозе 1 250 мг/м² 2 раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, альбумина в плазме крови, активность АлАТ и AсАT в крови у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5-ДФУР; 5-ФУ и ФБАЛ.
Больные с метастатическими поражениями печени. Согласно данным фармакокинетических исследований, у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленной метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковыми у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависят от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5-ДФУР (увеличение AUC на 35% — при снижении клиренса креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% — при снижении клиренса креатинина на 50%). ФБАЛ — метаболит, который не обладает антипролиферативной активностью.
Пожилой возраст. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27–86 лет), из которых 234 (46%) пациента были в возрасте ≥65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ повышается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось повышением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Этнические факторы. После приема внутрь 825 мг/м² капецитабина 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (n=18) C_max капецитабина была ниже на 36%, а AUC — на 24% по сравнению с пациентами европеоидной расы (n=22). Пациенты японской национальности также имели на 25% ниже C_max и на 34% ниже AUC ФБАЛ по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенных различий в экспозиции других метаболитов (5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ).

ПОКАЗАНИЯ:

рак молочной железы:

• местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы в комбинации с доцетакселом при неэффективности химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда;
• местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

• рак ободочной кишки в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюку);
• метастазирующий колоректальный рак.

Рак желудка:

• препарат первой линии лечения при распространенном раке желудка, в комбинации с препаратами на основе платины.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат Кселода может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.
Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Препарат принимают перорально, не позднее чем через 30 мин после еды, запивая водой.
Монотерапия
Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендуемая суточная доза препарата Кселода составляет 2500 мг/м² в виде 3-недельных циклов: препарат принимают каждый день на протяжении 2 нед, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу препарата Кселода распределяют на два приема (утром и вечером по 1250 мг/м² поверхности тела). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у больных раком ободочной кишки III стадии составляет 6 мес.
Комбинированная терапия
Рак молочной железы: в комбинации с доцетакселом рекомендуемая доза для лечения при метастатическом раке молочной железы составляет по 1250 мг/м² 2 раза в сутки на протяжении 2 нед с последующим недельным перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг/м² 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии). Премедикацию пероральными ГКС, такими как дексаметазон, проводят перед введением доцетаксела, в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, применяющим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.
Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка : в режиме комбинированного лечения начальную дозу препарата Кселода необходимо снизить до 800–1000 мг/м² 2 раза в сутки на протяжении 2 нед со следующим недельным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м² в первый день) рекомендуемая доза составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 2 нед с последующей недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не повлияло на начальную дозу препарата Кселода. Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, применяющим препарат Кселода в комбинации с цисплатином или оксалиплатином. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у больных раком ободочной кишки III стадии составляет 6 мес.
Дозу препарата Кселода рассчитывают с учетом площади поверхности тела. В табл. 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной начальной дозы препарата Кселода 1250 или 1000 мг/м².
Таблица 1 Расчет стандартной и сниженной начальной дозы препарата Кселода 1250 мг/м² в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2 Расчет стандартной и сниженной начальной дозы препарата Кселода 1000 мг/м² в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения
Общие рекомендации. Проявления токсичности при лечении препаратом Кселода можно устранить с помощью симптоматической терапии либо изменения дозы препарата (прервав лечение или снизив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, в дальнейшем ее не повышают.
При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно станут серьезными или будут угрожать жизни, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не перерывая лечение и не снижая дозу препарата.
Пациентов, получающих лечение Кселодой, необходимо предупредить, что терапию следует прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не требуется применять дополнительно.
Гематологическая токсичность. Больным с исходным уровнем нейтрофилов <1,5·10⁹/л и/или из тромбоцитов <100·10⁹/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если во время запланированного лабораторного исследования выявлено снижение уровня нейтрофилов <1,0·10⁹/л или тромбоцитов <75·10⁹/л.
Ниже приведены рекомендации по изменению дозы в случае развития токсических проявлений, наиболее часто отмечаемых в клинической практике. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).
Таблица 3 Схема снижения дозы препарата Кселода (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами
Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Кселоди течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с табл. 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.
В начале курса терапии при необходимости отсрочки терапии Кселодой или иным лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов к периоду возможности применения всех компонентов схемы.
При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связанные с применением капецитабина, терапию Кселодой следует продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств — компонентов схемы, в соответствии с инструкциями по применению.
В случае необходимости отмены других лекарственных средств — компонентов схемы лечения Кселодой — можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения Кселоды.
Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения у всех групп пациентов.
Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами
Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения Кселоды в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с табл. 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.
Коррекция дозы в особых случаях
Больные с нарушением функции печени, обусловленным метастазами. У больных с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени, вызванным метастазами в печени, изменять начальную дозу не требуется. Однако такие пациенты должны находиться под наблюдением. Данных о применении препарата у лиц с выраженной печеночной недостаточностью нет.
Больные с нарушениями функции почек. Капецитабин противопоказан больным с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин по формуле Кокрофт — Голта на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций III или IV степени у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таковым у общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется снизить начальную дозу до 75% стандартной (1250 мг/м²). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м² не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина — 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.
Рекомендуется мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений II, III или IV степени, а также дальнейшая коррекция дозы в соответствии с табл. 3. При снижении уровня креатинина <30 мл/мин лечение Кселодой необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.
Больные пожилого возраста. Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных в возрасте ≥60 лет явления токсичности III и IV степени развивались чаще, чем у пациентов более молодого возраста.
Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных в возрасте ≥60 лет. При применении Кселоды в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥65 лет) отмечалась более высокая частота нежелательных эффектов III и IV степени токсичности, которые приводили к отмене лечения, по сравнению с больными младшего возраста.
При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом у больных в возрасте ≥60 лет отмечали повышение частоты нежелательных эффектов токсичности III и IV степени. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении Кселодой и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу Кселоды до 75% (950 мг/м² 2 раза в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥60 лет пониженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно повысить до 1250 мг/м² 2 раза в сутки.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидинами в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или фторурацилу. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы. Беременность и кормление грудью. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин). Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина. Противопоказания к сочетанному применению любого лекарственного средства.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Резюме профиля безопасности
Общий профиль безопасности препарата Кселода основывается на данных >3000 пациентов, применявших лечение препаратом Кселода в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных показаний.
Профили безопасности монотерапии Кселодой при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сопоставимы.
Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушений почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.
Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением препарата Кселода, получены в клинических исследованиях монотерапии препаратом Кселода и в клинических исследованиях применения препарата Кселода в комбинации с различными схемами химиотерапии для разных комбинаций.
Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.
Монотерапия препаратом Кселода. Нижеприведенные побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных из трех основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 и SO14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте в объединенном анализе.
Инфекции и инвазии: часто — герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто — сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто — липома.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия, нейтропения; нечасто — фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного отношения (МНО)/увеличение протромбинового времени.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции повышенной чувствительности.
Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто — анорексия, часто — дегидратация, уменьшение массы тела; нечасто — сахарный диабет, гипокалиемия, нарушения аппетита, гипертриглицеридемия.
Психические расстройства: часто — бессонница, депрессия; нечасто — спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.
Неврологические нарушения: часто — головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, нарушения вкусовосприятия; нечасто — афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушение восприятия, периферическая нейропатия.
Со стороны органа зрения: часто — слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органа зрения; нечасто — снижение остроты зрения, диплопия.
Со стороны органа слуха: нечасто — головокружение, боль в ушах.
Кардиальные нарушения: нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.
Сосудистые расстройства: часто — тромбофлебит; нечасто — тромбоз глубоких вен, АГ, петехий, артериальная гипотензия, периферическое ощущение холода.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто — легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, БА, одышка при физической нагрузке.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе; часто — желудочно-кишечные кровотечения, запор, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто — кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота; эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в кале.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечасто — желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — ладонно-подошвенный синдром; часто — сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макуллярное высыпание, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечасто — образование язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратимый лучевой синдром.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто — отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина.
Нарушения репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — вагинальное кровотечение.
Общие расстройства: очень часто — слабость, астения; часто — повышение температуры тела, заторможенность, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечасто — отек, озноб, гриппоподобные симптомы, повышение температуры тела.
В данном подразделе «Монотерапия Кселодой» указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, которые угрожают жизни (III и IV степени), или медицински значимые побочные реакции.
Комбинированная терапия
Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении Кселоды в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основе данных по безопасности, полученных при участии >3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и/или наблюдались с высокой частотой в любом из основных клинических исследований.
Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции гиперчувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении Кселоды.
Инфекции и инвазии: часто — опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес ротовой полости.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения*, лейкопения*, фебрильная лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; часто — угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения.
Со стороны иммунной системы: часто — реакции повышенной чувствительности.
Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто — снижение аппетита; часто — гипокалиемия, уменьшение массы тела, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.
Психические расстройства: часто — бессонница, беспокойство.
Неврологические расстройства: очень часто — нарушение вкуса, парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, нарушения вкусовосприятия, головная боль, нейропатия; часто — нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.
Со стороны органа зрения: очень часто — слезоточивость; часто — нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения.
Со стороны органа слуха: нечасто — звон в ушах, неполная глухота.
Кардиальные нарушения: часто — фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт.
Сосудистые расстройства: очень часто — отеки нижних конечностей, АГ, тромбоз/эмболия*; часто — приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — ангина, дизестезия глотки; часто — икота, фаринголарингеальная боль, дисфония, носовое кровотечение, ринорея, одышка.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — запор, диспепсия; очень часто — кровотечения из верхних отделов ЖКТ, язва слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезия полости рта, парестезии полости рта, гипестезия полости рта, дискомфорт в животе.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — отклонение уровня функциональных печеночных тестов.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция, нарушение структуры и обесцвечивания ногтей; часто — гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, повышенное ночное потоотделение.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия, боль в конечностях; часто — боль в челюстях, боль в спине, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия.
Общие расстройства: очень часто — повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре, астения; часто — воспаление слизистой оболочки, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппообразные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.
Повреждения (травмы, раны), отравления: часто — ушиб.
*Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», которые включают только побочные реакции III и IV степени.
Опыт постмаркетингового применения.
Со стороны органа зрения: редко — стеноз слезного протока, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит.
Кардиальные нарушения: редко — фибрилляция желудочков, удлинение интервала Q–T, желудочковая тахикардия по типу пируэт, брадикардия, вазоспазм.
Со стороны пищеварительной системы: редко — печеночная недостаточность и холестатический гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — кожная красная волчанка; очень редко — тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — ОПН вследствие обезвоживания.
Отдельные побочные реакции
Ладонно-подошвенный синдром. При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м² поверхности тела 2 раза в сутки на протяжении 2 нед со следующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение при метастазирующем колоректальном рак, лечение при раке молочной железы) регистрировали у 53–60% пациентов и у 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом.
При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м² 2 раза в сутки на протяжении 2 нед со следующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести отмечали у 22–30% больных, применявших комбинированное лечение с капецитабином.
Метаанализ данных >4700 пациентов в 14 клинических исследований показал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при разных показаниях к применению (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) развивался у 43% больных, в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома статистически достоверно были связаны: повышение начальной дозы капецитабина (в граммах), снижение кумулятивной дозы капецитабина (0,1·кг), повышение относительной интенсивности дозы в первые 6 нед лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥1).
Диарея. Возникновение диареи во время лечения препаратом Кселода отмечали у 50% больных. По результатам анализа 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи статистически достоверно были связаны следующие коварианты: повышение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие коварианты: повышение кумулятивной дозы капецитабина (0,1·кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 нед лечения.
Кардиотоксичность. Кроме указанных кардиальных побочных реакций, зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином на основании объединенного анализа данных по безопасности 949 пациентов 7 клинических исследований (2 — ІІІ фазы и 5 — ІІ фазы при метастатическом колоректальном раке и метастатическом раке молочной железы): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.
Энцефалопатия. Кроме указанных побочных реакций, монотерапия препаратом Кселода на основании объединенного анализа данных по безопасности 7 клинических исследований ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой <0,1%.
Побочные реакции в особых группах пациентов
Больные пожилого возраста: у пациентов в возрасте ≥60 лет, применявших монотерапию препаратом Кселода и комбинированное лечение препаратом Кселода и доцетакселом, отмечали повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. У большинства пациентов в возрасте ≥60 лет, применявших комбинированное лечение препаратом Кселода и доцетакселом, выявляли более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет.
Результаты метаанализа данных >4700 пациентов в 14 клинических исследований свидетельствуют, что в исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдали статистически достоверное повышение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.
Пол. Результаты метаанализа данных >4 700 пациентов в 14 клинических исследований при объединении данных всех исследований свидетельствуют, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении.
Больные с нарушением функции почек. У больных с нарушением функции почек до начала лечения, которые получали монотерапию препаратом Кселода (по поводу колоректального рака), отмечали повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанное с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36% — у лиц без нарушения функции почек, 41% — с легкой почечной недостаточностью и 54% — с умеренной почечной недостаточностью). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44%) по сравнению с 33 и 32% больных без почечной недостаточности и с легкой почечной недостаточностью соответственно и чаще отмечали преждевременную отмену лечения (у 21% больных во время первых двух курсов) по сравнению с 5 и 8% у больных с отсутствием нарушений функции почек и легкой почечной недостаточностью.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Токсическое действие, которое зависит от дозы: диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Диарея: больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и компенсацию потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4–6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени — как увеличение количества дефекаций до 7–9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10 раз в сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует снизить (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Дегидратация: необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиваться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение Кселодой необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Восстановление терапии возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Коррекцию дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений проводят в случае необходимости.
Ладонно-подошвенный синдром (синонимы — ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией):
Ладонно-подошвенный синдром I степени не затрагивает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.
Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв, и/или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам работать или выполнять действия повседневной деятельности.
В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина необходимо снизить. Больным, одновременно применяющим Кселоду и цисплатин, применение витамина B₆ (пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Существует ряд доказательств, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших препарат Кселода.
Кардиотоксичность: спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает: инфаркт миокарда, стенокардию, аритмию, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала Q–T). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ИБС. При применении Кселоды сообщалось о случаях сердечной аритмии (включая фибрилляцию желудочков, желудочковую тахикардию по типу пируэт, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении Кселоды пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмией и стенокардией необходимо проявлять осторожность.
Гипо- или гиперкальциемия: во время лечения Кселодой сообщалось о гипо- или гиперкальциемии.
Заболевания ЦНС или периферической нервной системы: при назначении Кселоды пациентам с заболеванием ЦНС или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозгу или нейропатией, необходимо проявлять осторожность.
Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов: при назначении Кселоды пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их протекания.
Антикоагулянты — производные кумарина: в исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина отмечали существенное увеличение средней величины AUC S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином цитохрома 450 2С9 изофермента. У больных, одновременно применяющих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Нарушение функции печени: в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности у больных с нарушением функции печени применение Кселоды необходимо тщательно мониторить у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, которая превышает верхнюю границу нормы в >3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АлАТ, AсАT) в >2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует остановить. Лечение капецитабином в качестве монотерапии можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.
Нарушение функции почек: частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) повышенная по сравнению с таковой в общей группе пациентов.
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): иногда вследствие дефицита активности ДПД отмечали неожиданную тяжелую токсичность (например стоматит, диарею, нейтропению и нейротоксичность), связанную с 5-фторурацилом (5-ФУ). Нельзя исключить связь между снижением уровней ДПД и повышением потенциально летальных токсических эффектов 5-ФУ.
Пациентов с известным дефицитом ДПД не следует лечить капецитабином. У больных с неопознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировки (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА). В случае острой токсичности II–IV степени лечение следует немедленно отменить до решения возникшей ситуации. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене терапии, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.
Офтальмологические осложнения: состояние пациентов следует тщательно контролировать в отношении офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки глаза, особенно при наличии нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. При клинической необходимости требуется начать лечение, направленное на устранение нарушений зрения.
Кожные реакции: лечение Кселодой может вызвать кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение Кселоды у пациентов, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.
Поскольку препарат как вспомогательное вещество содержит безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Кселоду.
Дети: безопасность и эффективность препарата у детей не изучали.
Период беременности и кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин
Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать избегать беременности во время лечения капецитабином. При наступлении беременности во время лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения.
Беременность
Применение Кселоды у беременных не изучали, однако можно предположить, что применение Кселоды может быть вредным для плода при применении у беременных. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидинами. В период беременности применять Кселоду не следует.
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли Кселода в грудное молоко. В грудном молоке лактирующих мышей выявлены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поэтому при лечении Кселодой не рекомендуется кормить грудью.
Фертильность
Отсутствуют данные о влиянии Кселоды на фертильность. В базовые исследования применения Кселоды были включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и спустя соответствующий период. В исследованиях на животных наблюдали влияние на фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Кселода может вызвать головокружение, слабость и тошноту.
Особые меры безопасности. Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: попадание препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследование взаимодействия выполнены только у взрослых пациентов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Антикоагулянты кумаринового ряда: капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может привести к нарушению свертывания крови и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях — на протяжении 1 мес после окончания лечения препаратом Кселода. В клиническом исследовании после одноразового введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение препаратом Кселода приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и МНО — на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, одновременно применяющих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования относительно взаимодействия капецитабина и других препаратов, которые метаболизируются изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводили. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин одновременно с этими препаратами.
Фенитоин. При одновременном применении препарата Кселода и фенитоина сообщали об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, которые сопровождались возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, применяющих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.
Фолиновая кислота/фолиевая кислота. Кальция фолинат существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако кальция фолинат влияет на фармакодинамику препарата Кселода, что может привести к повышению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза препарата Кселода в режиме монотерапии при прерывающейся схеме дозирования составляет 3000 мг/м²/сут, а при комбинированном применении с кальция фолинатом (30 мг перорально 2 раза в сутки) — лишь 2000 мг/м²/сут.
Соривудин и его аналоги: в литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате угнетения ДПД соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому препарат Кселода нельзя одновременно применять с соривудином или его структурными аналогами наподобие бривудина (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Период между началом лечения препаратом Кселода и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен составлять по меньшей мере 4 нед.
Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрацию капецитабина и одного из его метаболитов (5-ДФЦТ) в плазме крови; на фармакокинетику трех основных метаболитов капецитабина (5-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияют.
Аллопуринол: отмечено взаимодействие между аллопуринолом и 5-ФУ с возможным снижением эффективности 5-ФУ. В связи с этим следует избегать одновременного применения препарата Кселода и аллопуринола.
Интерферон альфа: максимальная переносимая доза препарата Кселода составляет 2000 мг/м²/сут при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м²/сут) по сравнению с 3000 мг/м²/сут при применении препарата Кселода в режиме монотерапии.
Лучевая терапия: максимальная переносимая доза препарата Кселода в режиме монотерапии при прерывающейся схеме дозирования составляет 3000 мг/м²/сут, при комбинированном применении с лучевой терапией при раке прямой кишки — 2000 мг/м²/сут при беспрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.
Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с/без бевацизумаба не отмечено клинически значимого различия в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.
Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов.
Взаимодействие лекарственное средство/пища. В клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме препарата Кселода на протяжении 30 мин после еды. Поскольку имеющиеся данные относительно безопасности и эффективности основываются на применении препарата Кселода с пищей, рекомендуется принимать препарат Кселода во время еды. Прием препарата Кселода с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы острой передозировки — тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечение, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие меры с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре до 30 °С.