1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг в пересчете на 100% вещество.
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, железа оксид желтый (Е172), магния стеарат.

№  UA/6296/01/01 от 02.03.2017По рецепту B

1 таблетка содержит ламотриджина 50 мг в пересчете на 100% вещество.
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, железа оксид желтый (Е172), магния стеарат.

№  UA/6296/01/02 от 02.03.2017По рецепту B

1 таблетка содержит ламотриджина 100 мг в пересчете на 100% вещество.
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, железа оксид желтый (Е172), магния стеарат.

№  UA/6296/01/03 от 02.03.2017По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Ламотриджин — противосудорожный препарат, блокирует потенциалзависимые натриевые каналы пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации. Блокирует избыточное высвобождение нейромедиаторов, главным образом глутаминовой кислоты — «возбуждающей» аминокислоты, играющей ключевую роль в развитии эпилептических приступов.
Фармакокинетика. После перорального приема быстро и полностью всасывается в ЖКТ. C_max в плазме крови достигается примерно через 2,5 ч, время ее достижения может увеличиваться после приема пищи без изменения степени абсорбции. Имеет линейный фармакокинетический профиль при приеме до 450 мг. Связывание с белками плазмы крови — около 55%. Объем распределения — 0,92–1,22 л/кг. Метаболизируется в печени при участии фермента глюкуронилтрансферазы с образованием N-глюкуронида. Клиренс у взрослых составляет в среднем 39±14 мл/мин, T_½ — 29 ч независимо от дозы препарата. Проникает в грудное молоко в концентрации, достигающей 40–60% концентрации в плазме крови. Выводится главным образом в виде метаболитов (глюкуронидов) и частично (<10%) в неизменном виде с мочой, около 2% — с калом.
При одновременном приеме с препаратами, индуцирующими микросомальные окислительные ферменты печени, T_½ уменьшается примерно до 14 ч, при сочетании с препаратами вальпроевой кислоты (ингибируют микросомальные окислительные ферменты печени) — увеличивается до 70 ч. Ламотриджин не влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов.
У детей в возрасте до 12 лет клиренс ламотриджина, рассчитанный по массе тела, выше, чем у взрослых, T_½ — меньше. Наиболее высокий клиренс у детей в возрасте до 5 лет. У пациентов молодого и пожилого возраста значимых отличий клиренса не наблюдается.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью средние значения клиренса составляют 0,42 мл/мин/кг, у пациентов, находящихся на гемодиализе, — 0,33 мл/мин/кг между сеансами гемодиализа и 1,57 мл/мин/кг во время гемодиализа; средние значения T_½ — 42,9; 57,4 и 13 ч соответственно. В течение 4-часового сеанса гемодиализа выводится около 20% ламотриджина.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (классы А, В и С по Чайлду — Пью) средние значения клиренса составляют 0,31; 0,24 и 0,1 мл/мин/кг соответственно.

ПОКАЗАНИЯ:

эпилепсия у взрослых и детей в возрасте с 12 лет (монотерапия или дополнительная терапия при парциальных и генерализованных припадках, включая тонико-клонические припадки, а также припадки связанные с синдромом Леннокса — Гасто).
Эпилепсия у детей в возрасте 2–12 лет (в качестве дополнительной терапии при парциальных и генерализированных припадках, включая тонико-клонические припадки, а также припадки, связанные с синдромом Леннокса — Гасто).
После достижения контроля приступов прием дополнительных препаратов можно прекратить и продолжить монотерапию Эпилепталом.
Монотерапия типичных абсансов.
Биполярные расстройства (взрослые): для предупреждения фаз эмоциональных нарушений, преимущественно предупреждая депрессивные эпизоды.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Эпилептал таблетки следует глотать целыми, не разжевывая и не разламывая.
Если назначенная доза Эпилептала не соответствует количеству действующего вещества в таблетке, необходимо назначить наименьшую дозу, которая соответствует целой таблетке.
Эпилепсия
Монотерапия взрослых и детей в возрасте с 12 лет (табл. 1). Начальная доза Эпилептала составляет 25 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед, потом принимают по 50 мг/сут на протяжении следующих 2 нед, в дальнейшем дозу повышают на 50–100 мг каждые 1–2 нед до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут за 1–2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться доза 500 мг/сут.
Таблица 1. Рекомендованная схема лечения эпилепсии для взрослых и детей в возрасте с 12 лет

Дети в возрасте 2–12 лет (табл. 2). Начальная доза Эпилептала для лечения типичных абсансов составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки в 1–2 приема в течение 2 нед, потом принимают 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 1–2 приема на протяжении следующих 2 нед. В дальнейшем дозу повышают на 0,6 мг/кг массы тела каждые 1–2 нед до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1–10 мг/кг массы тела в сутки в 1–2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться более высокая доза.
Из-за риска возникновения сыпи начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.
Комбинированная терапия
Взрослые и дети в возрасте с 12 лет (см. табл. 1). Для пациентов, принимающих вальпроат (отдельно или с другими противоэпилептическими препаратами), начальная доза Эпилептала составляет 25 мг через день на протяжении 2 нед, потом — по 25 мг ежедневно в течение следующих 2 нед. После этого дозу следует повышать (максимально на 25–50 мг/сут) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема.
Для пациентов, принимающих другие противоэпилептические препараты или другие препараты, индукторы глюкуронизации ламотриджина, в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза Эпилептала составляет 50 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед, в дальнейшем — 100 мг/сут в 2 приема на протяжении 2 нед. Потом дозу необходимо повышать (максимально на 100 мг) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 200–400 мг/сут в 2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться доза 700 мг/сут.
Для пациентов, которые принимают другие препараты, существенно не индуцирующие или угнетающие глюкуронизацию ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), начальная доза Эпилептала составляет 25 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед, в дальнейшем — 50 мг 1 раз в сутки в течение следующих 2 нед. После этого дозу необходимо повышать (максимально на 50–100 мг/сут) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема.
Пациентам, которые принимают противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется применять такую схему лечения, как и для пациентов, которые принимают ламотриджин с вальпроатом. В связи с риском возникновения сыпи начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы нельзя превышать.
Дети в возрасте 2–12 лет (см. табл. 2). Детям, которые получают вальпроат натрия в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза Эпилептала составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки в 1 прием на протяжении 2 нед, потом — 0,3 мг/кг массы тела в сутки в 1 прием на протяжении следующих 2 нед. Дальше дозу необходимо повышать (максимально на 0,3 мг/кг массы тела) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет 1–5 мг/кг массы тела в 1–2 приема (максимальная — 200 мг/сут).
Для детей, которые принимают другие противоэпилептические препараты или другие препараты, индукторы глюкуронизации ламотриджина, в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (исключая вальпроат натрия), начальная доза Эпилептала составляет 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема на протяжении 2 нед, потом — 1,2 мг/кг массы тела в сутки на протяжении следующих 2 нед. В дальнейшем дозу следует повышать (максимально на 1,2 мг/кг массы тела) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза составляет 5–15 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема (максимально 400 мг/сут).
Для детей, которые принимают другие препараты, существенно не индуцирующие или угнетающие глюкуронизацию ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), начальная доза Эпилептала составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки в 1–2 приема на протяжении 2 нед, в дальнейшем — 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 1–2 приема в течение следующих 2 нед. После этого дозу необходимо повышать (максимально на 0,6 мг/кг массы тела) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1–10 мг/кг массы тела в сутки в 1–2 приема. Максимальная доза — 200 мг/сут.
Для правильного расчета поддерживающей дозы следует контролировать массу тела ребенка.
Детям, которые принимают противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется применять такую же схему лечения, как для пациентов, которые принимают ламотриджин с вальпроатом.
Таблица 2. Рекомендованная схема лечения эпилепсии у детей в возрасте 2–12 лет (общая суточная доза в мг/кг массы тела)

Из-за риска возникновения сыпи начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.
Следует принимать во внимание, что правильно начать лечение детям с массой тела <17 кг, учитывая отсутствие таблеток Эпилептал в дозе 2 мг, невозможно.
Общие рекомендации для лечения эпилепсии. В случае прекращения приема сопутствующих противоэпилептических препаратов для достижения монотерапии ламотриджином или дополнительного назначения других противоэпилептических препаратов во время лечения ламотриджином следует учитывать влияние на фармакокинетику ламотриджина, которое может возникнуть при этом.
Биполярные расстройства
Взрослые. Из-за риска возникновения сыпи начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.
Эпилептал рекомендуется принимать пациентам с биполярными расстройствами с повышенным риском депрессивных эпизодов в будущем.
Следует придерживаться приведенного ниже переходного режима применения. Этот режим включает повышение дозы ламотриджина до достижения поддерживающей стабилизационной дозы на протяжении 6 нед (табл. 3), после чего прием других психотропных и/или противоэпилептических препаратов может быть прекращен в случае клинической целесообразности (табл. 4).
Следует рассмотреть необходимость дополнительной терапии с целью предупреждения маниакальных эпизодов, так как эффективность применения Эпилептала при маниакальном синдроме достоверно не установлена.
Таблица 3. Рекомендованная схема повышения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении взрослых с биполярными расстройствами

Примечание. Пациентам, которые принимают противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять схему наращивания дозы, которая рекомендуется для сопутствующего применения вальпроата.
*Стабилизационную дозу можно изменять в зависимости от клинического ответа.
Схема достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы (стабилизационная доза может изменяться в зависимости от клинического ответа).
а) Дополнительная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, с вальпроатом. Начальная доза — 25 мг через день на протяжении 2 нед, потом 25 мг 1 раз в сутки следующие 2 нед. Дозу необходимо повысить до 50 мг/сут (в 1–2 приема) на 5-й неделе. Обычной дозой для достижения оптимального ответа является 100 мг/сут (в 1–2 приема). Однако дозу можно повысить до максимальной 200 мг/сут в зависимости от клинического ответа.
б) Дополнительная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, которые не принимают ингибиторы, такие как вальпроат. Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина.
Начальная доза — 50 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед, потом 100 мг/сут (разделенная на 2 приема) следующие 2 нед. Дозу следует повысить до 200 мг/сут (в 2 приема) на 5-й неделе. Дозу можно повысить до 300 мг/сут на 6-й неделе, однако обычной дозой для достижения оптимального ответа является 400 мг/сут (в 2 приема), которая может быть назначена с 7-й недели.
в) Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия у пациентов, которые применяют другие препараты, существенно не индуцирующие или угнетающие глюкуронизацию ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Начальная доза для этих пациентов — 25 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед, потом 50 мг/сут (в 1–2 приема) следующие 2 нед. Дозу следует повысить до 100 мг/сут на 5-й неделе.
Обычной дозой для достижения оптимального ответа является 200 мг/сут (в 1–2 приема), однако во время клинических исследований применялись дозы 100–400 мг. После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы прием других психотропных препаратов может быть прекращен в соответствии с нижеприведенной схемой (см. табл. 4).
Таблица 4. Поддерживающая стабилизационная доза при биполярных расстройствах с дальнейшим прекращением приема сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств

*Дозу можно повысить при необходимости до 400 мг/сут.
Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять режим лечения, при котором сохраняется существующая доза Эпилептала и ее коррекция проводится на основании клинического состояния.
^аНеобходимую стабилизационную дозу ламотриджина нужно удвоить и сохранять на этом уровне после прекращения приема вальпроата.
^бДозу ламотриджина следует постепенно снижать на протяжении 3 нед после прекращения приема препаратов, индуцирующих глюкуронизацию.
^вНужно сохранять дозу, достигнутую после режима ее повышения.
Схема изменения суточного дозирования Эпилептала для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов. Клинического опыта изменения дозы ламотриджина в случае назначения других препаратов нет, но, базируясь на данных о взаимодействии лекарственных средств, можно рекомендовать нижеприведенную схему (табл. 5).
Таблица 5. Схема изменения суточного дозирования ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов

Примечание. Пациентам, которые принимают противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять схему повышения дозы, которая рекомендуется для сопутствующего применения вальпроата.
Прекращение приема ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами. Не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после внезапной отмены препарата по сравнению с плацебо. Поэтому прекращать прием препарата можно сразу, без постепенного снижения дозы.
Повторное начало лечения. Когда пациенту, который прекратил лечение, назначают повторно лечение Эпилепталом, необходимо четко установить необходимость повышения поддерживающей дозы, потому что существует риск возникновения высыпаний из-за высокой начальной дозы и превышения рекомендованной схемы повышения дозы ламотриджина. Чем больше интервал между временем приема предыдущей дозы, тем больше внимания нужно уделить режиму повышения дозы до уровня поддерживающей. Если интервал после прекращения приема ламотриджина превысил в 5 раз T_½, дозу ламотриджина повышают до поддерживающей в соответствии с существующей схемой.
Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если лечение было прекращено в связи с появлением сыпи вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса относительно повторного назначения препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.
Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов
Женщины, принимающие гормональные контрацептивы
а) Начало лечения ламотриджином у пациенток, которые уже принимают гормональные контрацептивы. Хотя пероральные контрацептивы увеличивают клиренс ламотриджина, вносить коррективы в схему повышения дозы ламотриджина в случае приема только гормональных контрацептивов необходимости нет. Дозу повышают по рекомендованной схеме в случаях, когда ламотриджин добавляется к вальпроату (ингибитору глюкуронизации ламотриджина) или индуктору глюкуронизации ламотриджина, или ламотриджин добавляется без вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотриджина (см. табл. 1 и 3).
б) Начало курса лечения гормональными контрацептивами у пациенток, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев нужно будет повысить в 2 раза.
Рекомендуется, чтобы от начала лечения гормональными контрацептивами дозу ламотриджина повышать на 50–100 мг/сут каждую неделю в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение. Повышение дозы не должно превышать указанный уровень, если только в соответствии с клиническим ответом такое повышение дозы не будет необходимым.
в) Прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у пациенток, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо будет снизить до 50%. Рекомендуется суточную дозу ламотриджина снижать постепенно на 50–100 мг каждую неделю (не более 25% общей дозы в неделю) на протяжении 3 нед, если в соответствии с индивидуальным клиническим ответом лечение не будет назначено по-другому.
Применение вместе с атазанавиром/ритонавиром. Хотя применение атазанавира/ритонавира уменьшает концентрацию ламотриджина в плазме крови, менять рекомендованные схемы повышения дозы Эпилептала, базируясь на применении атазанавира/ритонавира, не нужно. Повышение дозы препарата должно основываться на рекомендациях в зависимости от схем применения Эпилептала: или Эпилептал добавляется к вальпроату (ингибитору глюкуронизации ламотриджина) или индуктору глюкуронизации ламотриджина, или Эпилептал добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотриджина.
У пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы Эпилептала и не применяют индукторы глюкуронизации, дозу Эпилептала можно повышать, если добавляется лечение атазанавиром/ритонавиром, или снижать, если лечение атазанавиром/ритонавиром прекращается.
Больные пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от такой у пациентов младшего возраста.
Печеночная недостаточность. Начальную дозу, ее повышение и поддерживающую дозу необходимо снизить в общем на 50% у пациентов с умеренной (шкала Чайлда — Пью, степень В) и на 75% с тяжелой (шкала Чайлда — Пью, степень С) печеночной недостаточностью. Повышение дозы и поддерживающая доза корректируются в соответствии с клиническим эффектом.
Почечная недостаточность. При назначении больным с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. При лечении больных с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотриджина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения, при лечении больных со значительной почечной недостаточностью следует снижать поддерживающую дозу ламотриджина.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к компонентам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

со стороны кожи и подкожных тканей: кожные высыпания. Кожные высыпания имели макуло-папулезный характер, чаще возникали в течение 8 нед с начала лечения и исчезали после прекращения приема ламотриджина. Сообщалось о возникновении тяжелых опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя большинство пациентов выздоровели после прекращения приема препарата, у некоторых из них остались необратимые рубцы; в единичных случаях эти симптомы приводили к летальному исходу. Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы повышения доз во время терапии ламотриджином, а также с сопутствующим применением вальпроата. Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается разнообразными системными симптомами (см. Со стороны иммунной системы).
Со стороны крови и лимфатической системы: гематологические отклонения (которые включают нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), лимфаденопатия. Гематологические отклонения могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом гиперчувствительности.
Со стороны иммунной системы: синдром гиперчувствительности, включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, изменения крови и нарушения функции печени, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и полиорганная недостаточность. Также сообщалось о высыпаниях как части синдрома гиперчувствительности, который сопровождался различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови и нарушение функции печени. Синдром может иметь разные степени тяжести и изредка приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить прием Эпилептала.
Психические нарушения: агрессивность, раздражительность, тик, галлюцинации и спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, тремор, атаксия, нистагм, асептический менингит (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), тревожное возбуждение, потеря равновесия, двигательные расстройства, повышение частоты приступов; обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства и хореоатетоз у больных с этой патологией.
Со стороны органа зрения: диплопия, пелена перед глазами, конъюнктивит.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение показателей функциональных печеночных тестов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Нарушение функции печени обычно возникает в связи с реакциями гиперчувствительности, но отмечены отдельные случаи без видимых признаков гиперчувствительности.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительных тканей: артралгия, волчаночноподобные реакции.
Общие расстройства: повышенная утомляемость, боль в спине.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

кожные реакции. На протяжении первых 8 нед от начала лечения ламотриджином может возникать побочное действие со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые требовали госпитализации и прекращения лечения Эпилепталом. Пациентам, у которых возникали синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз после применения ламотриджина, назначать повторно ламотриджин нельзя.
У детей риск возникновения серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых.
У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачам следует уделить внимание возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают высыпания и лихорадка на протяжении первых 8 нед терапии.
Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотриджином, а также с сопутствующим применением вальпроата.
С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения больных, у которых были аллергия или высыпания при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем без такого анамнеза.
При появлении высыпаний на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием Эпилептала, если нет доказательств, что кожные высыпания не связаны с приемом препарата. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если оно было прекращено из-за появления высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса относительно повторного назначения препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.
Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови и нарушение функции печени, асептический менингит (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Синдром может иметь разные степени тяжести и иногда приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Ранние признаки синдрома гиперчувствительности (например лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить прием Эпилептала.
Асептический менингит, который является одним из симптомов гиперчувствительности, в большинстве случаев обратимый, однако в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжелый характер. Пациентам, у которых ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита, назначать ламотриджин повторно нельзя.
Суицидальный риск. При лечении больных с различными показаниями (включая эпилепсию) противоэпилептическими препаратами сообщалось о суицидальных намерениях и поведении. По данным метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное повышение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, однако имеющиеся данные не исключают возможности его повышения в связи с применением ламотриджина. Поэтому больных необходимо тщательно контролировать; при появлении таких признаков больные и те, кто ухаживает за ними, должны обратиться за медицинской помощью.
По данным литературы, тяжелые эпилептические приступы могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином.
Биполярные расстройства. Пациентов, которые лечатся Эпилепталом по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать в случае клинического ухудшения (что включает появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или при изменении дозы. У некоторых пациентов, имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодежи и у пациентов, которые демонстрировали в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, может повыситься риск возникновения суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что требует внимательного наблюдения во время лечения.
Пациентов и лиц, которые ухаживают за ними, следует предупреждать о необходимости наблюдения при каком-либо ухудшении их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлении суицидальных намерений/поведения или склонности к самоповреждению для того, чтобы немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. В таких случаях следует внести коррективы в терапевтический режим или даже прекратить лечение.
Дети и подростки. Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психиатрическими расстройствами.
Прием гормональных контрацептивов
Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина. Были получены данные, что комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг увеличивает выведение ламотриджина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, снижает уровень ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев следует повысить (путем титрации) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). У женщин, которые еще не принимают препараты — индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже принимают гормональные контрацептивы (с недельным перерывом между курсами), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет значительным, если дозу ламотриджина повысить за день до или в течение недельного перерыва (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Поэтому женщины, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или заканчивают курс применения пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача и в большинстве случаев им требуется коррекция дозы ламотриджина.
Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.
Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов. По результатам клинического исследования по изучению взаимодействия было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в плазме крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя отбрасывать возможность, что у некоторых пациентов, которые одновременно принимают ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациенты должны своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.
Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2). Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции через белки органических катионных транспортеров. Это может вызывать увеличение плазменного уровня некоторых препаратов, которые экскретируются главным образом вышеуказанным путем. Поэтому применение Эпилептала с субстратами ОКТ 2, которые имеют узкий терапевтический индекс, например с дофетилидом, не рекомендуется.
Дигидрофолатредуктаза. Эпилептал является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходило каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в плазме крови и эритроцитах на протяжении 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах на протяжении 5 лет.
Почечная недостаточность. В исследованиях одноразовой дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрации ламотриджина в плазме крови существенно не изменялись. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо придерживаться осторожности.
Пациенты, которые принимают другие препараты, содержащие ламотриджин. Эпилептал не назначают пациентам, которые уже лечатся каким-либо другим препаратом, содержащим ламотриджин.
Развитие у детей. Данных относительно влияния ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.
Эпилепсия. Резкое прекращение приема Эпилептала, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать повышение частоты приступов. За исключением случаев, когда состояние пациента требует резкого прекращения приема препарата (как, например, при появлении высыпаний), дозу Эпилептала следует снижать постепенно, не менее 2 нед.
Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У больных, у которых отмечают более 1 типа приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно оценить по сравнению с ухудшением контроля за другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.
Есть данные, что ответ на лечение комбинацией с индукторами ферментов слабее, чем на лечение комбинацией не индуцирующих ферменты противоэпилептических средств. Причина этого неизвестна.
При лечении детей с типичными малыми эпилептическими припадками эффект достигается не у всех пациентов.
Биполярные расстройства
Дети. Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.
Фертильность. Применение ламотриджина в ходе репродуктивных исследований на животных не нарушало фертильности. Данных о влиянии ламотриджина на фертильность у людей нет.
Тератогенность. Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолат-редуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода человека, если женщина в период беременности лечится ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования ламотриджина на животных в дозах, превышающих терапевтические дозы для людей, не выявили тератогенного эффекта.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции нельзя применять препарат.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управления телом, и субъективный седативный эффект не отличаются от такового при применении плацебо. При приеме ламотриджина сообщалось о головокружении и диплопии, поэтому пациенты должны сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином перед тем, как сесть за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противоэпилептические лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом относительно особенностей управления автомобилем в этих случаях.
Применение в период беременности или кормления грудью
Риск, связанный с применением противоэпилептических препаратов в целом. Женщинам репродуктивного возраста следует обратиться за советом к врачу. Во время планирования беременности необходимость лечения противоэпилептическими средствами следует пересмотреть. Женщинам, больным эпилепсией, которые уже лечатся, следует избегать внезапного прерывания противоэпилептической терапии, поскольку это может вызвать обострение приступов и иметь тяжелые последствия как для женщины, так и для ребенка.
Риск возникновения врожденных аномалий у детей матерей, которые лечились противоэпилептическими лекарственными средствами, выше по сравнению с таковым в общей популяции приблизительно на 3%. Самыми распространенными дефектами, о которых сообщалось, были расщелина губы (заячья губа), пороки развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Риск возникновения врожденных пороков выше при комбинированной противоэпилептической терапии по сравнению с монотерапией, поэтому следует по возможности использовать монотерапию.
Риск, связанный с применением ламотриджина. Были получены постмаркетинговые данные из нескольких проспективных реестров при участии более 2000 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в І триместр беременности. В общем по этим данным не получено свидетельств весомого повышения риска возникновения большинства врожденных пороков развития, однако по данным ограниченного количества реестров сообщалось о повышении риска возникновения такого врожденного порока, как изолированная расщелина ротовой полости. По данным контрольного исследования, не продемонстрировано повышения риска развития изолированной расщелины ротовой полости по сравнению с другими пороками после применения ламотриджина. В случае необходимости терапии Эпилепталом в период беременности следует применять минимальные возможные терапевтические дозы.
Данных о применении ламотриджина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы сделать вывод, оказывает ли ламотриджин влияние на риск возникновения пороков развития, ассоциированных с другими препаратами.
Как и другие препараты, Эпилептал можно назначать в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Ламотриджин оказывает слабое ингибиторное влияние на дигидрофолатредуктазу, поэтому теоретически может повысить риск нарушения эмбрионального развития путем снижения уровня фолиевой кислоты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поэтому следует учитывать необходимость приема фолиевой кислоты во время планирования и в ранние сроки беременности.
Физиологические изменения в период беременности могут влиять на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Отмечены случаи снижения уровня ламотриджина в период беременности, что потенциально повышало риск потери контроля за приступами. После рождения ребенка уровень ламотриджина может быстро повыситься с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в плазме крови следует проверять перед, в период беременности и после родов. В случае необходимости дозу ламотриджина следует модифицировать для поддержания концентрации ламотриджина в плазме крови на том уровне, который был до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Дополнительно следует контролировать дозозависимые побочные реакции после рождения ребенка.
Период кормления грудью. Сообщалось, что ламотриджин проникает в грудное молоко в вариабельных концентрациях. При этом уровень ламотриджина у грудного ребенка может достигать 50% соответствующего уровня матери. Поэтому у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в плазме крови мог достигать уровней, при которых был возможен фармакологический эффект.
Поэтому польза от кормления грудью должна быть сравнима с возможным риском возникновения побочного действия у ребенка.
Дети. Отсутствует достаточная информация относительно применения Эпилептала для лечения больных эпилепсией детей в возрасте до 2 лет, поэтому применять препарат этой возрастной категории не рекомендуется.
Эпилептал не предназначен для лечения биполярных расстройств у детей (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Изучение безопасности и эффективности применения Эпилептала для лечения биполярных расстройств в этой возрастной группе не проводилось. Соответственно, невозможно дать рекомендации относительно дозирования препарата.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

установлено, что уридиндифосфоглюкуронилтрансферраза — это фермент, отвечающий за метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может вызвать клинически значимую стимуляцию или угнетение окислительных ферментов печени, принимающих участие в метаболизме лекарств, и маловероятно, что может возникнуть взаимодействие между ламотриджином и лекарствами, которые метаболизируются цитохромными P450 ферментами (табл. 6). Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, но этот эффект умеренный и не вызывает значительных клинических последствий.
Таблица 6. Влияние других лекарственных средств на печеночные ферменты

*См. ПРИМЕНЕНИЕ.
**Другие пероральные контрацептивы и гормонозаместительные препараты не изучали, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина (см. ПРИМЕНЕНИЕ и раздел ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами. Вальпроат, который тормозит глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полужизни приблизительно в 2 раза.
Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие печеночные ферменты, индуцируют метаболизм глюкуронизации ламотриджина и ускоряют метаболизм ламотриджина.
Есть сообщения о побочных явлениях со стороны ЦНС, которые включали головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при снижении дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина при участии здоровых взрослых добровольцев, но снижение дозы не изучено.
В ходе исследований при участии здоровых взрослых добровольцев, которые принимали ламотриджин 200 мг и окскарбазепин 1200 мг, было выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не менял метаболизм окскарбазепина.
В ходе исследований с участием здоровых добровольцев было выявлено, что сочетанное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.
По данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, которые применяли ламотриджин с или без габапентина, выявлено, что габапентин не меняет имеющийся уровень клиренса ламотриджина.
Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацином и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в плазме крови во время плацебо-контролируемых клинических исследований. По этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.
Устойчивая концентрация ламотриджина в плазме крови не меняется при сочетанном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.
Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15% повышает концентрацию топирамата.
По данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150–500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не имело существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.
Хотя описанные случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro свидельствуют, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связей с белками.
Взаимодействие с другими психотропными веществами. При одновременном приеме 100 мг/сут ламотриджина и 2 г глюконата лития, который применяли 2 раза в сутки в течение 6 дней у 20 пациентов, фармакокинетика лития не изменилась.
Многоразовые пероральные дозы бупропиона не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в ходе исследований с участием 12 пациентов, только привели к слабому повышению уровня глюкуронида ламотриджина.
В ходе исследований при участии здоровых взрослых добровольцев прием 15 мг оланзапина обусловливал уменьшение AUC и C_max ламотриджина в среднем на 24 и 20% соответственно. Такой высокий эффект в клинической практике отмечают редко. 200 мг ламотриджина не влияет на фармакокинетику оланзапина.
Многоразовые пероральные дозы ламотриджина 400 мг/сут не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг в ходе исследований с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При сочетанном применении 2 мг рисперидона с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев отмечено возникновение сонливости по сравнению с 1 из 20 добровольцев при применении только рисперидона. Не выявлено случаев сонливости при применении только ламотриджина.
В ходе клинического исследования с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, которые получали ламотриджин (≥100 мг/сут), доза арипипразола была повышена с 10 до 30 мг/сут в течение 7 дней и применяли еще в течение 7 дней. В общем наблюдалось приблизительно 10% уменьшение C_max и AUC ламотриджина. Не ожидается, что эффект таких изменений будет иметь клинические последствия.
Эксперименты in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина, 2-N-глюкуронида, только минимально могут влиять амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, которые метаболизируются главным образом при помощи CYP 2D6. Результаты экспериментов in vitro также дают основания утверждать, что на клиренс ламотриджина вряд ли могут влиять клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон.
Взаимодействие с гормональными контрацептивами
Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. В ходе исследования с участием 16 женщин-добровольцев, которые принимали таблетку ламотриджина с комбинацией этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг, было отмечено увеличение выведения ламотриджина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, вызвало уменьшение AUC и C_max ламотриджина в среднем на 52 и 39% соответственно. Концентация ламотриджина в плазме крови постепенно повышалась в течение недельного перерыва, достигая в среднем приблизительно в 2 раза высшей концентрации ближе к концу недельного перерыва, чем при сочетанном применении препаратов (см. ПРИМЕНЕНИЕ и раздел ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, вызывало уменьшение AUC и C_max левоноргестрела в среднем на 19 и 12% соответственно. Измерение уровня фолликулостимулирующего гормона в плазме крови, лютеинизирующего гормона и эстрадиола в течение исследования показало угнетение яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в плазме крови выявили отсутствие гормональных симптомов овуляции у всех 16 женщин. Влияние изменений уровней плазменных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на активность яичниковой овуляции неизвестно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Влияние ламотриджина в суточной дозе выше 300 мг не исследовали. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводили.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. В ходе исследований с участием 10 мужчин-добровольцев, которые принимали рифампицин, повышался уровень выведения и уменьшался период полураспада ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. Для пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует придерживаться режима лечения, рекомендованного для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
По данным исследований с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир приблизительно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для лечения пациентов, которые уже применяют лопинавир/ритонавир, следует придерживаться режима терапии, рекомендованного при применении ламотриджина и индукторов глюкуронизации (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
По данным исследований с участием здоровых добровольцев, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшало AUC и C_max ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 и 6% соответственно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Данные изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2) продемонстрировали, что ламотриджин, но не N(2)-глюкуронид метаболит, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин — более мощный ингибитор ОКТ 2, чем циметидин, с ІС50 показателями 53,8 µМ и 186 µМ соответственно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Взаимодействие с привлечением лабораторных тестов. Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, которые применяются для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложноположительные показатели, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения позитивных результатов необходимо применить альтернативный более специфический химический метод.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

есть сообщения о случаях острой передозировки (при приеме доз, в 10–20 раз превышающих максимальные терапевтические дозы), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, большие эпилептические приступы и кома. Также при передозировке сообщалось о расширении зубца QRS (задержка внутрижелудочковой проводимости).
В случае передозировки пациента необходимо госпитализировать для проведения соответствующей поддерживающей терапии.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.