Прочие ингредиенты: натрия хлорид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

№  UA/0032/01/02 от 02.01.2019По рецепту B

Прочие ингредиенты: натрия хлорид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

№  UA/0032/01/01 от 02.01.2019По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина) является неорганическим соединением, содержащим тяжелый металл — платину. Угнетает синтез ДНК в результате формирования перекрестных связей (сшивок) внутри нитей ДНК и между ними. Синтез белка и РНК также угнетается, однако в меньшей степени. Цитотоксическое действие цисплатина вызвано связыванием всех оснований ДНК, особенно гуанина и аденина в позиции N-7.
Хотя противоопухолевое действие цисплатина связано преимущественно с угнетением синтеза ДНК, существуют и другие механизмы его влияния на новообразования. В частности, цисплатин повышает иммуногенность опухолей. Цитостатическое действие цисплатина напоминает действие алкилирующих веществ. Цисплатин обладает также иммуносупрессивными и антибактериальными свойствами и повышает чувствительность к облучению. Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы клеточного цикла.

ПОКАЗАНИЯ:

цисплатин применяется как самостоятельно, так и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами для лечения распространенных или метастазирующих злокачественных новообразований, в частности рака яичка (в качестве паллиативного средства и в комплексе лечебной полихимиотерапии), рака яичника (III и IV стадий), плоскоклеточной эпителиомы головы и шеи (как паллиативное средство).
Цисплатин также эффективен при раке легкого, уротелия, опухолях шейки матки.

ПРИМЕНЕНИЕ:

концентрат для приготовления р-ра для инфузий Цисплатин «Эбеве» 0,5 мг/мл перед применением должен быть разбавлен. Р-р для инфузий можно вводить лишь путем в/в вливания.
При приготовлении р-ра препарата и его введении нельзя применять инструменты с частями, содержащими алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для в/в вливаний, игл, катетеров, шприцев и т.п.).
Инфузионные р-ры следует готовить в асептических условиях. Для разведения концентрата могут использоваться: 0,9% р-р натрия хлорида; смесь 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра глюкозы в соотношении 1:1 (концентрация натрия хлорида — 0,45%, глюкозы — 2,5%).
В случае невозможности предыдущей гидратации перед лечением цисплатином концентрат также можно разводить смесью 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра маннитола в соотношении 1:1 (концентрация натрия хлорида — 0,45%, маннитола — 2,5%).
Приготовление р-ров для инфузий
Необходимое количество концентрата для приготовления р-ра для инфузий, рассчитанное согласно приведенным далее рекомендациям, разводится 1–2 л одного из указанных выше р-ров. Можно применять лишь прозрачные, бесцветные р-ры без механических включений. Разрешается лишь одноразовое использование флаконов.
Дозы
Дозу цисплатина определяют в зависимости от диагноза, ожидаемой реакции больного, а также в зависимости от того, применяется ли цисплатин в качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии. Приведенные ниже дозы рекомендуются как взрослым, так и детям.
При монотерапии рекомендуются такие схемы лечения:
одноразовое введение в дозе 50–120 мг/м² поверхности тела каждые 3–4 нед;
ежедневное введение в дозе 15–20 мг/м² поверхности тела на протяжении 5 дней каждые 3–4 нед.
Решение о начале следующего курса лечения можно принимать лишь после комплексной оценки состояния пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Если у пациента отмечается нарушение функции почек или угнетение функции костного мозга, дозу препарата следует соответствующим образом снизить.
Приготовленные инфузионные р-ры вводятся путем в/в вливания продолжительностью 6–8 ч.
Чтобы обеспечить достаточный диурез во время и после введения цисплатина, за 2–12 ч до введения препарата следует начать адекватную гидратацию организма и продолжать ее по крайней мере на протяжении 6 ч после окончания инфузии цисплатина. Гидратацию у взрослых осуществляют путем в/в вливания 0,9% р-ра натрия хлорида или смеси 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра глюкозы в соотношении 1:1.
Гидратация до лечения цисплатином проводится со скоростью 100–200 мл/ч на протяжении 6–12 ч.
Для гидратации после лечения цисплатином вливают еще 2 л одного из указанных выше р-ров со скоростью 100–200 мл/ч на протяжении 6–12 ч.
Если после гидратации объем диуреза <100–200 мл/ч, может потребоваться проведение форсированного диуреза. Для этого пациенту в/в вводят 37,5 г маннитола в виде 10% р-ра (375 мл) или применяют диуретики (при условии нормальной функции почек). Маннитол или диуретики также необходимо назначить в случаях, когда доза цисплатина превышает 60 мг/м² поверхности тела.
Необходимо, чтобы пациенты употребляли большое количество жидкости на протяжении 24 ч после вливания цисплатина для обеспечения достаточного диуреза.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к цисплатину или к другим препаратам, содержащим платину; с нарушениями функции почек; в состоянии дегидратации (гидратация перед лечением и после него необходима для предотвращения серьезных нарушений функции почек); с нарушенной функцией костного мозга; с нарушениями слуха; с невропатией в анамнезе, вызванной цисплатином; в период беременности и кормления грудью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

зависят от дозы цисплатина и могут носить кумулятивный характер.
Нефротоксичность. Незначительные обратимые нарушения функции почек могут наблюдаться после однократного применения цисплатина в средних дозах (20–50 мг/м² поверхности тела). При введении цисплатина в высоких дозах (50–120 мг/м² поверхности тела) или ежедневном применении цисплатина может развиться почечная недостаточность с некрозом канальцев, которая проявляется в виде уремии или анурии. Почечная недостаточность может быть необратимой.
Нефротоксичность имеет кумулятивный характер. Проявляется преимущественно через 2–14 сут после введения первой дозы цисплатина. Концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови могут повышаться. Форсированный диурез и гидратация перед введением цисплатина и после вливания снижают риск нефротоксичности. В случае отсутствия достаточной гидратации после введения разовой дозы 50 мг/м² поверхности тела симптомы нефротоксичности наблюдаются у 28–36% пациентов.
Возможна гиперурикемия (бессимптомная или с симптомами подагры). Гиперурикемию сочетанно с нефротоксичностью отмечают у 25–30% пациентов.
Миелосупрессия. Наблюдается дозозависимая, кумулятивная и преимущественно обратимая лейкопения, тромбоцитопения и анемия. Отмеченные случаи обратимой гемолитической анемии с положительной реакцией Кумбса. Имеются литературные данные относительно гемолиза, возможно, вызванного цисплатином. После применения цисплатина в высоких дозах вероятно выраженное угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию). Приблизительно через 14 сут после введения цисплатина количество лейкоцитов у большинства пациентов значительно уменьшается (у 5% пациентов — ≤1,5‧10⁹/л). Количество тромбоцитов достигает минимума приблизительно через 21 день (у 10% пациентов — ≤50‧10⁹/л). Показатели нормализуются приблизительно через 39 сут.
Желудочно-кишечная токсичность. Наблюдается анорексия, тошнота, рвота, боль в области желудка и диарея обычно через 1–4 ч после применения цисплатина. Указанные симптомы у большинства пациентов проходят на протяжении 24 ч. Менее выраженная тошнота и анорексия могут длиться до 7 сут после вливания препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Изредка отмечается стоматит.
Ототоксичность. Отмечается приблизительно у 30% пациентов, которым цисплатин вводился в дозе 50 мг/м² поверхности тела. Ототоксическое действие цисплатина является кумулятивным, иногда необратимым. Иногда поражается лишь 1 ухо. Симптомами ототоксичности обычно являются шум в ушах и/или нарушение слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц). Нарушение слуха в нормальном слуховом диапазоне (250–2000 Гц) наблюдается у 10–15% пациентов. Также возможны сочетание глухоты с нарушением функции вестибулярного аппарата с головокружением. Предшествующее или одновременное облучение области головы повышает риск потери слуха. После лечения цисплатином значительные нарушения слуха отмечаются лишь в единичных случаях. При лечении детей осложнения могут быть более серьезными.
Офтальмотоксичность. Потеря зрения вследствие комбинированной терапии несколькими препаратами, включая цисплатин, отмечается редко. Отмечены единичные случаи отека диска зрительного нерва с нарушениями зрения, тем не менее они являются обратимыми и после окончания лечения восстанавливаются. Зафиксирован лишь 1 случай одностороннего ретробульбарного неврита с потерей зрения после полихимиотерапии с последующим лечением цисплатином.
Нейротоксичность. Во время лечения цисплатином наблюдается периферическая нейропатия (обычно двусторонняя и сенсорная), изредка — потеря вкусовой или тактильной чувствительности или ретробульбарный неврит с потерей зрения, а также нарушение функции мозга (сопровождающееся спутанностью сознания, нарушением артикуляции, в отдельных случаях — корковой слепотой, потерей памяти, параличом). Зафиксированы случаи появления симптома Лермитта, автономной нейропатии и миелопатии. Есть сообщения о тяжелых поражениях мозга (в частности об 1 случае острых цереброваскулярных осложнений, артериите мозговых сосудов, окклюзии сонной артерии, энцефалопатии). Если у пациента отмечается один из вышеуказанных мозговых симптомов, лечение цисплатином нужно немедленно прекратить. Нейротоксическое влияние цисплатина может быть обратимым, однако не всегда. У 30–50% пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после отемены препарата. Проявления нейротоксического действия цисплатина могут отмечаться как после введения первой дозы, так и после продолжительной терапии препаратом.
Уровень электролитов в сыворотке крови. Редко отмечается гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипофосфатемия и гипокалиемия со спазмами мышц и/или изменениями на ЭКГ вследствие поражения почек (при этом резорбция указанных катионов в почечных канальцах снижается).
Аллергические реакции. Редко отмечают анафилактические реакции, чаще всего сыпь, крапивницу, эритему, зуд. Имеются отдельные сообщения о гипотензии, тахикардии, одышке, бронхоспазме, ангионевротическом отеке лица и лихорадке. В таких случаях показано назначение антигистаминных препаратов, эпинефрина (адреналина) и ГКС.
Гепатотоксичность. Зафиксированы единичные случаи нарушения функции печени с повышением концентраций трансаминаз в сыворотке крови, указанные изменения обратимы. Очень редко наблюдается снижение уровня альбумина в крови, возможно, связанное с лечением цисплатином.
Кардиотоксичность. Зарегистрированы единичные случаи нарушений сердечного ритма, в частности брадикардия, тахикардия и другие аритмии. Изредка отмечают изменения на ЭКГ. Имеются единичные сообщения об остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками.
Влияние на иммунную систему. Наблюдается иммуносупрессия.
Прочее. Возможны локальные отеки и боль, эритема, кожные язвы и флебит в местах инъекций после в/в введения препарата. Возможны отложения на деснах, алопеция, нарушение сперматогенеза и овуляции, а также болезненная гинекомастия. Имеется информация о связи между применением цисплатина и развитием вторичного нелимфатического лейкоза.
Согласно сообщениям нескольких независимых источников существует связь между комбинированной химиотерапией цисплатином и другими препаратами и развитием сосудистых расстройств (ишемия головного мозга и миокарда, нарушение периферического кровообращения по типу синдрома Рейно).
Теоретически препарат является канцерогенным (исходя из механизма действия цисплатина), тем не менее практических доказательств этого нет.
При лечении цисплатином также были зафиксированы гиперхолестеринемия (редко), неадекватная секреция антидиуретического гормона (единичные случаи), повышение концентрации амилазы в сыворотке крови (редко), тромботическая микроангиопатия сочетанно с гемолитически-уремическим синдромом (единичные случаи). Иногда отмечается повышение концентрации железа в сыворотке крови.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

лечение цисплатином следует проводить под контролем квалифицированного врача-онколога. Для цисплатина характерно кумулятивное ототоксическое, нефротоксическое и нейротоксическое действие. Его токсичность усиливается при одновременном применении других лекарственных препаратов с токсическим действием на указанные органы и системы.
Перед началом лечения цисплатином и перед началом каждого следующего курса терапии необходимо проводить аудиографию. Нефротоксическое действие цисплатина ослабляется в случае адекватной гидратации перед, во время и после в/в вливания препарата.
Перед лечением, в процессе терапии и после лечения цисплатином необходимо контролировать функцию почек и печени, системы кроветворения (количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови), уровни электролитов в сыворотке крови (концентрации кальция, натрия, калия, магния). Анализы нужно повторять каждую неделю на протяжении всего периода лечения цисплатином.
Следующие курсы терапии препаратом нельзя начинать до нормализации основных показателей, а именно (у взрослых):
креатинин в сыворотке крови — 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл); мочевина <25 мг/дл; количество лейкоцитов >4000/мкл (>4,0×10⁹/л); количество тромбоцитов >100 000/мкл (>100×10⁹/л);
аудиограмма — результаты в пределах нормальных значений.
У детей перед началом следующего курса лечения основные показатели (креатинин сыворотки крови, мочевина, количество лейкоцитов и тромбоцитов, параметры аудиограммы) должны возвращаться к соответствующим возрастным границам нормы.
Особая осторожность требуется при лечении пациентов с периферической нейропатией, не вызванной цисплатином, а также у пациентов с острыми инфекциями бактериальной и вирусной этиологии.
В случае экстравазации р-ра препарата необходимо: немедленно прекратить вливание цисплатина; не смещая иглы, выполнить аспирацию экстравазата из тканей и промыть их 0,9% р-ром натрия хлорида, особенно если применялись р-ры цисплатина в концентрациях, превышающих рекомендуемые (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Введение цисплатина часто служит причиной развития тошноты, рвоты, диареи. Профилактическое применение антиэметических средств способно предотвратить тошноту и рвоту или снизить их интенсивность.
Потери жидкости вследствие рвоты и диареи следует компенсировать.
Предполагается, что цисплатин может вызывать серьезные пороки развития у плода при его применении в период беременности, поэтому применение цисплатина у беременных противопоказано.
Цисплатин выделялся в грудное молоко во время экспериментов на животных. Поэтому грудное вскармливание во время терапии цисплатином противопоказано.
Мужчины и женщины репродуктивного возраста, принимающие цисплатин, должны пользоваться контрацептивными средствами для предотвращения оплодотворения во время терапии препаратом и по крайней мере на протяжении 6 мес после ее завершения. Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему следует предварительно проконсультироваться у специалиста-генетика. Поскольку лечение цисплатином может вызывать развитие необратимого бесплодия, мужчинам, которые в будущем желают иметь детей, необходимо проконсультироваться относительно криоконсервации их спермы до начала терапии.
В зависимости от индивидуальной чувствительности цисплатин может отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Инструкции для персонала
При работе с цисплатином, как и с другими цитостатиками, следует соблюдать осторожность и обязательно пользоваться перчатками, масками и защитной одеждой. Манипуляции с препаратом желательно выполнять под вытяжкой. Следует избегать попадания р-ров на кожу и слизистые оболочки. Беременные к работе с цисплатином не допускаются.
В случае попадания препарата на кожу его следует смыть большим количеством проточной воды и смазать этот участок кожи кремом при появлении временного ощущения жара (у некоторых лиц, чувствительных к платине, могут наблюдаться кожные реакции).
Неиспользованные р-ры, инструменты и материалы, которые использовались при манипуляциях с цисплатином, должны быть уничтожены согласно установленной процедуре.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

при одновременном применении других препаратов, угнетающих функцию костного мозга, или проведении лучевой терапии миелосупрессивное действие цисплатина усиливается.
Нефротоксическое действие цисплатина может повышаться при одновременном лечении гипотензивными средствами, содержащими фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.
В случае одновременного применения цисплатина и аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона дозы последних препаратов иногда приходится корректировать, поскольку цисплатин вызывает повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.
За исключением пациентов, получающих цисплатин в дозах >60 мг/м² поверхности тела и у которых объем суточного диуреза не превышает 1000 мл, больным не следует назначать форсированный диурез с использованием петлевых диуретиков, поскольку это может привести к повреждению почек и усилению ототоксичности.
Симптомы ототоксического действия цисплатина (например головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при одновременном применении антигистаминных препаратов, буклизина, циклизина, локсапина, меклозина, фенотиазинов, тиоксантинов или триметобензамидов.
Нефротоксические препараты (например цефалоспорины, аминогликозиды) и ототоксические лекарственные средства (например аминогликозиды) усиливают токсическое действие цисплатина на соответствующие органы. Во время или после лечения цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, выводящиеся преимущественно через почки (например такие цитостатики, как блеомицин и метотрексат), поскольку цисплатин замедляет их почечную экскрецию.
При одновременном применении ифосфамида и цисплатина наблюдается усиленная экскреция белка. Ифосфамид также потенцирует ототоксическое действие цисплатина, хотя сам по себе ифосфамид не обладает ототоксическими свойствами.
В одном рандомизованном исследовании было отмечено, что результаты лечения цисплатином пациенток с прогрессирующим раком яичника хуже при одновременном применении пиридоксина и гексаметилмеламина.
Было установлено, что в случае применения паклитаксела после терапии цисплатином клиренс паклитаксела может снижаться на 70–75%.
При комбинированном лечении цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было отмечено снижение концентрации лития в крови, поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровни лития.
Цисплатин может ухудшать абсорбцию фенитоина и таким образом снижать эффективность противоэпилептической терапии.
Пеницилламин и другие хелатообразующие соединения могут снижать эффективность лечения цисплатином.
На протяжении 3 мес после лечения цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Цисплатин реагирует с алюминием с образованием черного платинового осадка. Поэтому при манипуляциях с препаратом нельзя использовать инструменты, содержащие алюминий.
Концентрат Цисплатин «Эбеве» нельзя смешивать с любыми медицинскими препаратами, за исключением р-ров, перечисленных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ. Концентрат нельзя разводить 5% р-ром глюкозы или 5% р-ром маннитола, а лишь их смесями с 0,9% р-ром натрия хлорида.
Антиоксиданты (например метабисульфит натрия), бикарбонаты (натрия гидрокарбонат), сульфаты, флуороурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионных системах.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

при передозировке интенсивность токсических эффектов повышается. Эффективная гидратация и осмотический диурез сразу же после передозировки могут снизить проявления токсичности цисплатина.
В случае значительной передозировки (≥200 мг/м² поверхности тела) вследствие прохождения цисплатина через ГЭБ может наблюдаться непосредственное влияние на дыхательный центр с возникновением угрожающих для жизни респираторных расстройств и нарушение КОР. Терапия симптоматическая.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в упаковке производителя (для защиты от света) при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать!
После разведения концентрата Цисплатин «Эбеве» 0,5 мг/мл 0,9% р-ром натрия хлорида, смесью 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра глюкозы в соотношении 1:1 или смесью 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра маннитола в соотношении 1:1 полученный инфузионный р-р с концентрацией цисплатина 0,1 мг/мл физически и химически стабилен на протяжении 24 ч в случае его хранения при температуре 25 °C в стеклянной посуде.
С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий не используется сразу же, сроки и условия его хранения должны контролироваться ответственным лицом. С микробиологической точки зрения период хранения р-ра обычно не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C.
Срок годности разбавленного р-ра для инфузий — 24 ч.