Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид осажденный, глицина гидрохлорид, глицерин дибегенат, железа оксид желтый (Е172).

№  UA/11299/01/01 от 28.08.2020По рецепту B

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид осажденный, глицина гидрохлорид, глицерин дибегенат, железа оксид красный (Е172).

№  UA/11299/01/02 от 28.08.2020По рецепту B

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид осажденный, глицина гидрохлорид, глицерин дибегенат.

№  UA/11299/01/03 от 28.08.2020По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

механизм действия.
Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, подавляет фермент дипептидилкарбоксипептидазу І (синонимы: АПФ, кининаза II). В плазме крови и тканях этот энзим катализирует преобразование ангиотензина І в активную вазоконстрикторную субстанцию ангиотензин ІІ, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина ІІ и угнетение распада брадикинина ведут к вазодилатации.
Поскольку ангиотензин ІІ также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат способствует снижению секреции альдостерона. Реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной у пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с АГ (популяция, для которой характерен низкий уровень ренина при АГ), чем у представителей других рас.
Фармакодинамика.
Назначение рамиприла вызывает существенное снижение периферического сопротивления артерий. В общем, препарат существенным образом не изменяет почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.
Назначение рамиприла пациентам с АГ приводит к снижению уровня АД в положениях лежа и стоя без компенсаторного повышения ЧСС.
У большинства пациентов антигипертензивный эффект проявляется через 1–2 ч после применения препарата, достигает максимума через 3–6 ч и длится на протяжении 24 ч. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается после постоянного применения через 3–4 нед. Установлено, что антигипертензивный эффект сохраняется при продолжительной терапии на протяжении 2 лет. Внезапное прекращение применения рамиприла не вызывает быстрого и резкого повышения АД.
Сердечная недостаточность. Доказано, что применяемый в качестве дополнения к традиционной терапии диуретиками и, если необходимо, сердечными гликозидами рамиприл эффективен для пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по NYHA. Препарат оказывает благоприятное влияние на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, ОПСС, повышение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также уменьшает нейроэндокринную активацию.
Клиническая эффективность и безопасность.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний/нефропротекция.
Было проведено превентивное плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более 9200 пациентов, дополнительно к стандартной терапии получавших рамиприл. В этом исследовании принимали участие пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания после перенесенного атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ИБС, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, которые имели по крайней мере еще один дополнительный фактор риска (документально подтвержденная микроальбуминурия, АГ, повышенный уровень общего ХС, ХС ЛПНП или курение).
Это исследование продемонстрировало, что рамиприл статистически достоверно снижает частоту возникновения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта как по отдельности, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).
Исследование HOPE: основные результаты

В процессе исследования MICRO-HOPE, проведение которого было запланировано в рамках исследования HOPE, изучался эффект, возникавший при добавлении рамиприла в дозе 10 мг к существующей схеме лечения, по сравнению с плацебо у 3577 пациентов в возрасте от 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было). с нормальным или повышенным уровнем АД, у большинства из которых выявлен сахарный диабет 2-го типа (и по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска).
Результаты первичного анализа продемонстрировали, что у 117 (6,5%) участников исследования, получавших рамиприл, и у 149 (8,4%), получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, что соответствует относительному снижению риска на 24%; 95% ДИ 3–40, p=0,027.
Исследование REIN, многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, проводилось с целью оценки влияния лечения рамиприлом на интенсивность снижения СКФ у 352 пациентов с нормальным или повышенным уровнем АД (в возрасте 18–70 лет), у которых отмечено легкая (среднее количество выведенного белка с мочой >1 и <3 г/сут) или тяжелая (среднее количество выведенного белка с мочой ≥3 г/сут) протеинурия вследствие хронической недиабетической нефропатии. Обе подгруппы были проспективно стратифицированы.
Результаты основного анализа состояния пациентов с наиболее тяжелой протеинурией (подгруппа, досрочно прекратившая участие в исследовании, поскольку доказана польза от лечения в группе рамиприла) продемонстрировали, что средняя интенсивность снижения СКФ за месяц была ниже при применении рамиприла, чем при применении плацебо: −0,54 (0,66) по сравнению с −0,88 (1,03) мл/мин/мес, p=0,038. Таким образом, межгрупповая разница составляла 0,34 (0,03–0,65) мл/мин/мес и около 4 мл/мин/год; 23,1% пациентов группы рамиприла достигли комбинированной вторичной конечной точки — удвоение концентрации креатинина в плазме крови и/или терминальной стадии заболевания почек (необходимость проведения гемодиализа или трансплантации почки) — по сравнению с 45,5% в группе плацебо (p=0,02).
Двойная блокада РААС. В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у ветеранов)) изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II).
Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D приняли участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности, тогда как при этом выявлен повышенный риск развития гиперкалиемии, ОПН и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Ввиду подобных фармакодинамических характеристик этих препаратов, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и АРА II.
Следовательно, ингибиторы АПФ и АРА II нельзя одновременно применять у пациентов с диабетической нефропатией.
Исследование ALTITUDE (исследование влияния алискирена на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивало преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими заболеваниями. Это исследование завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических исходов. В группе приема алискирена по сравнению с группой приема плацебо отмечена большая частота летальных исходов в результате сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, а также повышение частоты серьезных нежелательных явлений, которые вызвали особый интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и дисфункция почек).
Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда. В исследовании AIRE принимали участие более 2000 пациентов с преходящими/постоянными симптомами сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом начиналось через 3–10 дней после возникновения острого инфаркта миокарда. Это исследование продемонстрировало, что после завершения периода последующего наблюдения, в среднем составлявшего 15 мес, количество летальных исходов в группе пациентов, получавших рамиприл, составляло 16,9%, а в группе плацебо — 22,6%. Это означает абсолютное снижение смертности на 5,7% и относительное снижение риска на 27% (95% ДИ 11–40).
Педиатрическая популяция. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 педиатрических пациентов с АГ (у 73% из которых была первичная АГ) в возрасте 6–16 лет участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения у них плазменных концентраций рамиприлата, соответствующих диапазону доз для взрослых 1,25 мг; 5 мг и 20 мг из расчета по массе тела. После окончания периода 4 нед выявлено, что рамиприл был неэффективным относительно конечной точки — снижение систолического АД, однако он снижал диастолическое АД при применении высокой дозы исследуемого диапазона. Установлено, что средние и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое АД на статистически значимую величину у детей с подтвержденной АГ.
Такого эффекта не выявлено в процессе 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с повышением дозы, в котором оценивался эффект отмены лекарственного средства с участием 218 педиатрических пациентов в возрасте 6–16 лет (у 75% из которых была первичная АГ). В процессе исследования после отмены препарата отмечено умеренное рикошетное повышение как диастолического, так и систолического АД, однако оно не было статистически значимым для возврата АД к исходному уровню во всех группах исследуемого диапазона доз рамиприла (низкие дозы (0,625–2,5 мг), средние дозы (2,5–10 мг) или высокие дозы (5–20 мг) из расчета по массе тела. В исследуемой педиатрической популяции рамиприл не оказывал линейного дозозависимого эффекта.
Фармакокинетика.
Абсорбция. После перорального применения рамиприл быстро абсорбируется в ЖКТ: его С_max в плазме крови достигается в течение 1 ч. Степень абсорбции составляет 56%, этот показатель не зависит от наличия пищи в ЖКТ. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального применения рамиприла в дозе 2,5 и 5 мг составляет 45%.
С_max рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается в плазме крови через 2–4 ч после приема препарата. В случае применения обычной дозы (1 раз в сутки) равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается на 4-й день лечения.
Распределение. Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет около 73%, а рамиприлата — 56%.
Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.
Выведение. Экскреция метаболитов преимущественно почечная. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит в несколько фаз. Учитывая мощное насыщенное связывание с АПФ и медленную диссоциацию с энзимом, рамиприлат характеризуется пролонгированной терминальной фазой элиминации при очень низких концентрациях в плазме крови.
После многократного приема рамиприла его Т_½ составил 13–17 ч для доз 5–10 мг и немного длиннее для доз 1,25–2,5 мг. Такое различие обусловлено насыщающей способностью энзима относительно связывания рамиприлата.
При приеме одноразовой дозы рамиприл и его метаболит не выявляли в грудном молоке. Однако эффект многократных доз неизвестен.
Пациенты с нарушением функции почек(см. ПРИМЕНЕНИЕ). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ). У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла замедлен, что обусловлено сниженной активностью печеночных эстераз, уровень рамиприла в плазме крови этих пациентов был повышен. Однако С_max рамиприлата у таких пациентов не отличалась от таковой у больных с нормальной функцией печени.
Пациенты с сердечной недостаточностью. У пациентов с сердечной недостаточностью после 2-недельной терапии 5 мг рамиприла отмечали повышение концентрации рамиприлата в плазме крови в 1,5–1,8 раза и увеличение AUC.
Кормление грудью. После применения однократной дозы рамиприла внутрь его уровень в материнском молоке был ниже, чем граница выявления. Однако эффект при многократном применении неизвестен.
Педиатрическая популяция. Фармакокинетический профиль рамиприла исследовался у 30 пациентов педиатрической популяции с АГ в возрасте 2–16 лет с массой тела >10 кг. После применения в дозах 0,05–0,2 мг/кг массы тела рамиприл быстро и в значительной степени метаболизировался к рамиприлату. C_max рамиприлата в плазме крови достигалась через 2–3 ч. Клиренс рамиприлата в значительной степени коррелирует с логарифмом массы тела (p<0,01), а также с дозой препарата (p<0,001). Клиренс и объем распределения увеличивались прямо пропорционально возрасту детей в каждой группе дозирования. При применении в дозе 0,05 мг/кг массы тела у детей достигнуты уровни экспозиции, которые сопоставимы с таковыми у взрослых при применении дозы 5 мг рамиприла. В результате применения дозы 0,2 мг/кг у детей достигались уровни экспозиции, которые были выше, чем при применении максимальной рекомендуемой дозы 10 мг/сут у взрослых.
Доклинические данные по безопасности. При пероральном применении у животных установлено, что рамиприл не вызывает острых токсических явлений. Исследование с длительным пероральным введением препарата проводилось на крысах, собаках и обезьянах. У всех трех видов животных наблюдались изменения электролитного баланса и картины крови. У собак и обезьян, получавших препарат в дозе 250 мг/кг массы тела в сутки, выявлено значительное увеличение юкстагломерулярного аппарата, что является проявлением фармакодинамической активности рамиприла. Крысы, собаки и обезьяны переносили суточные дозы препарата, которые составляли 2; 2,5 и 8 мг/кг массы тела в сутки соответственно. При этом нежелательные эффекты у них не возникали.
Исследования репродуктивной токсичности, проведенные на крысах, кроликах и обезьянах, не выявили каких-либо тератогенных свойств препарата. Негативное влияние на фертильность не отмечено ни у самцов, ни у самок крыс.
Введение рамиприла самкам крыс в период беременности и лактации приводило к необратимому повреждению почек (расширение почечной лоханки) у потомства при применении доз 50 мг/кг массы тела в сутки и выше.
Многочисленные испытания на мутагенность с применением различных тест-систем не выявили мутагенных или генотоксических свойств рамиприла.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение АГ. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с:

• выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями атеротромботического генеза (наличие в анамнезе ИБС или инсульта, или заболеваний периферических сосудов);
• сахарным диабетом, которые имеют по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска.

Лечение заболевания почек:

• начальная клубочковая диабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие микроальбуминурии;
• выраженная клубочковая диабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии, у пациентов, имеющих по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА);
• выраженная клубочковая недиабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥3 г/сут.

Лечение сердечной недостаточности, сопровождающейся клиническими проявлениями.
Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда: снижение смертности во время острой стадии инфаркта миокарда у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности при начале лечения более чем через 48 ч после возникновения острого инфаркта миокарда.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат для перорального применения.
Рами Сандоз рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку прием пищи не влияет на биодоступность препарата. Таблетки по 2,5; 5 и 10 мг предназначены для деления пополам для получения дозы 1,25; 2,5 и 5 мг соответственно. Таблетки Рами Сандоз следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя разжевывать или измельчать.
Взрослые.
Пациенты, которые применяют диуретики. В начале лечения препаратом Рами Сандоз может возникать артериальная гипотензия, развитие которой является более вероятным у пациентов, одновременно получающих диуретики. В подобных случаях рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у этих пациентов возможно снижение ОЦК и/или электролитов. Желательно прекратить применение диуретика за 2–3 дня до начала лечения препаратом Рами Сандоз, если это возможно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
У пациентов с АГ, которым нельзя отменить диуретик, применение препарата Рами Сандоз следует начинать с дозы 1,25 мг. Следует тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в крови. Дальнейшую дозу Рами Сандоз следует корректировать в зависимости от целевого уровня АД.
АГ. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от состояния пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и результатов контрольных измерений АД. Рами Сандоз можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с антигипертензивными лекарственными средствами других классов (см. Фармакодинамика, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Начальная доза. Лечение препаратом Рами Сандоз следует начинать постепенно, начиная с рекомендованной начальной дозы 2,5 мг/сут.
У пациентов со значительной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы после приема начальной дозы может возникать значительное снижение АД. Для таких пациентов рекомендуемая доза составляет 1,25 мг, а их лечение следует начинать под контролем (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу можно удваивать каждые 2–4 нед до достижения целевого уровня АД; максимальная доза Рами Сандоз составляет 10 мг/сут. Как правило, препарат принимают 1 раз в сутки.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Рами Сандоз составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.
Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата дозу следует постепенно повышать. Рекомендуется удвоить дозу через 1–2 нед лечения, а затем через 2–3 нед повысить ее до целевой поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки.
Лечение заболевания почек
У пациентов с сахарным диабетом и микроальбуминурией
Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Рами Сандоз составляет 1,25 мг 1 раз в сутки.
Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу повышают. Через 2 нед лечения разовую дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг, а затем до 5 мг через 2 нед лечения.
У пациентов с сахарным диабетом и не менее одним фактором сердечно-сосудистого риска
Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Рами Сандоз составляет 2,5 мг 1 раз в сутки.
Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу повышают. Через 1–2 нед лечения дозу препарата Рами Сандоз рекомендуется удвоить до 5 мг, а затем до 10 мг через 2–3 нед лечения. Целевая суточная доза составляет 10 мг.
У пациентов с недиабетической нефропатией, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥3 г/сут
Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Рами Сандоз составляет 1,25 мг 1 раз в сутки.
Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости пациентом препарата при дальнейшем лечении дозу повышают. Через 2 нед лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг, а затем до 5 мг через 2 нед лечения.
Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями.
Начальная доза. Для пациентов, состояние которых стабилизировалось после лечения диуретиками, рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг/сут.
Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу препарата Рами Сандоз титруют путем ее удвоения каждые 1–2 нед до достижения максимальной суточной дозы 10 мг. Желательно распределить дозу на 2 приема.
Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда при наличии сердечной недостаточности
Начальная доза. Через 48 ч после возникновения инфаркта миокарда пациентам, состояние которых клинически и гемодинамически стабильно, назначают начальную дозу 2,5 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Если начальная доза 2,5 мг переносится плохо, тогда следует применять дозу 1,25 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней с последующим повышением до 2,5 и 5 мг 2 раза в сутки. Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг 2 раза в сутки, лечение следует отменить.
Титрование дозы и поддерживающая доза. В дальнейшем суточную дозу повышают путем ее удвоения с интервалом в 1–3 дня до достижения целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки.
Когда это возможно, поддерживающую дозу делят на 2 приема.
Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг 2 раза в сутки, лечение следует отменить. Опыта лечения пациентов с тяжелой (IV ФК по классификации NYHA) сердечной недостаточностью сразу после инфаркта миокарда все еще недостаточно. Если принято решение о лечении таких пациентов этим препаратом, рекомендуется начинать терапию с дозы 1,25 мг 1 раз в сутки и любое ее повышение проводить с чрезвычайной осторожностью.
Особые категории пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. Суточная доза для пациентов с нарушением функции почек зависит от показателя клиренса креатинина:

• если клиренс креатинина ≥60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг/сут) нет, а максимальная суточная доза составляет 10 мг;
• если клиренс креатинина 30–60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг/сут) нет, а максимальная суточная доза составляет 5 мг;
• если клиренс креатинина 10–30 мл/мин, начальная доза составляет 1,25 мг/сут, а максимальная суточная доза — 5 мг.

Пациенты с АГ, находящиеся на гемодиализе: при гемодиализе рамиприл выводится незначительно; начальная доза составляет 1,25 мг, а максимальная суточная доза — 5 мг; препарат следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.
Пациенты с нарушением функции печени (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Лечение препаратом Рами Сандоз у пациентов с нарушениями функции печени следует начинать под тщательным контролем, а максимальная суточная доза в таких случаях должна составлять 2,5 мг.
Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более постепенно, учитывая высокую вероятность возникновения побочных эффектов, особенно у пациентов страческого возраста и лиц с астенией. В таких случаях назначают минимальную начальную дозу — 1,25 мг рамиприла.
Также см. приведенную выше информацию о дозировке препарата для пациентов, получающих диуретики.
Дети. Рамиприл не рекомендуется применять у детей (в возрасте до 18 лет), поскольку данных об эффективности и безопасности применения этого препарата у таких пациентов недостаточно.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к активному веществу, любому другому компоненту препарата или другим ингибиторам АПФ; ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или связанный с применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА II)); стеноз почечной артерии (двусторонний или стеноз артерии одной почки при наличии единственной функционирующей почки).
Рами Сандоз не применяется у пациентов с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильными состояниями.
Период беременности и планирование беременности (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Не следует применять вместе с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин).
Необходимо избегать одновременного применения ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

профиль безопасности рамиприла содержит данные о постоянном кашле и реакции, вызванной артериальной гипотензией. К серьезным побочным реакциям относятся ангионевротический отек, гиперкалиемия, нарушение функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.
Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно установить по имеющимся данным).
В каждой группе побочные явления представлены в порядке понижения степени их серьезности.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия, ортостатическое снижение АД, синкопе; нечасто — ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардию, аритмию, ощущение сердцебиения, периферические отеки, покраснение, ощущение приливов; редко — стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит; очень редко — кратковременный ишемический приступ, ишемический инсульт; частота неизвестна — синдром Рейно.
Со стороны системы кроветворения: нечасто — эозинофилия; редко — уменьшение количества белых клеток (включая нейтропению и агранулоцитоз), уменьшение количества красных клеток, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов; частота неизвестна — недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — вертиго, парестезия, агевзия, дисгевзия; редко — тремор, нарушение равновесия; частота неизвестна — церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака, нарушение психомоторных функций, изжога, паросмия.
Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения, включая нечеткость зрения; редко — конъюнктивит.
Со стороны органа слуха и лабиринта: редко — нарушение слуха, звон в ушах.
Со стороны дыхательной системы: часто — непродуктивный кашель, бронхит, синусит, диспноэ; нечасто — бронхоспазм, в том числе обострение БА, заложенность носа.
Со стороны пищеварительной системы: часто — воспалительные явления в ЖКТ, расстройства пищеварения, дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто — панкреатит (в единичных случаях сообщалось о летальном исходе при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту; редко — глоссит; частота неизвестна — афтозный стоматит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — нарушение функции почек, включая ОПН, увеличение количества мочи, ухудшение фоновой протеинурии, повышение уровня мочевины в крови и креатинина.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, в частности макулопапулезная, зуд, крапивница; нечасто — ангионевротический отек, в исключительных случаях — нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, что может вызывать летальный исход; зуд, гипергидроз; редко — эксфолиативный дерматит, уртикария, онихолиз; очень редко — реакция фоточувствительности; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, псориатический дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — мышечные спазмы, миалгия; нечасто — артралгия.
Эндокринные нарушения: частота неизвестна — синдром ненадлежащей секреции антидиуретического гормона.
Метаболические нарушения: часто — повышение уровня калия в крови; нечасто — анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна — снижение уровня натрия в крови.
Общие расстройства: часто — боль в грудной клетке, повышенная утомляемость; нечасто — пирексия; редко — астения.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антиядерных антител.
Гепатобилиарные нарушения: нечасто — повышение уровня печеночных энзимов и/или конъюгатов билирубина; редко — холестатическая желтуха, повреждение печеночных клеток; частота неизвестна — острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях — с летальным исходом).
Со стороны репродуктивной системы: нечасто — транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо; частота неизвестна — гинекомастия.
Психические расстройства: нечасто — изменение настроения, тревога, нервозность, беспокойство, нарушение сна, включая сомноленцию; редко — состояние спутанности сознания; частота неизвестна — нарушение внимания.
Педиатрическая популяция. Безопасность применения рамиприла изучалась с участием 325 детей и подростков в возрасте 2–16 лет в ходе 2 клинических исследований. Согласно результатам, характер и степень тяжести нежелательных реакций у детей были подобными таковым у взрослых, но частота возникновения некоторых реакций у детей была выше, чем у взрослых, а именно тахикардия, заложенность носа и ринит: часто — в педиатрической популяции и нечасто — у взрослых пациентов.
Конъюнктивит: часто — в педиатрической популяции и редко — у взрослых пациентов.
Тремор и крапивница: нечасто — в педиатрической популяции и редко — у взрослых пациентов.
Общий профиль безопасности рамиприла у детей и взрослых значительно не отличается.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период после регистрации препарата являются важной мерой. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства.
Медицинским работникам необходимо сообщать о случаях любых побочных реакций с помощью системы фармаконадзора Украины.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

особые категории пациентов
Беременность. Лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл или АРА II, не следует начинать в период беременности. Если продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, необходимо перейти на альтернативный антигипертензивный препарат, который имеет установленный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность диагностирована, лечение ингибиторами АПФ/АРА II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.
Пациенты, у которых существует особый риск возникновения артериальной гипотензии. Пациенты со значительным повышением активности РААС. Риск внезапного ощутимого снижения АД с ухудшением функции почек вследствие угнетения АПФ повышается у пациентов с выраженной активацией РААС, особенно если ингибитор АПФ или диуретическое средство назначают впервые или при первом повышении дозы.
Существенного повышения активности РААС, которое требует медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля АД, можно ожидать, например, у пациентов:
— с тяжелой АГ;
— с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
— с гемодинамически значимым препятствием для притока или оттока крови из левого желудочка (например со стенозом аортального или митрального клапана);
— с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
— у которых существует или может развиться недостаток жидкости или электролитов (включая тех, кто получает диуретики);
— с циррозом печени и/или асцитом;
— которым выполняют обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию.
Как правило, рекомендуется осуществить коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов до начала лечения (однако для пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие меры следует тщательно взвесить относительно риска возникновения перегрузки объемом).
Транзиторная или персистирующая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда. Пациенты, у которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения требуется особый медицинский контроль.
Двойная блокада РААС. Зафиксировано, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развития ОПН). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакодинамика).
Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и АД.
Ингибиторы АПФ и АРА II нельзя одновременно применять у пациентов с диабетической нефропатией.
Пациенты пожилого возраста. См. ПРИМЕНЕНИЕ.
Хирургические вмешательства. Рекомендуется прекращать лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, если это возможно, за 1 день до хирургического вмешательства.
Контроль функции почек. Функцию почек следует оценивать до и во время лечения и корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. При наличии поражения почек требуется особо тщательное наблюдение. Существует риск ухудшения функции почек, в основном у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки, а также в случае поражения почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.
Ангионевротический отек. Сообщалось об отдельных случаях ангионевротического отека у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Комбинация рамиприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Лечение рамиприлом следует начинать только через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Риск развития ангионевротического отека может повышаться у пациентов, которые одновременно получают такие лекарственные средства, как ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус), вилдаглиптин или рацекадотрил (признаками могут быть, например, отечность дыхательных путей или язык с/без нарушения дыхания (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поэтому следует быть осторожным при применении ингибиторов мишени рапамицина (mTOR) (например темсиролимуса, эверолимуса, сиролимуса) или вилдаглиптина или рацекадотрила у пациентов, которые уже получают ингибиторы АПФ. В случае развития ангионевротического отека прием препарата следует прекратить и немедленно назначить неотложную терапию. Пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение не менее 12–24 ч до полного исчезновения симптомов.
При лечении ингибиторами АПФ наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника. Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них). Симптомы ангионевротического отека кишечника исчезали после отмены рамиприла.
Анафилактические реакции во время десенсибилизации. Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены повышаются при приеме ингибиторов АПФ. Перед десенсибилизацией необходимо рассмотреть возможность временного прекращения приема рамиприла.
Контроль электролитного равновесия. Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, включая рамиприл, отмечали гиперкалиемию. Риск гиперкалиемии выше у пациентов с почечной недостаточностью, в возрасте от 70 лет, у пациентов с неконтролируемым сахарным диабетом, у тех, кто получает соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия, или при таких состояниях, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если считается целесообразным сочетанное применение вышеупомянутых препаратов, рекомендуется регулярное мониторирование уровня калия в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Контроль электролитного равновесия. Гипонатриемия. У некоторых пациентов, получавших рамиприл, выявлен синдром неадекватной секреции АДГ с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать уровень натрия в сыворотке крови у лиц пожилого возраста и других пациентов с риском развития гипонатриемии.
Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии отмечали редко. Также сообщалось об угнетении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Чаще контроль желательно проводить в начале лечения и у пациентов с нарушенной функцией почек, сопутствующим коллагенозом (например системной красной волчанкой или склеродермией) или у принимающих другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Этнические различия. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей европеоидной расы. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может оказаться менее эффективным для снижения АД у пациентов негроидной расы. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с АГ чаще отмечают АГ с низкой активностью ренина.
Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Характерно, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля вследствие применения ингибиторов АПФ.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Препарат противопоказано применять у беременных или женщин, которые планируют беременность. Если беременность установлена во время терапии, прием препарата следует прекратить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Период кормления грудью. Из-за нехватки информации по применению рамиприла в период кормления грудью не рекомендуется назначать этот препарат женщинам, которые кормят грудью; желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых в этот период является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных младенцев.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Некоторые побочные эффекты (например симптомы снижения АД, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и снижать скорость его реакции, являются рискованными в ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например при управлении транспортными средствами или другими механизмами).
Это, как правило, возможно в начале лечения или при переходе с терапии другими препаратами для лечения рамиприлом. После приема первой дозы или дальнейшего повышения дозы не рекомендуется управлять транспортным средством или работать с механизмами в течение нескольких часов.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

продемонстрировано, что двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе ОПН), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).
Противопоказанные комбинации. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лечение рамиприлом следует начинать через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать через 36 ч после приема последней дозы рамиприла.
Методы экстракорпоральной терапии, в результате которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с применением определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например мембраны из полиакрилонитрила) и аферез ЛПНП с применением декстрана сульфата — из-за повышенного риска тяжелых анафилактических реакций. Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании диализных мембран другого типа или антигипертензивных средств другого класса.
Комбинации, требующие предупредительных мер
Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая АРА II, триметоприм и его фиксированные комбинации с сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин): может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня калия в плазме крови.
Антигипертензивные препараты (например диуретики) и другие средства, способные снижать АД (например нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, этанол, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): ожидается усиление гипотензивного эффекта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ в отношении диуретиков).
Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут снизить антигипертензивный эффект рамиприла: рекомендуется контроль АД.
Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови: повышенная вероятность гематологических реакций (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Соли лития: ингибиторы АПФ уменьшают выведение лития, поэтому может повышаться вероятность литиевой токсичности. Рекомендуется контролировать уровень лития.
Противодиабетические средства, включая инсулин: возможны гипогликемические реакции. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в плазме крови.
НПВП и ацетилсалициловая кислота: ожидается снижение антигипертензивного эффекта рамиприла. Кроме того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском ухудшения функции почек и повышением уровня калия в плазме крови.
Соль. Повышенное потребление соли может ослаблять гипотензивное действие рамиприла.
Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект возможен и в отношении других аллергенов.
Ингибиторы мишени рапамицина у животных (mTOR) или вилдаглиптин: возможно повышение риска развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно получают такие средства, как ингибиторы mTOR (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Начинать такую терапию следует с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Рацекадотрил. При одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора нейтральной эндопептидазы, такого как рацекадотрил, риск развития ангионевротического отека может повыситься (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы передозировки ингибиторами АПФ могут включать чрезмерную периферическую вазодилатацию (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, нарушение электролитного баланса, почечную недостаточность. Состояние пациента следует тщательно контролировать. Назначать симптоматическое и поддерживающее лечение. Предложенные меры включают первичную детоксикацию (промывание желудка, прием сорбентов) и средства для восстановления гемодинамической стабильности, включая назначение α₁-адренергических агонистов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из системного кровотока путем гемодиализа.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.