№  UA/8372/01/01 от 26.04.2018По рецепту B

№  UA/8372/01/02 от 26.04.2018По рецепту B

№  UA/8372/01/03 от 26.04.2018По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Кветиапин ― атипичное антипсихотическое средство. Кветиапин и его активный метаболит норкветиапин взаимодействуют с различными типами нейромедиаторных рецепторов. Кветиапин и норкветиапин обладают селективностью к рецепторам серотонина (5-НТ₂) и рецепторам дофамина D₁ и D₂ в головном мозге. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5-НТ₂-рецепторам относительно рецепторов D₂ считается способствующей клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидным побочным эффектам кветиапина по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами.
Кветиапин не имеет сродства с переносчиком норадреналина и имеет низкое сродство с серотониновыми 5-НТ1А-рецепторами, в то время как норкветиапин имеет высокое сродство с обоими веществами. Ингибирование норкветиапином, а также частичное агонистическое воздействие на 5-HT1A-рецепторы может способствовать терапевтической эффективности кветиапина в качестве антидепрессанта. Кветиапин и норкветиапин также имеют высокое сродство с гистаминергическими и α₁-адренергическими рецепторами и умеренное сродство с α₂-адренорецепторами. Кветиапин также имеет низкое сродство или не имеет сродства с холинергическими мускариновыми рецепторами, тогда как норкветиапин имеет умеренное или высокое сродство с несколькими подтипами мускариновых рецепторов.
Фармакодинамические эффекты. Кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, таких как условно-рефлекторное избегание. Он также блокирует действие допаминовых агонистов (оценивается поведенчески или электрофизиологическими методами) и повышает концентрацию допаминовых метаболитов, нейрохимический индекс блокады D2-рецепторов.
Фармакокинетика. Всасывание. Кветиапин после приема внутрь хорошо всасывается. Наиболее высокая концентрация (T_max) кветиапина и норкветиапина в плазме крови достигается через 6 ч после приема кветиапина. Пиковые молярные концентрации в равновесном состоянии активного метаболита норкветиапина составляют 35% от наблюдаемых для кветиапина. Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина является линейной и пропорциональной дозам до 800 мг включительно при применении 1 раз в сутки. При сравнении одинаковых общих суточных доз кветиапина, который принимали 1 раз в сутки, с кветиапином немедленного высвобождения (кветиапина фумарат немедленного высвобождения), который принимали дважды в сутки, AUC одинакова, но C_max в плазме крови была на 13% ниже в равновесном состоянии. При сравнении препарата Кветирон XR Асино с препаратом Кветирон немедленного высвобождения AUC метаболита норкветиапина была ниже на 18%. В ходе исследования, в котором изучали влияние пищи на биодоступность кветиапина, было установлено, что продукты с высоким содержанием жиров вызывают статистически значимое повышение C_max и AUC кветиапина примерно на 50 и 20% соответственно. Нельзя исключить, что эффект от приема пищи с высоким содержанием жира в лекарственной форме может быть выше. Легкая пища не оказывает значительного влияния на C_max и AUC кветиапина. Кветиапин рекомендуется принимать 1 раз в сутки без еды.
Распределение. С белками плазмы крови связывается около 83% кветиапина.
Метаболизм. Кветиапин активно метаболизируется в печени, использование радиоактивно меченного кветиапина выявило, что менее 5% кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом. В ходе исследований в условиях in vitro установлено, что CYP 3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм кветиапина, обусловленный цитохромом P450. Образование и выведение норкветиапина происходит преимущественно с участием фермента CYP 3A4.
Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая норкветиапин) в условиях in vitro оказывают слабое ингибирующее действие на изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 системы цитохрома Р450.
Торможение изоферментов CYP в условиях in vitro происходило только при концентрации, в 5–50 раз превышающей концентрацию, которая достигается при применении доз для человека в диапазоне 300–800 мг/сут.
На основании этих результатов в условиях in vitro маловероятно, что одновременное введение кветиапина с другими активными веществами приведет к клинически значимому торможению метаболизма других активных веществ, обусловленного цитохромом P450.
Выведение. Т_½ кветиапина и норкветиапина составляет соответственно около 7 и 12 ч. Около 73% радиоактивной метки выводится с мочой и 21% ― с калом.
Средняя молярная фракция свободного кветиапина и активного метаболита норкветиапина, которая выводится с мочой, составляет <5% введенной дозы.
Особые популяции
Пол. Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.
Пациенты пожилого возраста. Средний клиренс кветиапина у пациентов пожилого возраста на 30–50% ниже, чем у пациентов в возрасте 18–65 лет.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов со значительным нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается приблизительно на 25%, но индивидуальные величины клиренса остаются в пределах диапазона, характерного для здоровых лиц.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с поражением печени (компенсированный алкогольный цирроз) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается примерно на 25%. Поскольку кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени, у пациентов с нарушением функции печени ожидается повышение концентрации кветиапина в плазме крови. Для таких пациентов может потребоваться коррекция дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Дети. Существуют фармакокинетические данные, полученные у детей, принимавших 400 мг кветиапина 2 раза в сутки. При получении терапевтической дозы уровни исходного соединения кветиапина у детей и подростков (10–17 лет) были в целом подобными таковым у взрослых, хотя C_max у детей имела более высокие значения, чем у взрослых. AUC и C_max норкветиапина были выше, примерно 62 и 49% у детей (10–12 лет) и 28 и 14% у подростков (13–17 лет) соответственно по сравнению со взрослыми.

ПОКАЗАНИЯ:

Кветирон.

• Шизофрения.

• Биполярное расстройство, включая маниакальные эпизоды, связанные с биполярными расстройствами; большие депрессивные эпизоды, связанные с биполярными расстройствами.
• Профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых маниакальные приступы подвергались лечению кветиапином.

Кветирон XR Асино.

• Шизофрения, включая предупреждение рецидивов у пациентов со стабильным течением шизофрении, получавших поддерживающую терапию препаратом Кветирон XR Асино.
• Биполярное расстройство, в частности:
  – для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;
  – для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;
  – для предупреждения следующего эпизода заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у пациентов с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых лечение препаратом Кветирон XR Асино является эффективным.

В качестве сопутствующего лечения депрессивных эпизодов у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (ТДР), у которых зафиксирован субоптимальный ответ на монотерапию антидепрессантами. До начала лечения врачу необходимо тщательно изучить профиль безопасности Кветирона XR Асино.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Кветирон . Существуют различные дозы для каждого показания. Дозу препарата и длительность курса лечения определяет врач индивидуально для каждого пациента в зависимости от показаний и тяжести заболевания. Для перорального применения. Кветиапин можно принимать независимо от приема пищи.
Взрослые
Курсовое лечение шизофрении. Кветиапин необходимо принимать 2 раза в сутки. В первые 4 дня терапии суточная доза составляет: 1-й день — 50 мг, 2-й — 100 мг, 3-й — 200 мг, 4-й — 300 мг. Начиная с 4-х суток дозу повышают до достижения необходимого клинического эффекта (в пределах 300–450 мг/сут). В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата суточная доза Кветирона может составлять 150–750 мг.
Максимальная суточная доза Кветирона для лечения пациентов с шизофренией — 750 мг.
Курсовое лечение маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами. Кветиапин необходимо принимать 2 раза в сутки. Суточная доза в первые 4 сут лечения составляет: 1-й день — 100 мг, 2-й — 200 мг, 3-й — 300 мг, 4-й — 400 мг. В дальнейшем дозу повышают (но не больше чем на 200 мг ежедневно) до 800 мг/сут, начиная с 6-го дня лечения. В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата доза может составлять 200–800 мг/сут. Обычная эффективная доза находится в диапазоне 400–800 мг/сут.
Максимальная суточная доза Кветирона для лечения маниакальных эпизодов — 800 мг.
Лечение депрессивных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами. Кветиапин следует применять 1 раз в сутки перед сном.
Суточная доза в первые 4 сут лечения составляет: 1-й день — 50 мг, 2-й день — 100 мг, 3-й день — 200 мг, 4-й день — 300 мг. Рекомендуемая суточная доза — 300 мг. Известно, что в ходе клинических исследований не наблюдалось дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг. Доза 600 мг может быть эффективной для некоторых пациентов. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной — 200 мг. Лечение депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства.
Профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами. Для предупреждения маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых был ответ на применение кветиапина при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение в той же дозе. Дозу можно корректировать в зависимости от клинического ответа и переносимости для каждого отдельного пациента в пределах диапазона суточной дозы 300–800 мг, которую назначают 2 раза в сутки. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применяли самые низкие эффективные дозы.
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста кветиапин, как и другие антипсихотические средства, следует назначать с осторожностью, особенно в начале лечения. Может быть необходимо более медленное титрование дозы кветиапина, а суточная терапевтическая доза должна быть ниже, чем та, что применяется у молодых пациентов, в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения каждого отдельного пациента. Средний плазменный клиренс кветиапина снижен на 30–50% у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами.
Эффективность и безопасность не оценивали у пациентов в возрасте старше 65 лет с депрессивными эпизодами в рамках биполярного расстройства.
Нарушение функции печени и почек. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не обязательна.
Кветиапин активно метаболизируется в печени, поэтому пациентам с печеночной недостаточностью Кветирон необходимо применять с осторожностью, особенно в начальный период лечения.
У пациентов с нарушением функции печени лечение следует начинать с дозы 25 мг/сут. Дозу повышают ежедневно на 25–50 мг/сут до достижения эффективной, в зависимости от клинического ответа и переносимости препарата пациентом.
Дети. Данных о безопасности и эффективности кветиапина, свидетельствующих в пользу применения препарата у детей, недостаточно, поэтому кветиапин не следует применять в педиатрической практике.
Кветирон XR. Для каждого показания существуют различные схемы дозирования. Следует убедиться, что назначенная пациенту доза соответствует его состоянию.
Кветиапин следует применять 1 раз в сутки натощак. Таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не измельчая и не разжевывая.
Взрослые. Для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени при биполярном расстройстве кветиапин следует применять по крайней мере за 1 ч до приема пищи. Суточная доза в начале терапии составляет 300 мг в 1-й день и 600 мг — на 2-й день. Рекомендуемая суточная доза — 600 мг, однако, если это клинически обосновано, дозу можно повысить до 800 мг/сут. Дозу следует корректировать в рамках диапазона эффективных доз — от 400 до 800 мг/сут — в зависимости от клинического ответа и переносимости. Для поддерживающей терапии при шизофрении нет необходимости в коррекции дозы.
Для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве кветиапин следует применять перед сном. Общая суточная доза для первых 4 дней лечения составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Рекомендуемая суточная доза — 300 мг. В клинических исследованиях не отмечено дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг. Доза 600 мг может быть эффективной для некоторых пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Клинические исследования показывают, что для некоторых пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной — 200 мг.
Для профилактики рецидива заболевания при биполярном расстройстве. Для предупреждения следующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых получен ответ на применение кветиапина при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать терапию кветиапином в той же назначенной дозе перед сном. Дозу препарата кветиапина можно корректировать в пределах диапазона доз 300–800 мг/сут в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости пациента. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применялись минимальные эффективные дозы.
Для сопутствующего лечения депрессивных эпизодов при ТДР кветиапин следует принимать перед сном. Суточная доза в начале терапии составляет 50 мг в 1-й и на 2-й день и 150 мг — на 3-й и 4-й день. В ходе кратковременных исследований сопутствующей терапии (с амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином и венлафаксином) антидепрессивный эффект отмечен при дозах 150 и 300 мг/сут, а также при дозе 50 мг/сут — в ходе кратковременного исследования монотерапии. При применении более высоких доз риск развития побочных реакций повышается. Поэтому врачу необходимо убедиться, что для лечения применяется минимальная эффективная доза, начиная с 50 мг/сут. Потребность в повышении дозы со 150 до 300 мг/сут должна основываться на оценке состояния отдельного пациента.
Перевод с препарата Кветирон, таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества. Для более удобного дозирования, пациентов, которые получают лечение отдельными дозами препарата Кветирон (таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества), можно перевести на применение таблеток Кветирон XR Асино в эквивалентной общей суточной дозе, которую принимают 1 раз в сутки. Для обеспечения поддержания клинического ответа может потребоваться период титрования дозы.
Пациенты пожилого возраста. Как и другие антипсихотики, кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, особенно в начале лечения и в период подбора дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы кветиапина, а суточная терапевтическая доза может быть ниже применяемой у более молодых пациентов. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30–50% у больных пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно постепенно повышать на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости лечения пациентом. Больным пожилого возраста с депрессивными эпизодами при ТДР прием следует начинать с 50 мг/сут в 1–3-й день, повышая дозу до 100 мг/сут на 4-й день и до 150 мг/сут на 8-й день. Следует применять минимальную эффективную дозу, начиная с 50 мг/сут. Если, исходя из оценки состояния конкретного пациента, необходимо повышение дозы до 300 мг/сут, этого не следует делать раньше чем через 22 дня лечения.
У пациентов в возрасте от 65 лет с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве безопасность и эффективность не исследовали.
Нарушение функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.
Нарушение функции печени. Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому препарат Кветирон XR Асино следует применять с осторожностью у пациентов с известными нарушениями функции печени, особенно в начальный период подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печени следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно повышать с шагом 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости пациента.
Дети. Кветиапин не рекомендуется для применения у детей из-за отсутствия данных, свидетельствующих в пользу его применения в этой возрастной группе.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата. Одновременное применение ингибиторов цитохрома Р450 ЗА4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

при приеме кветиапина чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как сонливость, головокружение, сухость во рту, астения легкой степени, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия. Как и в отношении других антипсихотических средств, применение кветиапина сопровождалось увеличением массы тела, обмороками, злокачественным нейролептическим синдромом, лейкопенией и периферическими отеками.
Частота побочных реакций при терапии кветиапином приведена ниже по следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (частоту невозможно определить на основе существующих данных).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — снижение уровня гемоглобина²²; часто — лейкопения^1,28, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов²⁷; нечасто — нейтропения¹, тромбоцитопения¹³, анемия; редко — агранулоцитоз²⁶.
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность (включая аллергические кожные реакции); очень редко — анафилактические реакции⁵.
Со стороны эндокринной системы: часто — гиперпролактинемия¹⁵, снижение уровня общего Т₄²⁴, свободного Т₄²⁴, общего Т₃²⁴, повышение ТТГ²⁴; нечасто — снижение уровня свободного Т₃²⁵; гипотиреоидизм²¹; очень редко — нарушение секреции АДГ.
Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто — повышение уровня ТГ в сыворотке крови^10,30, повышение уровня общего ХС (особенно ХС ЛПНП) ^11,30, снижение уровня ЛПВП^7,30, увеличение массы тела^8,30; часто — повышение аппетита, повышение уровня глюкозы до величин, характерных для гипергликемии^6,30; нечасто — гипонатриемия¹⁹, сахарный диабет^1,5; редко — метаболический синдром²⁹.
Со стороны психики: часто — необычные сны, ночные кошмары, суицидальные мысли и поведение²⁰; редко — сомнамбулизм и связанные с ним реакции, такие как разговоры во сне и связанные со сном пищевые расстройства.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение^4,16, сонливость^2,16, головная боль, экстрапирамидные симптомы (ЭПС)^1,21; часто — дизартрия; нечасто — судороги¹, синдром беспокойных ног, тардитивная дискинезия^1,5, потеря сознания^4,16.
Со стороны сердца: часто — тахикардия⁴, усиленное сердцебиение²³; нечасто — удлинение интервала Q–T^1,12,18, брадикардия³².
Со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия^4,16; редко — венозная тромбоэмболия (ВТЭ)¹; частота неизвестна — инсульт.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто — одышка²³; нечасто — ринит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — сухость во рту; часто — запор, диспепсия, рвота²⁵; нечасто — дисфагия⁷; редко — панкреатит¹, кишечная непроходимость.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня трансаминаз (АлАТ³), ГГТ³ в сыворотке крови; нечасто — повышение уровня АсАТ³ в сыворотке крови; редко — желтуха⁵, гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — ангионевротический отек⁵, синдром Стивенса — Джонсона⁵; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко — рабдомиолиз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — задержка мочеиспускания.
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: частота неизвестна — синдром отмены препарата у новорожденных³¹.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — половая дисфункция; редко — приапизм, галакторея, набухание молочных желез, нарушение менструального цикла.
Общие нарушения и состояния в месте введения: очень часто — симптомы отмены (прекращение применения)^1,9; часто — легкая астения, периферические отеки, раздражительность, гипертермия; редко — злокачественный нейролептический синдром¹, гипотермия.
Лабораторные показатели: редко — повышение уровня КФК⁷.
Примечания
¹См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
²Сонливость может отмечаться обычно в первые 2 нед лечения и, как правило, исчезает при длительном применении кветиапина.
³Бессимптомное повышение в сыворотке крови уровня трансаминаз (АлАТ, АсАТ) или гамма-глутамилтрансферазы наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такое повышение было обычно обратимо при продолжении лечения кветиапином.
⁴Как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие α₁-адренорецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, что сопровождается головокружением, тахикардией и (у некоторых пациентов) обмороком, особенно в период подбора начальной дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
⁵Подсчет частоты этих побочных реакций проводился только на основе постмаркетинговых данных применения кветиапина в лекарственной форме с быстрым высвобождением.
⁶Уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после приема пищи ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) как минимум в одном случае.
⁷Повышение частоты случаев дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдали только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.
⁸Основано на >7% увеличении массы тела по сравнению с исходным. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии.
⁹Симптомы отмены, которые наблюдались чаще всего в ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены: бессонницу, тошноту, головную боль, диарею, рвоту, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через 1 нед после прекращения лечения.
¹⁰Уровень ТГ >200 мг/дл (>2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте >18 лет) или >150 мг/дл (>1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет), как минимум в одном случае.
¹¹Уровень ХС >240 мг/дл (>6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или >200 мг/дл (>5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) как минимум в одном случае. Повышение уровня ХС ЛПНП >30 мг/дл (>0,769 ммоль/л) отмечали очень часто. Среднее значение среди пациентов с таким повышением составило 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).
¹²См. текст ниже.
¹³Тромбоциты <100·10⁹/л как минимум в одном случае.
¹⁴Согласно сообщениям клинических исследований о побочных реакциях повышение уровня КФК в крови не связано со злокачественным нейролептическим синдромом.
¹⁵Уровень пролактина (пациенты в возрасте >18 лет) >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) у женщин — в любое время.
¹⁶Может привести к падению.
¹⁷Уровень ХС ЛПВП <40 мг/дл (<1,025 ммоль/л) у мужчин; <50 мг/дл (<1,282 ммоль/л) у женщин — в любое время.
¹⁸Продолжительность интервала Q–T_C от <450 мс до ≥450 мс с повышением на ≥30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина среднее изменение и количество пациентов, у которых отмечался переход на клинически значимый уровень, подобны в группах кветиапина и плацебо.
¹⁹Смещение от >132 до ≤132 ммоль/л по крайней мере при одном обследовании.
²⁰О случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось во время терапии кветиапином пролонгированного действия или сразу после прекращения лечения.
²¹См. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.
²²Снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (≤8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (≤7,45 ммоль/л) у женщин, по крайней мере при одном обследовании, наблюдалось у 11% пациентов, получавших лечение кветиапином, во всех исследованиях, включая открытые. Для этих пациентов среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любое время составило 1,5 г/дл.
²³Эти события часто отмечали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или основных сердечных/респираторных заболеваний.
²⁴На основе отклонения от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение значений общего Т₄, свободного Т₄, общего Т₃ и свободного Т₃ составило <0,8 верхней границы нормы (пкмоль/л) и отклонение уровня ТТГ составило >5 мМЕ/л в любое время.
²⁵Согласно повышению частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).
²⁶Отклонение количества нейтрофилов от ≥1,5·10⁹/л от базового до <0,5·10⁹/л в любое время в течение лечения и на основании данных пациентов с тяжелой нейтропенией (<0,5·10⁹/л) и инфекцией во время всего лечения кветиапином в ходе клинических испытаний.
²⁷Основано на отклонении от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение количества эозинофилов составило >1·10⁹/л в любое время.
²⁸Основано на отклонении от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение количества лейкоцитов составило ≤3·10⁹/л в любое время.
²⁹Согласно сообщениям о побочных реакциях в отношении метаболического синдрома из всех клинических исследований кветиапина.
³⁰В ходе клинических исследований у некоторых пациентов наблюдали более 1 раза усиление метаболических факторов, негативно влияющих на массу тела, уровень глюкозы в крови и липиды.
³¹См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
³²Может возникнуть во время или вскоре начала терапии и ассоциироваться с артериальной гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения основывается на сообщениях о побочных реакциях (брадикардии) и связанных с этим явлениях, которые наблюдались во всех клинических исследованиях кветиапина.
³³На основании одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиологического исследования.
О случаях удлинения интервала Q–T, желудочковой аритмии, аритмии по типу torsade de pointes, внезапного неясного летального исхода, остановки сердца сообщалось при применении нейролептиков, и такие эффекты являются классоспецифическими.
В связи с лечением кветиапином сообщали о сильных кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакции с эозинофилией и системные симптомы.
Указанные выше побочные реакции, которые наблюдались у взрослых, отмечают и у детей. Ниже указаны побочные реакции с высокой частотой возникновения в этой возрастной группе пациентов или которые не наблюдали у взрослых пациентов.
Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Со стороны эндокринной системы: очень часто — повышение уровня пролактина¹.
Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто — повышение аппетита.
Со стороны нервной системы: очень часто — ЭПС³; часто — синкопе.
Сосудистые нарушения: очень часто — повышение АД².
Со стороны дыхательной системы: часто — ринит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — рвота.
Общие нарушения: часто — раздражительность³.
Примечания
¹Уровень пролактина (пациенты в возрасте <18 лет) >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) у женщин в любое время; у <1% пациентов отмечали повышение уровня пролактина >100 мкг/л.
²На основе отклонения выше клинически значимых границ (адаптированные Национальным институтом здравоохранения критерии) или повышение >20 мм рт. ст. для систолического АД или >10 мм рт. ст. для диастолического АД в любое время, полученного из краткосрочных (3–6 нед) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков.
³Частота соответствует наблюдаемой у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

поскольку кветиапин показан для лечения шизофрении, биполярного расстройства и сопутствующего лечения депрессивных эпизодов у пациентов с депрессивными расстройствами, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата, учитывая установленный конкретному пациенту диагноз и дозу, которую он принимает. Долговременная эффективность и безопасность сопутствующей терапии для пациентов с депрессивными расстройствами не оценивали, однако изучалась долговременная эффективность и безопасность монотерапии препаратом для взрослых пациентов.
Дети (в возрасте до 18 лет). Кветиапин не рекомендуется для применения у детей (в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия данных по применению в этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, рост уровня пролактина в сыворотке крови и ЭПС), также определялось повышение АД, что ранее не наблюдалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов. Кроме этого, у детей наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.
Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения препаратом Кветирон на рост и половое созревание не изучали в течение периода более 26 нед. Долговременное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.
В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований препарата Кветирон с участием пациентов детского возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной, по сравнению с плацебо, частотой ЭПС у пациентов, получавших лечение по поводу шизофрении и биполярной мании (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение. Депрессия при биполярном расстройстве ассоциирована с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения. Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкого прекращения лечения кветиапином по причине известных факторов риска при заболевании, в отношении которого проводится лечение.
Другие психические заболевания, по поводу которых назначается кветиапин, могут также ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут сопровождаться депрессивными эпизодами. При лечении других психических расстройств следует принимать такие же меры предосторожности, которых придерживаются при лечении тяжелых депрессивных эпизодов. Пациенты со связанными с суицидом явлениями в анамнезе или те, кто демонстрирует значительную степень суицидальных мыслей до начала лечения, имеют более высокий риск суицидальных мыслей или суицидальных попыток и требуют тщательного мониторинга во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований с применением антидепрессантных лекарственных средств с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет. Тщательное наблюдение пациентов и, в частности, тех, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов (и тех, кто за ними ухаживает) нужно предупредить о необходимости мониторинга клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.
В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах повышенный риск возникновения событий, связанных с суицидом, наблюдали у молодых больных (до 25 лет), которые получали лечение кветиапином, по сравнению с получавшими плацебо (3,0% против 0% соответственно). В клинических исследованиях, участие в которых принимали пациенты с ТДР, частота явлений, связанных с суицидом, у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет) составляла 2,1% (3/144) в группе принимавших кветиапин и 1 3% (1/75) в группе плацебо. Ретроспективное исследование кветиапина в лечении пациентов с большим депрессивным расстройством на популяционной основе показало повышенный риск самоповреждений и суицида у пациентов в возрасте от 25 до 64 лет без эпизодов самоповреждений при применении кветиапина с другими антидепрессантами.
Сонливость. Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В ходе клинических исследований терапии пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были в основном от легкой до умеренной интенсивности. Относительно пациентов с биполярной депрессией и пациентов с депрессивными эпизодами при ТДР, у которых возникает сонливость, может потребоваться наблюдение в течение 2 нед после появления сонливости или до тех пор, пока исчезнут симптомы, или может возникнуть необходимость рассмотрения вопроса о прекращении лечения.
Ортостатическая гипотензия. Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением, которые, подобно сонливости, обычно возникают в период титрования дозы. Эти явления могут обусловливать повышение частоты случайных травм (падение), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.
Сердечно-сосудистые заболевания. Кветиапин следует назначать с осторожностью пациентам с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием или при других состояниях, которые могут вызвать артериальную гипотензию. Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начале периода титрования дозы. В таких случаях следует снизить дозу или скорость постепенного ее повышения.
Синдром ночного апноэ. Были сообщения о возникновении синдрома ночного апноэ у пациентов, принимавших кветиапин, поэтому следует с осторожностью применять кветиапин у пациентов с избыточной массой тела/ожирением, лиц мужского пола, пациентов, получающих терапию антидепрессантами.
Судорожные припадки. В ходе контролируемых клинических исследований не отмечалось разницы в частоте судорожных припадков между пациентами, которые принимали кветиапин, и группой плацебо. Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных припадков в анамнезе (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
ЭПС. В ходе плацебо-контролируемых исследований кветиапин ассоциировался с повышением частоты ЭПС по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством и ТДР. Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным беспокойством, вызывающим дистресс, и потребностью двигаться, нередко сопровождающейся неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с высокой вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Повышение дозы у пациентов, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.
Тардитивная дискинезия. При появлении признаков и симптомов тардивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или отмены кветиапина. Симптомы тардитивной дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Злокачественный нейролептический синдром. Проведение антипсихотического лечения, включая лечение кветиапином, может сопровождаться развитием злокачественного нейролептического синдрома (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Клинические проявления синдрома включают гипертермию, измененный психический статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы и повышение уровня КФК. В таких случаях лечение кветиапином следует прекратить и провести соответствующее симптоматическое лечение.
Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз. В ходе клинических исследований с применением кветиапина нечасто возникала тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5·10⁹/л). Редко сообщалось о агранулоцитозе (тяжелой нейтропении с инфекцией) среди пациентов, получавших кветиапин в ходе клинических испытаний, а также при применении в постмаркетинговый период (в том числе случаи с летальным исходом). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникало в пределах 2 мес после начала лечения кветиапином. Очевидной зависимости от дозы не отмечено. Во время постмаркетинговых исследований после прекращения лечения кветиапином лейкопения и нейтропения проходили. Возможные факторы риска развития нейтропении включают предшествующее наличие у пациента лейкопении и наличие в анамнезе нейтропении, вызванной любым препаратом. Имели место случаи агранулоцитоза у пациентов без ранее существовавших факторов риска. Следует рассматривать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно при отсутствии очевидных факторов, которые могли способствовать ее развитию, а также у пациентов с лихорадкой неясного генеза, и проводить соответствующие клинические мероприятия. Для пациентов с количеством нейтрофилов <1·10⁹/л лечение кветиапином следует прекратить. Желательно контролировать состояние пациентов для выявления возможных признаков и симптомов инфекции и определения количества нейтрофилов (пока количество не будет превышать 1,5·10⁹/л) (см. Фармакодинамика). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщить о появлении симптомов, которые соответствуют агранулоцитозу или инфекции (например повышение температуры тела, слабость, вялость или боль в горле), в любой период лечения кветиапином.
Антихолинергические (мускариновые) эффекты. Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, обладает умеренным или высоким сродством к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Это способствует возникновению побочных реакций, отражающих антихолинергические эффекты при одновременном применении кветиапина и других препаратов, обладающих антихолинергическими эффектами в условиях передозировки. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов, которые получают препараты, обладающие антихолинергическими (мускариновыми) эффектами. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов с задержкой мочи, клинически значимой гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью или связанными с этим состояниями, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой, в том числе в анамнезе.
Сочетанное применение индукторов ферментов печени. Сочетанное применение кветиапина и сильного индуктора ферментов печени, например карбамазепина или фенитоина, значительно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может снизить эффективность терапии кветиапином.
Пациентам, которые получали индукторы ферментов печени, следует начинать лечение, только если врач считает, что польза от применения кветиапина превышает риск прекращения лечения индуктором ферментов печени. Важно, чтобы изменение лечения таким индуктором проводилось постепенно, и в случае необходимости индуктор можно заменить препаратом, который не оказывает индуцирующего влияния на ферменты печени (например вальпроатом натрия).
Влияние на массу тела. У пациентов, которым проводили лечение кветиапином, наблюдались случаи увеличения массы тела, поэтому нужно контролировать массу тела и в случае клинической необходимости проводить коррекцию согласно соответствующим рекомендациям по применению антипсихотических средств (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Гипергликемия. В редких случаях сообщалось о появлении гипергликемии и/или развитии или обострении сахарного диабета, который иногда сопровождался кетоацидозом или комой (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В некоторых случаях эти явления возникали у пациентов с увеличенной массой тела, что могло быть причинным фактором. Желательно проводить адекватный клинический контроль согласно соответствующим инструкциям по применению антипсихотических средств. У пациентов, которые получают лечение любым антипсихотическим средством, включая кветиапин, необходимо проводить наблюдение для выявления возможных признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а у пациентов с сахарным диабетом или факторами риска развития сахарного диабета следует проводить регулярное наблюдение для выявления возможного ухудшения контроля глюкозы. Нужно регулярно контролировать массу тела.
Липиды. В клинических исследованиях кветиапина наблюдали случаи повышения уровня ТГ, ЛПНП и общего ХС, а также снижения уровня ХС ЛПВП (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При изменении уровня липидов следует проводить соответствующее лечение.
Метаболический риск. С учетом изменений, наблюдавшихся в ходе клинических исследований, относительно показателей массы тела, глюкозы крови (см. Гипергликемия) и липидов существует вероятность ухудшения профиля метаболического риска у отдельных пациентов, при котором следует назначить соответствующее лечение.
Увеличение интервала Q–T. При проведении клинических исследований и при применении кветиапина в соответствии с инструкцией не отмечалось устойчивого увеличения абсолютной величины интервала Q–T. Одако при передозировке наблюдалось увеличение интервала Q–T. Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или с удлиненным интервалом Q–T в семейном анамнезе. При назначении кветиапина одновременно с препаратами, которые увеличивают интервал Q–Тс, или при сопутствующем применении с нейролептиками необходимо соблюдать осторожность (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), особенно у пациентов пожилого возраста, больных с врожденным синдромом увеличения интервала Q–Тс, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.
Кардиомиопатия и миокардит. В ходе клинических исследований, а также в постмаркетинговый период были сообщения о возникновении кардиомиопатии и миокардита, однако причинно-следственная связь с кветиапином не установлена. У пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует повторно оценить целесообразность применения кветиапина.
Отмена приема препарата. При резком прекращении приема кветиапина могут возникать острые симптомы отмены, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Поэтому отменять препарат следует постепенно, в течение 1 или 2 нед (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Кветиапин не рекомендуется в качестве средства для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией. В ходе рандомизированных плацебо-контролированых исследований у больных с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических средств наблюдалось повышение риска развития сердечно-сосудистых нежелательных явлений примерно в 3 раза. Механизм такого повышения риска остается неизвестным. При применении других антипсихотических средств или у иных групп пациентов нельзя исключить повышение такого риска. Пациентам с факторами риска развития инсульта кветиапин следует применять с осторожностью.
По данным метаанализа атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с плацебо. Однако по данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований применения кветиапина у пациентов пожилого возраста с деменцией причинной связи между терапией кветиапином и летальными случаями не установлено.
Эффекты со стороны печени. В случае появления желтухи применение кветиапина следует прекратить.
Дисфагия. При применении кветиапина отмечалась дисфагия. Следует с осторожностью применять кветиапин у пациентов, которым грозит риск аспирационной пневмонии.
Запоры и непроходимость кишечника. Запор является фактором риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и кишечной непроходимости (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Сообщалось также о летальных случаях среди пациентов, имевших более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая больных, которые получали одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, в отношении которых могли быть не зарегистрированы сообщения о том, что они вызывают симптомы запора.
ВТЭ. На фоне применения антипсихотических средств отмечались случаи ВТЭ. Поскольку у пациентов, применяющих антипсихотические средства, часто отмечают приобретенные факторы риска развития ВТЭ, все возможные факторы риска ее появления следует определить до и во время лечения кветиапином пролонгированного действия и принять меры.
Панкреатит. Сообщалось о случаях панкреатита в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период, однако взаимосвязь не установлено. Среди сообщений в маркетинговых отчетах отмечалось, что многие пациенты, имели факторы, которые, как известно, связаны с панкреатитом, такие как повышение уровня ТГ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Липиды), желчнокаменная болезнь и употребление алкоголя.
Дополнительная информация. При умеренных или тяжелых маниакальных эпизодах данные о применении кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием ограничены; однако такое комбинированное лечение хорошо переносилось (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакодинамика). Полученные данные указывали на наличие аддитивного эффекта через 3 нед.
Неправильное применение и злоупотребление. Сообщалось о случаях неправильного применения и злоупотребления препаратом. Следует с осторожностью назначать кветиапин пациентам, у которых в анамнезе ― злоупотребление алкоголем и наркотиками.
Лактоза. Таблетки кветиапина содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тотальной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Безопасность и эффективность применения кветиапина у беременных не установлены. В настоящее время нет полученных в ходе исследований на животных доказательств негативного воздействия. Возможное влияние на орган зрения плода не изучали. Согласно информации по нескольким беременностям, в течение которых применялся кветиапин, сообщали о развитии симптомов неонатальной абстиненции у новорожденных. Поэтому в период беременности кветиапин следует назначать только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. У новорожденных, матери которых в III триместр принимали антипсихотические препараты (в том числе кветиапин), отмечают риск возникновения побочных реакций, включая ЭПС и/или симптомы отмены, которые могут изменяться по степени тяжести и длительности после родов. Наблюдались следующие побочные реакции — возбуждение, АГ, артериальная гипотензия, тремор, сонливость, нарушения дыхания или расстройства питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.
Кормление грудью. Существуют опубликованные сообщения, что кветиапин проникает в грудное молоко, хотя степень проникновения препарата в молоко неизвестна. Желательно прекратить кормление грудью во время лечения кветиапином.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Учитывая основное действие кветиапина на ЦНС препарат может влиять на виды деятельности, требующие внимательности. Поэтому пациентам не рекомендуется управлять автомобилем и пользоваться механизмами, пока не будет установлена индивидуальная чувствительность к такому воздействию.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

в связи с тем, что кветиапин в первую очередь воздействует на ЦНС, Кветирон/Кветирон XR Асино следует применять с осторожностью в комбинации с препаратами, оказывающими подобное действие, и с алкоголем.
Цитохром Р450 (CYP) 3А4 является ферментом, главным образом ответственным за метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (25 мг) и кетоконазола (ингибитор CYP 3A4) привело к повышению значений AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, сочетанное применение кветиапина с ингибиторами CYP 3A4 противопоказано. Также не рекомендуется в период лечения кветиапином употреблять грейпфрутовый сок.
Во время исследования многократного применения дозы для оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктор печеночного фермента), одновременное применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измерялось по AUC) до уровня, который составлял в среднем 13% от экспозиции во время применения самого кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. В результате этого взаимодействия могут создаваться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии кветиапином.
Одновременное применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора микросомальных ферментов печени) приводит к повышению клиренса кветиапина приблизительно на 450%. Для пациентов, принимающих индуктор печеночного фермента, начинать терапию кветиапином можно только в случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина превышает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны быть постепенными.
При необходимости его можно заменить препаратом, который не оказывает индуцирующего влияния на микросомальные ферменты печени (например вальпроатом натрия).
После сопутствующего введения кветиапина и таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3A4 и CYP 2D6), не происходило значительного изменения фармакокинетики кветиапина.
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с рисперидоном или галоперидолом. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина приблизительно на 70%.
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с циметидином.
Фармакокинетика лития при одновременном назначении кветиапина не изменяется.
Фармакокинетика вальпроата натрия и кветиапина при одновременном применении не изменяется до клинически возможной степени.
Исследований взаимодействия с препаратами для терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях не проводили.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, которые нарушают электролитный баланс или удлиняют интервал Q–T.
У больных, принимавших кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью восстановительного хроматографического метода.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы. Данные о передозировке кветиапина в клинических исследованиях ограничены. Проявления и симптомы передозировки были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия. Передозировка может привести к пролонгации интервала Q–T, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочи, спутанности сознания, бреду и/или возбуждению, коме и летальному исходу. Пациенты с существующим тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием могут иметь повышенный риск появления эффектов передозировки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Лечение. Cпецифического антидота не существует. В случаях выраженной интоксикации необходимо проводить интенсивную симптоматическую медикаментозную терапию, а также восстанавливать и контролировать проходимость дыхательных путей, адекватную вентиляцию и оксигенацию, деятельность сердечно-сосудистой системы.
Относительно этой ситуации в опубликованных сообщениях описываются случаи устранения серьезных реакций со стороны ЦНС, включая кому и делирий, при в/в введении физостигмина (1–2 мг) с непрерывным мониторингом ЭКГ.
В случае передозировки кветиапина и стойкой артериальной гипотензии необходимо принять соответствующие меры, такие как в/в введение жидкости и/или симпатомиметиков. Следует избегать приема эпинефрина и допамина, поскольку стимуляция β-адренорецепторов может усугубить артериальную гипотензию в условиях блокады α-адренорецепторов, вызванной кветиапином.
Поскольку профилактику абсорбции при передозировке не изучали, следует учитывать необходимость промывания желудка (после интубации, если пациент потерял сознание), а также прием активированного угля вместе со слабительным средством.
Тщательный медицинский контроль и мониторинг состояния пациента должны продолжаться до его полного выздоровления.
В случае передозировки препаратом Кветирон XR Асино с пролонгированным высвобождением наблюдается задержка пиковой седации и пикового импульса по сравнению с передозировкой препарата Кветирон. В случае передозировки кветиапина пролонгированного высвобождения сообщали о формировании желудочного фармакобезоара, рекомендуется проводить соответствующую диагностическую визуализацию для дальнейшего лечения пациентов. В некоторых случаях было успешно проведено эндоскопическое удаление фармакобезоара.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

хранить в оригинальной упаковке при температуре ≤25 °С.