№  UA/11742/01/01 от 13.04.2021По рецепту B

№  UA/11742/01/02 от 13.04.2021По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика.
Механизм действия. Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим в мевалонат, предшественник ХС. Основным местом действия розувастатина является печень, где происходит синтез ХС и катаболизм ЛПНП.
Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакодинамическое действие. Розувастатин уменьшает повышенное количество ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ, несколько увеличивает количество ХС ЛПВП. Он уменьшает количество аполипопротеина В (Апо В), ХС ЛПнеВП (ХС липопротеидов невысокой плотности), ХС ЛПОНП, ТГ, ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-I (Апо А-I), уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПнеВП/ХС ЛПВП и соотношение Апо В/Апо АI.
Таблица 1. Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (откорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем).

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 нед после начала терапии розувастатином, через 2 нед лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 нед и после этого постоянно продолжается.
Клиническая эффективность. Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией — с гипертриглицеридемией или без нее — независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.
По объединенным данным исследований фазы ІІІ розувастатин эффективно снижал уровни ХС у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС ЛПНП около 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).
В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние препарата на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 нед лечения) ХС ЛПНП снизился на 53%. У 33% пациентов был достигнут нормативный уровень ХС ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).
В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение препарата розувастатин в дозе 20–40 мг изучали у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС ЛПНП снизился в среднем на 22%.
В клинических исследованиях с участием ограниченного числа пациентов наблюдался аддитивный эффект препарата розувастатин на снижение уровня ТГ при применении в комбинации с фенофибратом и повышение уровней ХС ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ИБС (определенным как риск по Фрамингемской шкале <10% в течение 10 лет), средним значением ХС ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по возрастанию толщины комплекса интима — медиа сонной артерии — ТКИМСА) были рандомизированы в 2 группы и принимали 1 раз в сутки или 40 мг розувастатина, или плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на –0,0145 мм/год [95% доверительный интервал (ДИ): –0,0196, –0,0093; p<0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составляло –0,0014 мм/год (–0,12%/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12%/год (p<0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы не было продемонстрировано. К исследованию METEOR были привлечены пациенты с низким риском ИБС, которые не являются представителями целевой популяции применения препарата розувастатин в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет).
Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=8901) и их наблюдали в среднем в течение 2 лет.
Концентрация ХС ЛПНП снизилась на 45% (p<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.
В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20% по Фрамингемской шкале (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизмененным в этой группе высокого риска (р=0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥5% по шкале SCORE (экстраполированы с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, которая охватывала смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составляло 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизмененным (р=0,076).
В исследовании JUPITER 6,6% участников группы приема розувастатина и 6,2% участников группы плацебо прекратили применение исследуемого препарата из-за побочных эффектов. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% — плацебо), боль в животе (0,03% в группе розувастатина, 0,02% — плацебо) и сыпь (0,02% в группе розувастатина, 0,03% — плацебо).
Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые наблюдались в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевых путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% — плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% — плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% — плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% — плацебо).
Дети. В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского и 79 — женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского и 77 — женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (на II–IV стадии развития по Таннеру, девушки, у которых менструации начались менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 нед получали розувастатин в дозе 5; 10 или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 нед. В начале исследования около 30% пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17; 18; 40 и 25% из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.
Уровень ХС ЛПНП снизился на 38,3; 44,6 и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5; 10 и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо.
В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг 1 раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5%) удалось достичь целевого уровня ХС ЛПНП <2,8 ммоль/л.
После 52 нед исследуемого лечения не выявлено влияния на рост, массу тела, индекс массы тела или половое созревание (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Опыт клинического исследования детей и подростков ограничен, и долговременные эффекты розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны. Это исследование (n=176) неприемлемо для сравнения редких нежелательных явлений.
Фармакокинетика. Всасывание и распределение
C_max розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь. Биодоступность составляет около 20%. Розувастатин накапливается в печени. Объем его распределения составляет около 134 л. Почти 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (приблизительно 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома P450. Главным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP 2C9. Ферменты CYP 2C19, CYP 3A4 и CYP 2D6 принимают менее активное участие в метаболизме. Главными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны.
Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Другая часть выводится с мочой. T_½ из плазмы крови составляет около 19 ч. T_½ не изменяется при повышении дозы. Средний геометрический клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина принимает участие переносчик ХС, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.
Особые популяции больных. Возраст и пол. Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна таковой у взрослых добровольцев (см. Дети).
Этнические группы. У представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) AUC и C_max приблизительно в 2 раза выше, чем у представителей европеоидной расы. У индусов наблюдалось увеличение медианы AUC и C_max в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ выявил, что клинически значимых различий в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной расы нет.
Больные с почечной недостаточностью. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-дисметила в плазме крови существенно не меняется. У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови пациентов, находящихся на гемодиализе, была приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Больные с печеночной недостаточностью. Среди больных с различными степенями печеночной недостаточности не выявлено увеличения T_½ розувастатина, если балл по шкале Чайлда — Пью у них был ≤7. Однако у 2 пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда — Пью наблюдалось увеличение T_½ минимум в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом >9 по шкале Чайлда — Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.
Дети. Фармакокинетические параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10–17 лет полностью не определены. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина (в форме таблеток) с участием 18 пациентов детского возраста показало, что экспозиция препарата у детей подобна таковой у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение гиперхолестеринемии. Взрослым, подросткам и детям старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например физических упражнений, уменьшение массы тела) является недостаточным.
При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим гиполипидемическим средствам лечения (например аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение не применяется.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска.

ПРИМЕНЕНИЕ:

перед началом лечения пациента следует перевести на стандартную диету, которая снижает уровень ХС и которой он должен придерживаться во время всего лечения. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепризнанных руководств.
Розувастатин можно принимать в любое время дня независимо от приема пищи.
Лечение гиперхолестеринемии. Рекомендованная начальная доза для пациентов, ранее не получавших лечение статинами или которых переводят с приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки.
При выборе начальной дозы следует учитывать уровень ХС и риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений у конкретного пациента, а также потенциальный риск развития побочных реакций. При необходимости дозу можно повышать до следующего уровня не ранее чем через 4 нед (см. Фармакодинамика). Поскольку при лечении дозой 40 мг, по сравнению с низкими дозами, риск развития побочных реакций выше (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), доведение дозы до максимального уровня 40 мг возможно только через 4 нед лечения и лишь у больных с тяжелой гиперхолестеринемией с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не было достигнуто желаемого результата при применении 20 мг и которые будут находиться под постоянным медицинским наблюдением (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В начале приема дозы 40 мг рекомендуется наблюдение специалистов.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг/сут (см. Фармакодинамика).
Применение у пациентов пожилого возраста. Для больных в возрасте >70 лет рекомендуется начальная доза 5 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Другая коррекция дозы с учетом возраста не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется.
Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение препарата розувастатин у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями печени, которые оценивались в 7 или менее баллов по шкале Чайлда — Пью, повышение системной экспозиции розувастатина не выявлено. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда — Пью системная экспозиция росла (см. Фармакокинетика). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Опыт применения препарата у пациентов, которые набрали более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью, отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Раса. У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг, доза 40 мг таким пациентам противопоказана.
Генетический полиморфизм. Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. Фармакокинетика). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять более низкую дозу розувастатина.
Пациенты со склонностью к развитию миопатии. Рекомендованная начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение. Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). По мере возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, в случае необходимости, временно прервать терапию розувастатином. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств с розувастатином избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и соответствующим образом откорректировать дозу розувастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дети. Применение препарата у детей должен проводить только специалист.
Назначают детям и подросткам в возрасте 10–17 лет (мальчики на стадии развития II и выше по Таннеру и девушки, у которых менструации начались не менее года назад).
Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг/сут. Препарат обычно принимают перорально в дозах 5–20 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, следуя рекомендациям по лечению детей (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать и во время лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не исследовались.
Таблетки по 40 мг не назначают детям.
Дети в возрасте до 10 лет. Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов (в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, розувастатин не рекомендуется применять детям в возрасте до 10 лет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• гиперчувствительность к розувастатину или любому вспомогательному веществу;
• заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии стойкое повышение уровня трансаминаз в плазме крови и уровня любой трансаминазы более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН);
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• период беременности и кормления грудью. Противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не применяющих соответствующих средств контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышечной системы;
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;
• принадлежность пациентов к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, и Фармакокинетика).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

нежелательные явления, отмечаемые при приеме препарата, как правило легкие и преходящие.
В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, принимавших розувастатин, завершили исследование вследствие нежелательных реакций.
В нижеприведенной таблице приведен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и значительного опыта пострегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам (СОК).
По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
Таблица 2. Побочные реакции по данным клинических исследований и опыту пострегистрационного применения

¹Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенные уровни ТГ, АГ в анамнезе).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных реакций зависит от дозы.
Влияние на почки. Протеинурию, обнаруженную в результате анализа с тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, отмечали у пациентов, получавших препарат. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более отмечали у <1% пациентов в некоторых временных точках в ходе применения препарата в дозе 10 и 20 мг и у примерно 3% — при дозе 40 мг. Незначительное повышение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + отмечали при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, в настоящее время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
На фоне применения препарата отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее незначительна.
Влияние на скелетные мышцы. Поражения скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и изредка рабдомиолиз с ОПН или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах >20 мг.
У пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое увеличение уровня КФК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и преходящим. Если уровень КФК повышен (>5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и преходящим. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c.
На фоне применения некоторых статинов отмечались такие побочные эффекты:
— расстройства половой функции;
— отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезные нарушения со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении препарата в дозе 40 мг.
В процессе пострегистрационного применения препарата идентифицировано такую нежелательную реакцию, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.
Изредка в пострегистрационный период сообщалось о нарушениях когнитивных функций (например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана — 3 нед).
Дети. Повышение уровня КФК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности отмечали чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобным таковому у взрослых

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

влияние на почки. У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина, в том числе 40 мг, наблюдалась протеинурия, которая определялась с применением тест-полосок (сухая колориметрическая проба) и была преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временной или перемежающейся. Эта протеинурия не была предвестником возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.
Влияние на скелетные мышцы. У пациентов, получавших терапию розувастатином (особенно в дозах >20 мг), наблюдались побочные реакции со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия и редко — рабдомиолиз. Очень редкие случаи рабдомиолиза имели место при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. В таком случае нельзя исключать фармакологическое взаимодействие, и при их сочетанном применении необходимо проявлять осторожность.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением препарата, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, которая клинически проявляется стойкой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня КФК в сыворотке крови, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В этом случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.
Уровень КФК. Определение уровня КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин повышения активности КФК, что может привести к неправильной интерпретации полученных результатов. Если исходный уровень КФК высокий (в 5 раз выше ВГН), через 5–7 дней следует провести повторный тест. Если повторный тест подтвердит высокий исходный уровень КФК (в 5 раз выше ВГН), начинать лечение нельзя.
Перед лечением. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует назначать с осторожностью пациентам, имеющим склонность к развитию миопатии/рабдомиолиза. Такими факторами являются:
• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• аличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст >70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика);
• одновременное применение фибратов.
У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходный уровень КФК высок (в 5 раз выше ВГН), начинать лечение нельзя.
Во время лечения. Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КФК. Применение препарата следует прекратить, если уровень КФК значительно повышен (>5 раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КФК ≤5 выше ВГН). В случае исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно восстановить терапию препаратом или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КФК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КФК в сыворотке крови, сохраняющееся даже после отмены статинов.
В клинических исследованиях не получено доказательств повышенного воздействия на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять препарат в сочетании с гемфиброзилом не рекомендуется. Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата в сочетании с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Препарат не следует применять сочетанно с системными лекарственными средствами фузидиевой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. Пациентам, у которых системное применение фузидиевой кислоты считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидиевой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе нескольких смертельных случаях) у пациентов, получавших комбинацию фузидиевой кислоты и статинов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если они испытывают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности.
Терапию статинами можно повторно восстановить через 7 дней после последней дозы фузидиевой кислоты.
В исключительных случаях, когда требуется продолжительная системная терапия препаратами фузидиевой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата и фузидиевой кислоты должна рассматриваться только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.
Препарат не следует применять у пациентов с острыми, тяжелыми состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые судороги).
Влияние на печень. Так же, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.
Рекомендуется оценивать биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 мес после. Если уровень сывороточных трансаминаз в 3 раза превышает ВГН, лечение розувастатином необходимо прекратить или снизить его дозу. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.
Больным со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, прежде чем начинать терапию розувастатином, следует провести лечение основного заболевания.
В пострегистрационный период изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить прием препарата. Если других причин не обнаружено, не следует возобновлять лечение препаратом.
Раса. Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно в 2 раза по сравнению с лицами европеоидной расы. Для таких пациентов необходима коррекция дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для пациентов монголоидной расы начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови отмечена у пациентов азиатского происхождения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.
Ингибиторы протеазы. Повышенная системная экспозиция к розувастатину обнаружена у лиц, получавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует рассмотреть как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и вероятность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Сочетанное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Непереносимость лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
Интерстициальное заболевание легких. При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). К проявлениям этого заболевания можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальное заболевание легких применение статинов следует прекратить.
Сахарный диабет. Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ >30  кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными инструкциями.
В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л.
Дети. Оценка линейного роста, массы тела, ИМТ и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру детей в возрасте 10–17 лет, которые принимали розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 год. После 52 нед исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не обнаружено (см. Фармакодинамика). Опыт клинических исследований применения препарата у детей и подростков ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатина (>1 год) на половое созревание неизвестны.
В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 нед, повышение уровня КФК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности проявлялись чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Применение в период беременности и кормления грудью. Розувастатин противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.
Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, которым требуется лечение препаратом, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении препарата в грудное молоко у человека нет (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, его влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами маловероятно. При управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует помнить, что во время лечения может развиваться головокружение.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

влияние сопутствующих препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата OATP1B1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и повышению риска миопатии (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, табл. 3).
Циклоспорин. В период одновременного применения препарата и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые отмечали у здоровых добровольцев (см. табл. 3). Препарат противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. табл. 3). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C_max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно.
Одновременное применение препарата и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы препарата, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, табл. 3).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к повышению C_max и AUC розувастатина в 2 раза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Исходя из данных специальных исследований, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥1 г/сут) повышают риск развития миопатии при сочетанном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, потому что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Лечение розувастатином в таких случаях следует также начинать с дозы 5 мг.
Эзетимиб. Одновременное применение препарата в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. табл. 3). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между препаратом и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Антацидные препараты. Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижает концентрацию розувастатина ≈50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацида через 2 ч после розувастатина. Клиническое значение этого взаимодействия не изучалось.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а C_max — на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибируется и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не выявлено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2C9 и CYP 3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2A6 и CYP 3A4).
Взаимодействия, требующих коррекции дозы розувастатина
При необходимости применения препарата с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатина, дозу нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение препарата следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу препарата следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, которые взаимодействуют с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).
Таблица 3. Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

*Данные, представленные как изменение в × раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, являются % разницей относительно показателей при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений — ↔, уменьшение — ↓.
**Проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах препарата, в таблице представлены наиболее значимые соотношения.
Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства
Антагонисты витамина К. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения препарата или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или другой антикоагулянт кумаринового ряда), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Отмена препарата или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия. Одновременное применение препарата и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих препарат и гормонозаместительную терапии, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинацию широко применяли у женщин в рамках клинических исследований, и она переносилась хорошо.
Другие лекарственные средства. Дигоксин. По данным специальных исследований взаимодействия, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Фузидиевая кислота. Риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении препаратов фузидиевой кислоты системного действия и статинов. Механизм данного взаимодействия (это фармакодинамическое взаимодействие, или фармакокинетическое взаимодействие, или одновременно оба вида взаимодействия) пока неизвестен. Были сообщения о случаях возникновения рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших такую комбинацию препаратов.
Если применение препарата фузидиевой кислоты системного действия необходимо, то терапия препаратом должна быть прекращена на весь период лечения фузидиевой кислотой.
Дети. Исследования взаимодействия проводили только у взрослых пациентов. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

специфического лечения при передозировке нет. Лечение должно быть симптоматическим, в случае необходимости следует назначить поддерживающую терапию. Необходимо проводить мониторинг функции печени и уровня КФК. Польза гемодиализа маловероятна.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.