Прочие ингредиенты: кальция гидрофосфат, дигидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат; покрытие для нанесения оболочки Opadry II White (полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (E171)).

№ UA/12365/01/02 от 30.06.2017По рецепту B

Прочие ингредиенты: кальция гидрофосфат, дигидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат; покрытие для нанесения оболочки Opadry II White (полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (E171)).

№ UA/12365/01/01 от 30.06.2017По рецепту B

Прочие ингредиенты: кальция гидрофосфат, дигидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат; покрытие для нанесения оболочки Opadry II White (полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (E171)).

№ UA/12365/01/03 от 30.06.2017По рецепту C

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Дифорс содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина ІІ. Комбинация этих ингредиентов проявляет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.
Амлодипин. Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что предопределяет уменьшение ОПСС и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и негидропиридиновых местах связывания. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.
После введения в терапевтических дозах пациентам с эссенциальной АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, которая приводит к снижению АД в положениях больного сидя и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме крови при длительном дозировании.
Эффект коррелирует с концентрациями в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.
У пациентов с АГ и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективному почечному потоку плазмы крови без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.
Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на левожелудочковое и диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял негативного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при сочетанном введении с блокаторами β-адренорецепторов.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла и предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или людей. При применении амлодипина в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с эссенциальной АГ или стенокардией изменений показателей ЭКГ не отмечалось.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, подтвержденной ангиографически.
Валсартан. Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ₁, которые редко распространены и отвечают за эффекты ангиотензина ІІ. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ₁-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ₂-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ₁-рецепторов. Валсартан не проявляет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ₁-рецепторов и имеет намного большее (приблизительно в 20 000 раз) сродство к АТ₁-рецепторам, чем к АТ₂-рецепторам.
Валсартан не угнетает АПФ, известный также под названием кининазы ІІ, который превращает ангиотензин І в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин.
Известно, что прием валсартана снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класс II–IV по NYHA). Более значимый эффект достигался у пациентов, которые не получали ингибиторы АПФ или блокаторы β-адренорецепторов. Также установлено, что прием валсартана снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Известно, что в двух больших рандомизированных контролируемых исследованиях изучали применение комбинации ингибитора АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА). В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не выявлено значительных позитивных отличий относительно влияния на почки и/или сердечно-сосудистую систему и смертность, однако был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. С учетом схожести фармакокинетических свойств данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ или АРА. Таким образом, не следует одновременно принимать ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией. Не выявлено побочных эффектов, обусловленных брадикинином. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Назначение препарата пациентам с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 ч.
Антигипертензивный эффект сохраняется больше 24 ч после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 нед и сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению АГ или другим побочным клиническим явлениям.
Валсартан/амлодипин. Комбинация амлодипина бесилат/валсартан у пациентов с АГ вызывает антигипертензивный эффект в течение около 24 ч. Внезапная отмена препарата не приводит к быстрому повышению АД.
У пациентов, у которых АД адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.
Фармакокинетика
Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин
Всасывание. После внутреннего применения в терапевтических дозах амлодипина отдельно C_max в плазме крови достигается в течение 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет около 21 л/кг. Известно, что в исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной АГ около 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с T_½ около 30–50 ч. Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного выведения в течение 7–8 дней. 10% начального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартан
Всасывание. После приема препарата внутрь C_max валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC (концентрация в плазме крови — время), приблизительно на 40%, а C_max в плазме крови — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы, принимающей препарат натощак, и группы пациентов, принимающих препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом з сывороточным альбумином.
Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (<10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.
Выведение. Для валсартана характерна мультиэкспоненциальная кинетика выведения (T_½α<1 ч и T_½β около 9 ч). Валсартан выводится, главным образом, в неизмененном состоянии с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы). После в/в введения клиренс валсартана в плазме крови составляет около 2 л/ч, а его ренальный клиренс — около 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). T_½ валсартана — 6 ч.
Валсартан/амлодипин. После перорального применения препарата Дифорс C_max в плазме крови валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания препарата Дифорс эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при назначении отдельно.
Особые популяции пациентов
Дети. Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Время достижения C_max амлодипина в плазме крови приблизительно одинаковое у пациентов молодого и пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к повышению AUC и удлинению T_½. Средня системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов молодого возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.
Почечная недостаточность. Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось относительно соединения, почечный клиренс которого составляет только 30% общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечали. Поэтому пациенты со слабыми и умеренными нарушениями функции почек принимают обычную начальную дозу.
Нарушения функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определена по значениям AUC) валсартана вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациенты с заболеваниями печени должны соблюдать осторожность при применении препарата.

ПОКАЗАНИЯ:

эссенциальная АГ у пациентов, АД которых не регулируется с помощью монотерапии амлодипином или валсартаном.

ПРИМЕНЕНИЕ:

пациенты, у которых АД не регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Дифорс. Рекомендованная доза — 1 таблетка в сутки. Дифорс принимают вне зависимости от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.
Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Дифорс, содержащий те же дозы компонентов. Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы отдельных компонентов (то есть амлодипина и валсартана). В случае клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию фиксированными дозами.
Максимальная суточная доза — 1 таблетка препарата Дифорс 80 или 1 таблетка препарата Дифорс 160, или 1 таблетка Дифорса XL (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана).
Дозирование в отдельных группах пациентов
Нарушения функции почек. Препарат Дифорс противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек. Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы препарата Дифорс. У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.
Одновременное применение препарата Дифорс с алискиреном противопоказано пациентам с нарушением функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м²).
Сахарный диабет. Одновременное применение препарата Дифорс с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.
Нарушения функции печени. С осторожностью следует применять Дифорс у пациентов с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей. Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана. Рекомендации по дозированию амлодипина для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не разработаны. При переводе таких пациентов с АГ (см. ПОКАЗАНИЯ) и нарушением функции печени на амлодипин или препарат Дифорс необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозовые схемы, однако следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата. При переводе таких пациентов с АГ (см. ПОКАЗАНИЯ) и нарушением функции печени на амлодипин или препарат Дифорс необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии.
Педиатрические популяции. Безопасность и эффективность применения препарата Дифорс у детей (в возрасте до 18 лет) не исследовали. Данные отсутствуют.
Дети. Исследования лечения этим препаратом детей (возрастом до 18 лет) не проводились. Поэтому до получения более полной информации препарат Дифорс не рекомендуется применять для лечения детей.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к активной субстанции, производным дигидропиридина или любому из компонентов препарата.
Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.
Тяжелые нарушения функции почек (скорость гломерулярной фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²).
Противопоказано пациентам, которые находятся на диализе.
Противопоказано одновременное применение АРА, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость гломерулярной фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²).
Противопоказано беременным и женщинам, планирующим беременность (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
Тяжелая гипотензия.
Шок (включая кардиогенный).
Обструкция выводящего тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).
Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции, которые наблюдались наиболее часто или были значительными или тяжелыми: назофарингиты, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная усталость, покраснение лица, астения и приливы.
Нижеприведенные побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту возникновения побочных реакций оценивали по таким критериям: очень часто (≥1/10); часто (>1/100–≤1/10); нечасто (>1/1000–≤1/100); редко (>1/10 000–≤1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
Для каждой частоты в группе побочные реакции приведены в порядке убывания значимости.
Инфекции: часто — назофарингит, грипп.
Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.
Нарушения питания и метаболизма: часто — гипокалиемия; нечасто — анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия.
Со стороны органа зрения: редко — нарушение зрения; нечасто — ухудшение зрения.
Со стороны психики: редко — возбуждение.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — нарушение координации, головокружение, сонливость, постуральное головокружение, парестезия.
Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — голокружение; редко — шум в ушах.
Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, ощущение сердцебиения; редко — обморок.
Со стороны сосудов: нечасто — ортостатическая гипотензия; редко — артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — кашель, боль в горле и гортани.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто — абдоминальный дискомфорт и боль в верхних отделах живота, запор, диарея, тошнота, сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, эритема; редко — повышенное потоотделение, крапивница, экзантема, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — припухлость суставов, боль в спине, артралгия; редко — мышечные судороги, ощущение тяжести в мышцах.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — учащенное мочеиспускание, полиурия, повышение уровня азота мочевины в крови.
Нарушения репродуктивной системы: редко — нарушение эректильной функции.
Общие нарушения: часто — отеки, отек мягких тканей, отек лица, периферический отек, повышенная утомляемость, приливы, астения, гиперемия.
Дополнительная информация относительно комбинации. Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина, у пациентов, которые применяли комбинацию амлодипин/валсартан, в целом отмечался с меньшей частотой (5,1%), чем на фоне применения амлодипина отдельно.
Дополнительная информация относительно компонентов препарата. Нежелательные реакции, которые раньше отмечались при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут также возникать при применении препарата Дифорс, даже если они не были отмечены в ходе проведенных клинических исследований или в постмаркетинговый период.
Амлодипин: часто — рвота, сонливость, головокружение, ощущение серцебиения, абдоминальная боль, тошнота, припухлость щиколоток; нечасто — бессонница, смена настроения (включая тревогу), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипостезия, нарушение зрения (включая диплопию), шум в ушах, гипотензия, диспноэ, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, изменения цвета кожи, гипергидроз, зуд, экзантема, миалгия, мышечные судороги, боль, нарушения мочеиспускания, повышение частоты мочеиспукания, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, общее недомогание, увеличение или уменьшение массы тела; редко — спутанность сознания; очень редко — лейкоцитопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, гипертензия, периферическая нейропатия, иногда у пациентов, особенно с тяжелой обструктивной атерокслеротической болезнью сердца, повышались частота, длительность и тяжесть стенокардии или острого инфаркта миокарда в начале применения блокаторов кальциевых каналов или при повышении их дозы; аритмия (включая брадикардию, вентрикулярную тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение уровня ферментов печени, ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность, обычно связаны с холестазом. Отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.
Валсартан. Нижеперечисленные дополнительные побочные явления определялись в ходе испытаний при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с препаратом, которая изучается.
Частота неизвестна — снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в плазме крови, повышение уровня печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в плазме крови, почечная недостаточность и нарушение почечных функций, повышение уровня креатинина в плазме крови, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

безопасность и эффективность амлодипина при лечении гипертензивного криза не установлены.
Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. У пациентов с неосложненной АГ (0,4%) отмечена избыточная гипотензия. У пациентов с активированной РААС (со сниженным содержанием натрия и/или ОЦК, которые получают высокие дозы диуретиков), принимающих блокаторы ангиотензиновых рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуются коррекция этого состояния перед применением Дифорса или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.
При возникновении артериальной гипотензии при применении прапарата Дифорс пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести в/в инфузию физиологического р-ра. Лечение продолжать до стабилизации АД.
Гиперкалиемия. Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.). Если применение лекарственного средства, влияющего на уровень калия, считается необходимым в сочетании с валсартаном, рекомендуется контроль уровня калия в плазме крови.
Стеноз почечной артерии. Отсутствуют данные о применении препарата Дифорс у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в плазме крови могут повышаться.
Трансплантация почки. Нет опыта безопасного применения препарата Дифорс у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки.
Нарушения функции печени. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью. T_½ амлодипина увеличивается и показатель AUC (концентрация в плазме крови — время) высший у пациентов с поражениями функции печени; рекомендации относительно дозирования не установлены. Особая осторожность необходима при применении препарата Дифорс у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести или обструктивными заболеваниями желчного пузыря. Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.
Нарушения функции почек. Относительно применения препарата Дифорс у пациентов с нарушением функции почек см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ. Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (СКФ >30 мл/мин/1,73 м²) коррекции дозы не требуется. При умеренных нарушениях почечных функций рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ <60 мг/мин/1,73 м²).
Ангионевротический отек. Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка отмечали у пациентов, которые применяли валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Применение препарата Дифорс следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке, повторное применение не рекомендовано.
Первичный гиперальдостеронизм. Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина ІІ валсартан, поскольку их РААС нарушена в связи с основными заболеваниями.
Сердечная недостаточность/после перенесенного инфаркта миокарда. В результате угнетения РААС у чувствительных пациентов возможны нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности РААС, применение ингибиторов АПФ и АРА вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) ОПН и/или смерть. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек. Известно, что в долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с таковой при применении плацебо, однако не выявлено значительной разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они повышают риск сердечно-сосудистых событий, отека легких и летальных случаев.
Стеноз аорты и митрального клапана. Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых выявлен выраженный стеноз аорты невысокой степени или стеноз митрального клапана.
Двойная блокада РААС. Существуют данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая ОПН). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискирена. Если двойная блокада является абсолютно необходимой, ее следует проводить исключительно под присмотром специалиста, с осуществлением частого тщательного мониторинга функции почек, концентрации электролитов и АД. Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и АРА у пациентов с диабетической нефропатией. Применение препарата Дифорс не изучалось у пациентов с другими заболеваниями, кроме АГ.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Дифорс противопоказано применять беременным и женщинам, планирующим беременность. Врачам следует предупредить женщин, планирующих беременность, о потенциальном риске для будущего ребенка при приеме препарата и назначить таким пациенткам альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности относительно применения в период беременности. Если беременность установлена в процессе терапии, прием Дифорса следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством с установленным профилем безопасности относительно применения у беременных.
Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в I триместр беременности не были убедительными; однако некоторое повышение риска исключать нельзя. Известно, что применение АРА II во II и III триместр беременности индуцирует у плода человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
Если со ІІ триместра беременности применяли АРА II, рекомендуется УЗИ функции почек и состояния костей черепа плода.
Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под тщательным наблюдением на случай развития артериальной гипотензии.
Период кормления грудью. Амлодипин выделяется в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной младенцем, оценивается с интерквартильним диапазоном 3–7%, максимум 15%. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.
Поскольку информация о применении препарата Дифорс в период кормления грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в период кормления грудью; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае кормления грудью новорожденных или недоношенных детей.
Фертильность. Клинические исследования влияния на фертильность не проводились.
Валсартан. Известно, что валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах 200 мг/кг/сут. Данная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг/м² (в расчетах использовалась доза 320 мг/сут для перорального приема пациентом с массой тела 60 кг).
Амлодипин. У некоторых пациентов, которые проходили лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных по поводу влияния амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что в одном из исследований на крысах выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. У пациентов, которые принимают Дифорс, могут возникать головокружение или чувство слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это во время управления транспортными средствами и работы с потенциально небезопасными механизмами.
Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина чувствуют головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

медикаментозные взаимодействия. Исследования межлекарственных взаимодействий препарата Дифорс с другими лекарственными средствами не проводились.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными
Другие гипотензивные препараты. Часто применяемые гипотензивные препараты (например блокаторы α-адренорецепторов, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление гипотензивных нежелательных явлений (например трициклические антидепрессанты, блокаторы α-адренорецепторов, которые применяются для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.
Взаимодействия, которые связаны с амлодипином
Одновременное применение не рекомендуется
Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или с грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть повышена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными
Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного влияния амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усиленными у пациентов пожилого возраста. Могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция доз.
Индукторы CYP 3A4 (противосудорожные препараты (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон), рифампицин, зверобой обычный (Hypericum perforatum)). Нет исследований относительно эффектов индукторов CYP 3A4 на амлодипин.
Сопутствующее применение индукторов CYP 3A4 (например рифампицина, зверобоя обычного (Hypericum perforatum)) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Рекомендуется с осторожностью применять амлодипин с индукторами CYP 3A4.
Симвастатин. Многоразовое применение доз до 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендовано снижать дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, которые применяют амлодипин.
Дантролен (инфузии). Известно, что у животных отмечали летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена в/в. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными
Другие. В ходе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, диоксина, варфарина или циклоспорина.
Взаимодействия, связанные с валсартаном
Одновременное применение не рекомендовано
Литий. При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или АРА II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение плазменных концентраций лития и его токсичности. Одновременное применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в плазме крови. Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при одновременном применении препарата Дифорс и диуретиков.
Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий, и другие препараты, которые могут повышать уровень калия. Если лекарственные средства, которые влияют на калиевые каналы, назначают в комбинации с валсартаном, необходимо предусмотреть частый контроль содержания калия в плазме крови.
Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными
НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (>3 г/сут) и неселективные НПВП. При сопутствующем применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также сопутствующее применение антагонистов ангиотензина II и НПВП повышает риск ухудшения почечных функций и повышения уровня калия в плазме крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень воды в организме пациента.
Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир). По результатам исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата ОАТР1В1/ОАТР1В3 и печеночного эффлюксного транспортера MRP2. Одновременное применение ингибиторов транспортера захвата (например рифампицина, циклоспорина) или транспортера выведения (например ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана.
Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном. Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискирена приводит к повышению частоты возникновения таких нежелательных эффектов, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, которое влияет на РААС. Поэтому одновременное применение АРА — включая валсартан — или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²).
Другие. При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы. На сегодня отсутствует опыт изучения передозировки препарата Дифорс. Далее приведена информация, касающаяся действующих веществ препарата.
Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. При передозировке амлодипина сообщалось о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.
Лечение. Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина.
Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой Дифорса, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, поднятие нижних конечностей, внимание к ОЦК и мочеиспусканию. Для восстановления сосудистого тонуса и АД можно применить сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его применения. При устойчивом снижении АД, являющемся следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным в/в введение кальция глюконата.
Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.